Traitement post-néoadjuvant du cancer du sein précoce : que se passe-t-il lorsque le cancer persiste après la chimiothérapie ?

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi le traitement après la chimiothérapie préopératoire est important
• Glossaire des termes clés
• Méthodologie de cette revue
• Fréquence à laquelle le traitement élimine la tumeur : taux selon le sous-type de cancer
• Cancer du sein triple négatif : chimiothérapie, médicaments ciblés et immunothérapie
• Cancer du sein HER2-positif : T-DM1 et au-delà
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif : inhibiteurs de CDK 4/6
• Essais cliniques en cours : ce qui est actuellement testé
• Principaux résultats en bref
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites : ce que cette recherche ne peut pas nous apprendre
• Recommandations et conseils pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les patients présentant une maladie résiduelle après la chimiothérapie préopératoire ont un risque plus élevé de récidive ; ceux qui atteignent une réponse pathologique complète (pCR) présentent des taux de récidive et de mortalité plus faibles.
• La capecitabine est le standard pour le cancer du sein triple négatif avec maladie résiduelle ; dans le sous-groupe de 286 patients atteints d'un cancer du sein triple négatif de l'étude CREATE-X, elle a amélioré la survie sans événement à 5 ans et la survie globale.
• Le T-DM1 est le standard pour la maladie résiduelle HER2-positive ; dans l'étude KATHERINE incluant 1 486 patients, la survie invasive sans événement à 3 ans était de 88,3 % contre 77,0 % avec le trastuzumab.
• Un an d'olaparib peut être recommandé pour les patients porteurs de mutations germinales du gène BRCA et à haut risque de récidive, sur la base d'une amélioration absolue de 3,4 points de pourcentage de la survie globale à 4 ans.
• Plus de vingt essais en cours testent de nouveaux médicaments, des combinaisons et des stratégies guidées par l'ADN tumoral circulant ; demandez à votre équipe d'oncologie si vous êtes éligible à l'un d'eux.

Contexte : pourquoi le traitement après la chimiothérapie préopératoire est important

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. Plus de 450 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année rien qu'en Europe. La plupart des patients — environ 65 % — sont diagnostiqués lorsque la maladie est encore à un stade précoce, ce qui signifie qu'elle peut potentiellement être guérie par des traitements locaux standards (chirurgie et radiothérapie) et des traitements systémiques (médicaments qui circulent dans le flux sanguin).

Cependant, jusqu'à 30 % des patients voient le cancer revenir après la chirurgie. La récidive peut être locale (près du site initial) ou distante (métastases, c'est-à-dire propagation à d'autres organes).

La chimiothérapie administrée avant la chirurgie est appelée chimiothérapie néoadjuvante (NAC). Elle a été utilisée pour la première fois sur des tumeurs qui ne pouvaient pas être retirées par la chirurgie, dans le cadre d'une maladie localement avancée ou pour un cancer du sein inflammatoire. Aujourd'hui, elle constitue une prise en charge standard pour de nombreuses formes de cancer du sein précoce. Cet examen énumère trois raisons principales pour lesquelles les médecins utilisent désormais la chimiothérapie avant plutôt qu'après la chirurgie :

1. Elle peut réduire la taille de la tumeur (un processus appelé downstaging), conduisant à de meilleurs résultats chirurgicaux avec une chirurgie mammaire moins extensive et un prélèvement moins étendu des ganglions lymphatiques axillaires (chirurgie axillaire).
2. Elle permet aux médecins de tester l'efficacité de nouveaux médicaments chez un patient vivant en observant les changements de taille de la tumeur pendant le traitement.
3. Elle permet aux médecins d'augmenter ou de diminuer le traitement médicamenteux ultérieur en fonction de la réponse de la tumeur.

La plus grande preuve à l'appui de cette approche provient d'une méta-analyse réalisée par le groupe Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Une méta-analyse est une étude qui regroupe les résultats de nombreux essais. Le groupe était dirigé par Cortazar et ses collègues. Cette analyse a inclus 11 955 patients. Elle a montré que les patients ayant atteint une réponse pathologique complète après une chimiothérapie néoadjuvante avaient une survie à long terme meilleure que celle des patients présentant une tumeur résiduelle. Le lien était encore plus marqué dans les sous-types de cancer les plus agressifs — le cancer du sein triple négatif (TNBC) et les tumeurs HER2-positives, négatives aux récepteurs hormonaux.

Cela crée deux groupes de patients très différents après la chirurgie. Les patients dont la tumeur a disparu peuvent être candidats à une désescalade (réduction du traitement). Les patients chez qui la tumeur est encore présente présentent un risque plus élevé et peuvent bénéficier d'un traitement supplémentaire après la phase néoadjuvante — ce qui fait l'objet de cet examen.

Principaux termes expliqués

La compréhension de cet examen nécessite quelques définitions. Chaque terme ci-dessous est utilisé à plusieurs reprises dans les études décrites.

• Réponse pathologique complète (pCR) — aucune cellule cancéreuse invasive détectable n'est trouvée dans le tissu retiré lors de la chirurgie. Les patients qui atteignent une pCR ont un risque plus faible de récidive du cancer.
• Maladie résiduelle (MR) — cellules cancéreuses encore présentes dans le spécimen chirurgical.
• Traitement adjuvant — traitement administré après la chirurgie.
• Contexte post-néoadjuvant — la période suivant la thérapie néoadjuvante et la chirurgie, au cours de laquelle un traitement supplémentaire peut être administré aux patients présentant une maladie résiduelle.
• Rapport de hazards (HR) — un nombre comparant le risque entre deux groupes. Un HR inférieur à 1,0 signifie que le groupe traité a obtenu de meilleurs résultats. Par exemple, un HR de 0,50 signifie que le risque d'un événement a été réduit d'environ la moitié.
• Indice de charge tumorale résiduelle (RCB) — un système de cotation qui combine les mesures de la tumeur principale (sa taille et sa densité en cellules cancéreuses) et des métastases ganglionnaires (le nombre de ganglions impliqués et la taille des dépôts). Il classe les échantillons en quatre catégories : RCB 0 (équivalent à la pCR), RCB I, RCB II et RCB III. Un score RCB plus élevé indique une maladie résiduelle plus importante et un risque de récidive plus élevé.

La revue note également que la maladie résiduelle peut être évaluée à l'aide de divers biomarqueurs pour l'évaluation du risque. Les biomarqueurs sont des mesures biologiques. Parmi ces biomarqueurs figurent le Ki67, un marqueur de la vitesse de division cellulaire, ainsi que les LIT (lymphocytes infiltrant la tumeur), qui sont des cellules immunitaires présentes à l'intérieur de la tumeur. D'autres biomarqueurs incluent l'indice RCB, les profils d'expression génique et les altérations génétiques.

Comment cette revue a été réalisée

Il s'agit d'une revue narrative — un résumé structuré des preuves existantes plutôt que d'une nouvelle expérience. Les auteurs ont recherché dans les principales bases de données scientifiques, y compris PubMed, ainsi que dans les actes des congrès des principales conférences d'oncologie.

La recherche a couvert les données disponibles jusqu'au 1er août 2022. La revue décrit deux catégories de traitements : les stratégies déjà approuvées pour une utilisation clinique et celles qui font encore l'objet d'investigations dans des essais cliniques. Les auteurs incluent des tableaux résumant les essais ayant changé la pratique clinique et les études de phase II et de phase III en cours.

À quelle fréquence le traitement élimine-t-il la tumeur ? Taux par sous-type de cancer

La probabilité d'atteindre une pCR après une thérapie néoadjuvante varie considérablement selon le sous-type de cancer. Comprendre ces chiffres permet d'expliquer pourquoi certains patients ont besoin de davantage de traitements après la chirurgie, tandis que d'autres peuvent en avoir moins besoin.

• Positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif (HR+/HER2−) est le sous-type le plus courant, touchant environ 70 % des patients. Son taux de pCR est le plus faible : 8,3 %.
• HER2-positif et positif aux récepteurs hormonaux (HER2+/HR+) représente environ 20 % des cas dans l'ensemble. Son taux de pCR est de 18,7 %.
• HER2-positif et négatif aux récepteurs hormonaux (HER2+/HR−) présente un taux de pCR de 38,9 %.
• Cancer du sein triple négatif (TNBC) survient chez environ 10 % des patients et affiche un taux de pCR de 31,1 %.

Ces chiffres proviennent d'une méta-analyse réalisée par Houssami et ses collègues, publiée dans l'European Journal of Cancer en 2012. Le schéma est clair : les sous-types plus agressifs répondent mieux à la chimiothérapie en termes d'élimination de la tumeur. Cependant, les patients qui n'atteignent pas une pCR dans ces sous-types sont ceux qui présentent le risque le plus élevé de rechute.

Cancer du sein triple négatif : chimiothérapie, médicaments ciblés et immunothérapie

Le TNBC est un sous-type agressif de cancer du sein avec des options de traitement limitées. La chimiothérapie combinée néoadjuvante reste la norme de soins pour les TNBC précoces de plus de 2 cm ou avec des ganglions lymphatiques positifs.

Seuls des sous-types histologiques rares — tels que les carcinomes sécrétoires ou adénoïdes kystiques, qui comportent un faible risque de récidive — ou les tumeurs très précoces classées T1aN0 peuvent éviter la chimiothérapie.

Les taux de pCR dans le TNBC se sont améliorés régulièrement au cours des dernières décennies grâce à de nouvelles stratégies de traitement. Deux ajouts se distinguent :

• L'ajout de carboplatin au régime néoadjuvant a considérablement amélioré les taux de pCR : 37 % avec un régime sans carboplatin contre 52 % avec un régime contenant du carboplatin.
• L'ajout de pembrolizumab (un inhibiteur de points de contrôle immunitaires) à la chimiothérapie néoadjuvante a porté le taux de pCR jusqu'à 65 %.

Malgré ces améliorations, une proportion substantielle de patients atteints d'un TNBC n'atteint toujours pas une pCR après avoir terminé la chimiothérapie néoadjuvante, et ces patients font face à un risque plus élevé de rechute. Plusieurs médicaments ont donc été testés dans le contexte post-néoadjuvant.

Capecitabine : le premier traitement approuvé après la thérapie néoadjuvante

L'essai CREATE-X a été la première étude de phase III à montrer un bénéfice à administrer du capecitabine supplémentaire (un médicament de chimiothérapie orale) après l'achèvement de la chimiothérapie néoadjuvante. Dans cet essai, 910 patients atteints d'une maladie HER2-négative et présentant une tumeur résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante aux anthracyclines et aux taxanes ont été randomisés entre observation (aucun traitement supplémentaire) ou six à huit cycles de capecitabine adjuvant.

La survie sans maladie et la survie globale étaient significativement meilleures dans le groupe capecitabine, et le bénéfice était particulièrement marqué dans le sous-groupe TNBC. Voici les résultats détaillés :

• Tous les patients HER2-négatifs (910) : survie sans maladie à 5 ans 74,1 % avec capecitabine contre 67,6 % sans thérapie adjuvante (HR 0,70) ; survie globale à 5 ans 89,2 % contre 83,6 % (HR 0,59).
• Sous-groupe TNBC (286 patients) : survie sans maladie à 5 ans 69,8 % contre 56,1 % (HR 0,58, intervalle de confiance à 95 % 0,39–0,87) ; survie globale à 5 ans 78,8 % contre 70,3 % (HR 0,52, IC 95 % 0,30–0,90).

Le capecitabine post-néoadjuvant est désormais la norme de soins pour les patients atteints d'un TNBC présentant une maladie résiduelle après l'achèvement de la chimiothérapie néoadjuvante.

Olaparib pour les patients porteurs de mutations BRCA héréditaires

Parmi les patients atteints d'un TNBC, ceux qui portent des mutations germinales (héréditaires) des gènes BRCA1 ou BRCA2 forment un sous-groupe distinct à haut risque. L'essai OlympiA a testé une année d'olaparib oral chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2-négatif à haut risque et porteurs d'une mutation germinale BRCA. L'olaparib est un inhibiteur de PARP, un médicament qui bloque une enzyme de réparation de l'ADN dont dépendent les cellules cancéreuses. L'olaparib a été administré soit après la chirurgie, soit après un traitement néoadjuvant.

La deuxième analyse prédéfinie de la survie globale a montré des taux de survie à 4 ans de 89,8 % avec olaparib contre 86,4 % avec placebo. Il s'agit d'une amélioration absolue de 3,4 points de pourcentage (HR 0,68, IC 98,5 % 0,47–0,97 ; p=0,009).

Les résultats actualisés de la survie sans maladie invasive et de la survie sans maladie à distance ont confirmé les résultats antérieurs. Les deux favorisaient l'olaparib :

• Survie sans maladie invasive : HR 0,63 (IC 95 % 0,50–0,78).
• Survie sans maladie à distance : HR 0,61 (IC 95 % 0,48–0,77).
• Survie sans maladie à distance à 3 ans dans le groupe HER2-négatif/TNBC (1 509 patients) : 86,5 % avec olaparib contre 79,1 % avec placebo (HR 0,61).

Approches qui n'ont pas fonctionné

Toutes les stratégies testées n'ont pas abouti, et la revue documente clairement ces résultats négatifs.

Dans l'essai BRE12-158, les tumeurs résiduelles après chimiothérapie néoadjuvante ont été séquencées à l'aide d'un test de séquençage de nouvelle génération (un test qui lit le code génétique de la tumeur). Les patients ont ensuite été randomisés entre quatre cycles de thérapie ciblée génomiquement — traitement adapté aux mutations spécifiques identifiées — et le traitement du choix du médecin. L'étude n'a pas réussi à démontrer que la thérapie personnalisée était supérieure au traitement standard.

Un essai ultérieur de phase III par le groupe ECOG-ACRIN a testé le carboplatine ou le cisplatine post-néoadjuvant contre le capecitabine chez les patients atteints d'un TNBC avec maladie résiduelle. Cet essai n'a également pas réussi à montrer de supériorité des médicaments platines. En fait, les chiffres favorisaient le capecitabine : la survie sans maladie invasive à 3 ans était de 42,8 % avec les platines contre 53,5 % avec le capecitabine (HR 1,16, ce qui signifie un risque plus élevé d'événements avec les platines).

Immunothérapie dans le TNBC précoce

L'immunothérapie a transformé le traitement de plusieurs types de cancer, y compris le cancer du sein. Plusieurs essais cliniques sur le TNBC précoce ont montré des améliorations des taux de pCR lorsque l'immunothérapie est ajoutée à la chimiothérapie standard.

KEYNOTE-522 a évalué l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie néoadjuvante au carboplatine et paclitaxel, suivi d'une doxorubicine-cyclophosphamide, chez des patients atteints d'un TNBC stade II–III (1 174 patients inclus).

• Taux de pCR : 64,8 % avec pembrolizumab contre 51,2 % sans (IC 95 % 5,4–21,8 ; p<0,001), qui était l'objectif principal de l'étude.
• Survie sans événement estimée à 36 mois : 84,5 % dans le groupe pembrolizumab contre 76,8 % dans le groupe standard (HR 0,63, IC 95 % 0,48–0,82 ; p<0,001) — soit une amélioration absolue de 7,7 points de pourcentage.

Sur la base de ces résultats, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'utilisation du pembrolizumab en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par le pembrolizumab seul, pour les cancers du sein triple négatif (TNBC) précoces à haut risque. Il convient de noter qu'il s'agit du seul essai ayant inclus un agent platine dans le schéma chimiothérapeutique de base.

IMpassion031 a également été mené chez des patients atteints d'un TNBC aux stades II–III (455 patients), mais a utilisé un inhibiteur de points de contrôle immunitaires différent, l'atezolizumab, associé au nab-paclitaxel et sans carboplatin dans la phase néoadjuvante. L'atezolizumab a été poursuivi pendant un an après la chirurgie. L'ajout d'atezolizumab a entraîné une augmentation statistiquement significative du taux de réponse pathologique complète (RPC) : 57,6 % contre 41,1 % (IC 95 % 5,9–27,1 ; p=0,0044). Cependant, l'essai n'était ni conçu ni suffisamment puissant pour évaluer la survie sans événement, la survie sans maladie ou la survie globale. Ces résultats sont encore immatures. Les valeurs médianes n'ont été atteintes pour aucun de ces critères d'évaluation.

Gepar-Nuevo a testé un troisième inhibiteur de points de contrôle immunitaires, le durvalumab, associé au nab-paclitaxel puis à une chimiothérapie standard à base d'anthracyclines chez des patients atteints d'un TNBC. L'essai n'a pas atteint son critère principal d'amélioration de la RPC. Néanmoins, l'ajout de durvalumab a amélioré la survie sans maladie invasive à 3 ans, passant de 76,9 % à 84,9 %, et la survie globale de 83,2 % à 95,1 %. Il est intéressant de noter que l'immunothérapie n'a pas été poursuivie dans la phase adjuvante. Les auteurs mettent en garde en précisant que l'étude n'était pas suffisamment puissante pour détecter une différence de survie ; ces résultats nécessitent donc une confirmation supplémentaire.

L'expression du PD-L1 (une protéine mesurée sur les cellules tumorales) est un biomarqueur prédictif établi dans le contexte avancé (métastatique), mais elle ne permet pas de distinguer les répondants des non-répondants dans la maladie précoce. Les patients présentant des tumeurs PD-L1 positives et PD-L1 négatives ont tous bénéficié de l'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Le bénéfice de l'immunothérapie dans la maladie précoce semble indépendant du statut PD-L1, bien que les tumeurs PD-L1 positives aient plus de chances de répondre.

Trois questions ouvertes concernant le TNBC

Les auteurs identifient trois grandes questions auxquelles les futures études dans le contexte post-néoadjuvant doivent répondre :

1. Quel est le meilleur schéma chimiothérapeutique de base à combiner avec l'immunothérapie ?
2. Comment intégrer la capecitabine et l'olaparib aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en cas de maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante ?
3. Est-il possible de réduire le traitement par immunothérapie une fois la RPC obtenue ?

La première question est importante car le schéma chimiothérapeutique peut influencer l'efficacité de l'immunothérapie. Dans l'essai de phase II TONIC, des patients atteints d'un TNBC avancé ont été randomisés vers deux semaines de thérapie d'induction par la cyclophosphamide, la doxorubicine, le cisplatine ou l'irradiation, suivies par du nivolumab. Les patients ayant reçu la doxorubicine et le cisplatine en induction ont présenté les taux de réponse globale les plus élevés : 35 % et 23 %, respectivement. En cohérence avec ces résultats, dans l'essai NeoTRIP, qui testait l'ajout d'atezolizumab à un schéma chimiothérapeutique sans anthracyclines dans la phase néoadjuvante, aucune augmentation de la RPC n'a été observée. Ces effets peuvent être subtils et difficiles à évaluer par des comparaisons indirectes entre essais. Mais les données suggèrent que le choix du schéma chimiothérapeutique de base pourrait avoir un impact majeur sur l'efficacité de l'immunothérapie.

Pour la deuxième question, aucune donnée n'est encore disponible dans le contexte précoce. Dans la pratique actuelle, le traitement adjuvant des patients présentant une maladie résiduelle peut être adapté en fonction du fardeau tumoral résiduel, du risque global de rechute et du statut germinal BRCA :

• Chez les patients à haut risque de rechute, il peut être approprié d'administrer une capecitabine adjuvante si une maladie résiduelle est présente et de poursuivre le pembrolizumab s'il a été initié pendant le traitement néoadjuvant.
• Chez les patients porteurs d'une mutation BRCA, l'olaparib est recommandé pendant un an si le risque de rechute est élevé.
• Chez les patients présentant un faible fardeau tumoral résiduel et un faible risque global de rechute, la poursuite du pembrolizumab seul pourrait être une option raisonnable si aucun effet indésirable lié à l'immunité ne s'est produit pendant la phase néoadjuvante.

La question non résolue est de savoir s'il convient d'ajouter un inhibiteur des PARP au pembrolizumab lorsque ce dernier est utilisé dans la phase néoadjuvante. Les effets indésirables potentiels de cette combinaison doivent être soigneusement pesés, car aucune donnée robuste n'existe encore dans le contexte précoce.

Concernant la troisième question, l'essai KEYNOTE-522 a montré que l'ajout de pembrolizumab chez les patients ayant obtenu une RPC était associé à une amélioration de seulement 2 % de la survie sans événement à 3 ans, tandis qu'une différence de 10 % a été observée chez les patients n'ayant pas obtenu de RPC. Cela a soulevé la question de savoir si le traitement adjuvant pourrait être réduit pour les patients atteignant une RPC avec la chimio-immunothérapie. Cependant, en l'absence de preuves prospectives, le pembrolizumab en traitement adjuvant doit toujours être considéré comme le standard thérapeutique, même chez les patients ayant obtenu une RPC.

Cancer du sein HER2-positif : T-DM1 et au-delà

Pour les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif présentant une maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante, la norme post-néoadjuvante établie est T-DM1 (trastuzumab emtansine), un conjugué anticorps-médicament (un médicament reliant une charge de chimiothérapie à un anticorps ciblant les cellules cancéreuses HER2-positives).

L'essai KATHERINE a inclus 1 486 patients présentant une maladie invasive résiduelle après un traitement néoadjuvant et a comparé le T-DM1 au trastuzumab seul. La survie sans maladie invasive à trois ans était de 88,3 % avec le T-DM1 contre 77,0 % avec le trastuzumab (HR 0,50) — l'un des plus grands effets thérapeutiques rapportés dans ce contexte.

L'essai ExteNET a testé l'administration prolongée de neratinib (un médicament oral ciblant HER2) en adjuvant par rapport au placebo. Dans la population globale de 2 840 patients :

• survie sans maladie invasive à 5 ans : 90,8 % versus 85,7 % (HR 0,58).
• survie globale à 8 ans : 91,5 % versus 89,4 % (HR 0,79).

Le signal de bénéfice était le plus marqué chez les 1 334 patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux ayant débuté le neratinib dans l'année suivant l'arrêt du trastuzumab.

Plusieurs essais en cours repoussent davantage les limites de ce domaine. DESTINY-Breast05 compare le conjugué anticorps-médicament de nouvelle génération T-DXd (trastuzumab deruxtecan) au T-DM1 chez les patients présentant une maladie résiduelle après un traitement néoadjuvant, avec la survie sans maladie invasive comme critère d'évaluation. DESTINY-Breast11 teste le T-DXd dans le cadre néoadjuvant. CompassHER2-RD associe le tucatinib (un inhibiteur oral de HER2) au T-DM1, tandis que Astefania combine le T-DM1 avec l'immunothérapie atezolizumab.

La désescalade thérapeutique est également à l'étude. DECRESCENDO attribue le traitement en fonction du volume de maladie résiduelle : les patients avec un RCB 0 reçoivent du pertuzumab et du trastuzumab, ceux avec un RCB 1 reçoivent du T-DM1, et ceux avec un RCB 2 ou plus reçoivent une chimiothérapie à base d'anthracyclines suivie de T-DM1. PHERGAIN-2 teste une stratégie sans chimiothérapie guidée par la pCR. D'autres essais testent le médicament oral contre HER2 pyrotinib dans le contexte post-néoadjuvant (ATP et NCT04973319).

Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux et négatif pour HER2 : inhibiteurs de CDK 4/6

La maladie positive aux récepteurs hormonaux et négative pour HER2 est le sous-type le plus courant, et ses options post-néoadjuvantes se sont récemment élargies. La principale classe de médicaments étudiée est celle des inhibiteurs de CDK 4/6 — un médicament qui bloque deux protéines (CDK 4 et CDK 6) qui aident les cellules cancéreuses à se diviser.

Deux essais ont testé palbociclib, sans montrer de bénéfice clair :

• PALLAS (5 796 patients) : palbociclib plus thérapie endocrinienne versus thérapie endocrinienne seule. Survie sans maladie invasive à 4 ans : 84,2 % versus 84,5 % (HR 0,96).
• PENELOPE-B (1 250 patients) : palbociclib versus placebo. Survie sans maladie invasive à 3 ans : 81,2 % versus 77,7 % (HR 0,93).

En revanche, abemaciclib — un autre inhibiteur de CDK 4/6 — a montré un bénéfice dans l'essai MonarchE :

• Population globale (5 637 patients) : survie sans maladie invasive à 3 ans de 88,8 % avec abemaciclib plus thérapie endocrinienne versus 83,4 % avec la thérapie endocrinienne seule (HR 0,69) ; survie sans rechute à distance à 3 ans de 90,3 % versus 86,1 % (HR 0,68).
• Patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante antérieure (2 087 patients) : HR de survie sans maladie invasive à 3 ans de 0,69.

L'olaparib joue également un rôle dans ce sous-type. Dans le sous-groupe positif aux récepteurs hormonaux de l'essai OlympiA (325 patients), la survie sans maladie invasive à 3 ans était de 83,5 % avec olaparib versus 77,2 % avec placebo (HR 0,70).

L'immunothérapie est également explorée ici. CheckMate 7FL (NCT04109066) teste l'ajout de nivolumab à la chimiothérapie dans les maladies précoces à haut risque, avant et après la chirurgie, suivi d'une thérapie endocrinienne. Une étude parallèle (NCT03725059) évalue le pembrolizumab dans la même population. L'essai RSBNAT stratifie le traitement selon les niveaux de risque de récurrence calculés à partir de multiples gènes.

Essais cliniques en cours : que teste-t-on actuellement ?

La revue recense plus de vingt essais de phase II et de phase III en cours dans le contexte post-néoadjuvant. Parmi les points saillants :

• SASCIA (NCT04595565, phase III) : compare le conjugué anticorps-médicament sacituzumab govitecan au choix du médecin entre la chimiothérapie à base de capecitabine ou de platine chez les patients HER2-négatifs et atteints d'un cancer du sein triple négatif présentant une maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, phase III) : surveillance versus pembrolizumab chez les patients à haut risque après une chimiothérapie néoadjuvante.
• A-Brave (NCT02926196, phase III) : l'immunothérapie avelumab par rapport à une simple surveillance chez les patients à haut risque après une chimiothérapie néoadjuvante.
• ASPRIA (NCT04434040, phase II) : sacituzumab associé à atezolizumab chez les patients présentant une maladie résiduelle et un ADN tumoral circulant détectable après une chimiothérapie néoadjuvante. L'objectif principal est le taux d'ADNct indétectable après six cycles.
• BreastImmune03 (NCT03818685, phase II) : radiothérapie associée à nivolumab et ipilimumab par rapport à radiothérapie associée à capecitabine en cas de maladie résiduelle.
• PERSEVERE (NCT04849364, phase II) : attribue le traitement selon la voie génomique sur la base des résultats d'ADNct, en utilisant talazoparib, atezolizumab, inavolisib ou capecitabine sous diverses combinaisons.
• PHOENIX (NCT03740893, phase IIa) : teste l'inhibiteur de la kinase ATR AZD6738, olaparib et durvalumab en cas de maladie résiduelle, avec comme objectif principal le changement de l'indice de prolifération Ki67.
• APOLLO (NCT04501523, phase II) : utilise l'ADNct pour guider le traitement par l'anticorps anti-PD-1 tislelizumab associé à capecitabine, la capecitabine seule ou une simple surveillance.
• OXEL (NCT03487666, phase II) : nivolumab, capecitabine, ou leur association.
• ZEST (NCT04915755, phase III) : niraparib par rapport à un placebo chez les patients présentant un ADNct détecté après la chirurgie ou une thérapie adjuvante, y compris ceux porteurs de mutations BRCA.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, phase II) : un essai « parapluie » à sept bras utilisant une thérapie guidée par la génomique — incluant l'immunothérapie, les inhibiteurs de PARP, les conjugués anticorps-médicament, les inhibiteurs de PI3K, les inhibiteurs d'Akt et les thérapies anti-HER2 — chez les patients à haut risque présentant une maladie résiduelle.

Des études plus petites testent l'atorvastatine avec ou sans capecitabine, en mesurant les cellules tumorales circulantes à six mois. D'autres études testent la T-DM1 combinée à un vaccin (TPIV100) et au sargramostim. Davantage d'études testent l'épirubicine ou la pirarubicine par rapport au cyclophosphamide, ainsi qu'une chimiothérapie à base de platine par rapport à la capecitabine. D'autres études encore testent la supplémentation en vitamine D chez les patients présentant une carence en vitamine D avant et après un traitement néoadjuvant.

Principaux résultats en bref

• Les patients qui atteignent une RPC après une chimiothérapie néoadjuvante présentent des taux de récidive et de décès plus faibles ; ceux présentant une maladie résiduelle constituent le groupe cible pour un traitement supplémentaire.
• La capecitabine est approuvée chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif présentant une maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante. Dans le sous-groupe de cancers du sein triple négatif de l'étude CREATE-X, elle a réduit le risque de survie sans événement à 5 ans de 42 % (HR 0,58) et le risque de décès de 48 % (HR 0,52).
• T-DM1 est approuvé pour les patients HER2-positifs présentant une maladie résiduelle. L'étude KATHERINE a montré une survie sans maladie invasive à 3 ans de 88,3 % contre 77,0 % (HR 0,50).
• L'olaparib pendant un an profite aux patients porteurs de mutations germinales BRCA, avec une amélioration absolue de 3,4 points de pourcentage de la survie globale à 4 ans (89,8 % contre 86,4 %).
• Le pembrolizumab a amélioré la RPC (64,8 % contre 51,2 %) et la survie sans événement à 36 mois (84,5 % contre 76,8 %) dans les cancers du sein triple négatifs précoces à haut risque.
• L'abemaciclib a amélioré la survie sans invasion à 3 ans dans les cancers positifs aux récepteurs hormonaux (88,8 % contre 83,4 %, HR 0,69), tandis que le palbociclib ne l'a pas fait.
• La chimiothérapie à base de platine et le ciblage génomique n'ont pas réussi à surpasser la capecitabine ou le traitement standard dans les cancers du sein triple négatif avec maladie résiduelle.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Le contexte post-néoadjuvant est devenu l'un des domaines de la prise en charge du cancer du sein qui évoluent le plus rapidement. Pour les patients, la signification pratique est directe : la quantité de tumeur restante au moment de la chirurgie est désormais utilisée pour décider si un traitement supplémentaire doit être ajouté.

Si vous avez un cancer du sein triple négatif et qu'il reste des tumeurs après la chimiothérapie préopératoire, on peut vous proposer de la capecitabine. Si vous portez une mutation BRCA1 ou BRCA2, un an d'olaparib peut être recommandé. Si votre cancer est positif aux récepteurs HER2 avec des tumeurs résiduelles, le T-DM1 est le traitement standard. Si votre cancer est positif aux récepteurs hormonaux et négatif pour HER2, avec des caractéristiques à haut risque telles que des ganglions lymphatiques positifs, l'association abemaciclib plus une thérapie hormonale peut être discutée.

Les patients qui obtiennent une réponse pathologique complète font face à un autre type de discussion. Leur risque est plus faible, et une réduction du traitement (désescalade) peut être évoquée — mais la revue insiste sur la prudence. La prise en charge d'un patient ayant obtenu une réponse pathologique complète est multifactorielle et nécessite une discussion multidisciplinaire. Retirer trop de composants du traitement pourrait être nocif.

La revue met également en évidence le rôle croissant des biomarqueurs pour adapter les décisions. Ceux-ci incluent Ki67, les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), l'index RCB, les profils d'expression génique, les altérations génétiques et l'ADN tumoral circulant — des fragments d'ADN tumoral détectables dans le sang. Plusieurs essais en cours sont spécifiquement conçus pour utiliser l'ADN tumoral circulant afin de guider qui recevra plus de traitement et qui peut en recevoir moins en toute sécurité.

Limites : Ce que cette recherche ne peut pas nous apprendre

Plusieurs lacunes importantes subsistent.

Premièrement, de nombreux résultats de survie liés à l'immunothérapie sont immatures. Dans IMpassion031, les auteurs indiquent explicitement que l'essai n'était pas dimensionné pour évaluer la survie sans événement, la survie sans maladie ou la survie globale. Aucune valeur médiane n'a encore été atteinte pour ces critères d'évaluation.

Deuxièmement, certains résultats encourageants proviennent d'études non conçues pour prouver un bénéfice en termes de survie. Les résultats de Gepar-Nuevo proviennent d'un essai qui n'a pas atteint son objectif principal d'amélioration de la réponse pathologique complète. L'essai n'était pas dimensionné pour détecter une différence de survie. Les résultats ont montré une amélioration de la survie sans maladie invasive à 3 ans, passant de 76,9 % à 84,9 %, et de la survie globale, passant de 83,2 % à 95,1 %. Les auteurs appellent à une confirmation supplémentaire.

Troisièmement, le test PD-L1, qui guide les décisions d'immunothérapie dans la maladie avancée, ne permet pas d'identifier qui bénéficiera du traitement dans la maladie précoce. Cela rend la sélection des patients plus difficile.

Quatrièmement, les comparaisons entre les essais sont indirectes. Les observations de TONIC et NeoTRIP concernant la meilleure base de chimiothérapie à associer à l'immunothérapie proviennent d'études différentes plutôt que d'une comparaison directe. La revue note que des études extrêmement vastes seraient nécessaires pour répondre définitivement à cette question.

Enfin, pour plusieurs questions cliniques clés — comme l'association d'un inhibiteur de PARP avec le pembrolizumab — il n'existe pas de données robustes dans le contexte néoadjuvant/adjuvant. Les auteurs de la revue reconnaissent également que leur travail repose sur la littérature et les actes de conférences disponibles jusqu'au 1er août 2022, donc les conclusions reflètent les preuves à cette date.

Recommandations et conseils pratiques

1. Comprenez votre statut de maladie résiduelle. Demandez à votre équipe d'oncologie si vous avez obtenu une réponse pathologique complète ou s'il reste des tumeurs, et quel était le score RCB. Ce résultat guide la prochaine décision thérapeutique.
2. Demandez un test génétique germinale si vous avez un cancer du sein triple négatif ou une autre caractéristique à haut risque, car le statut de mutation BRCA1/2 détermine si l'olaparib est une option.
3. Discutez de vos options post-thérapie néoadjuvante spécifiques à votre sous-type : capecitabine pour le cancer du sein triple négatif avec maladie résiduelle, T-DM1 pour la maladie résiduelle positive HER2, abemaciclib plus une thérapie hormonale pour la maladie positive aux récepteurs hormonaux à haut risque.
4. Demandez si vous êtes éligible à un essai clinique. Plus de vingt études recrutent activement, testant de nouveaux médicaments, combinaisons et stratégies guidées par l'ADN tumoral circulant.
5. Attendez une discussion multidisciplinaire si vous avez obtenu une réponse pathologique complète, car la décision de réduire le traitement n'est pas simple et nécessite l'apport de la chirurgie, de la radio-oncologie, de la pathologie et de l'oncologie médicale.
6. Signalez tout effet secondaire lié à l'immunité pendant l'immunothérapie, car cela influence la possibilité de poursuivre le médicament après la chirurgie.

Questions fréquemment posées

Que signifie-t-il si il reste encore des tumeurs après la chimiothérapie avant la chirurgie ?

La présence de cellules cancéreuses restantes dans les tissus retirés lors de la chirurgie est appelée maladie résiduelle. Les patients avec une maladie résiduelle ont un risque plus élevé de récidive que ceux dont la tumeur a disparu complètement. C'est pourquoi un traitement supplémentaire après la chirurgie peut être discuté. La quantité de tumeur restante est désormais utilisée pour aider à décider si un traitement supplémentaire doit être ajouté.

Qu'est-ce qu'une réponse pathologique complète (RPC) ?

Une réponse pathologique complète signifie qu'aucune cellule cancéreuse invasive détectable n'a été trouvée dans les tissus retirés lors de l'intervention chirurgicale. Les patients qui atteignent une RPC ont un risque plus faible de récidive du cancer. Dans une analyse regroupant 11 955 patients, ceux qui ont obtenu une RPC après une chimiothérapie avant la chirurgie ont présenté une survie à long terme meilleure que celle des patients ayant conservé des tumeurs résiduelles.

Quel traitement supplémentaire pourrait-on me proposer si je souffre d'un cancer du sein triple négatif avec une tumeur résiduelle après la chimiothérapie préopératoire ?

La capecitabine, un médicament de chimiothérapie par voie orale, est désormais le traitement standard pour les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif présentant une maladie résiduelle après la chimiothérapie préopératoire. Dans l'essai CREATE-X mené auprès de 910 patients atteints d'une maladie HER2-négative, le sous-groupe de 286 patients atteints d'un cancer triple négatif a présenté une survie sans événement et une survie globale meilleures avec la capecitabine qu'avec l'absence de traitement complémentaire.

Je souffre d'un cancer du sein HER2-positif et une tumeur est restée en place après la chirurgie. Quel est le traitement supplémentaire standard ?

Le T-DM1 (trastuzumab emtansine) est le traitement établi après la chirurgie pour les patients atteints d'un cancer HER2-positif présentant une maladie résiduelle. Dans l'essai KATHERINE mené auprès de 1 486 patients, la survie sans invasion à trois ans était de 88,3 % avec le T-DM1 contre 77,0 % avec le trastuzumab seul. Le T-DM1 associe une charge utile de chimiothérapie à un anticorps qui cible les cellules cancéreuses HER2-positives.

Une mutation du gène BRCA modifie-t-elle mes options de traitement après la chirurgie ?

Oui. Si vous portez une mutation héréditaire du gène BRCA1 ou BRCA2, un an de traitement par l'inhibiteur de PARP olaparib peut être recommandé lorsque le risque de récidive est élevé. Dans l'essai OlympiA, la survie globale à quatre ans était de 89,8 % avec l'olaparib contre 86,4 % avec un placebo, soit une amélioration absolue de 3,4 points de pourcentage. Demandez à votre équipe d'évaluer la pertinence d'un test génétique germinale.

Que signifie un rapport de hazard inférieur à 1,0 dans ces essais ?

Un rapport de hazard compare le risque entre deux groupes. Un nombre inférieur à 1,0 indique que le groupe traité a obtenu de meilleurs résultats. Par exemple, un rapport de hazard de 0,50 signifie que le risque d'un événement a été réduit d'environ la moitié. Dans l'essai KATHERINE, le rapport de hazard pour la survie sans invasion avec le T-DM1 par rapport au trastuzumab était de 0,50.

Peut-on réduire le traitement après la chirurgie si ma tumeur a complètement disparu ?

Une réduction du traitement peut être envisagée si vous avez obtenu une RPC, car votre risque est plus faible. Cependant, la revue souligne la prudence : la prise en charge d'un patient ayant obtenu une RPC est multifactorielle et nécessite une discussion pluridisciplinaire, et le retrait de trop nombreux composants du traitement pourrait être préjudiciable. En l'absence de preuves prospectives, la poursuite du pembrolizumab après la chirurgie reste considérée comme le standard, même chez les patients ayant obtenu une RPC.

Si je conserve encore une tumeur résiduelle après la chimiothérapie préopératoire pour un cancer du sein précoce, quand devrais-je demander un second avis concernant mon traitement post-chirurgical ?

Lorsqu'une maladie résiduelle persiste après la chirurgie, l'étape suivante dépend du sous-type et du risque. Les options sont la capecitabine pour les cancers triple négatifs, le T-DM1 pour les cancers HER2-positifs, l'abemaciclib associé à une thérapie hormonale pour les cancers positifs aux récepteurs hormonaux à haut risque, et un an d'olaparib pour les mutations germinales du gène BRCA. Ces options différant et plus de vingt essais étant en cours d'inclusion, un second avis peut aider à confirmer votre statut de maladie résiduelle, le score RCB et les résultats des tests génétiques germinaux. Un second avis permet également de clarifier quel traitement complémentaire vous convient. Diagnostic Detectives Network propose des seconds avis indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individual medical advice. Patients should discuss their own treatment options with their oncology team.