Trattamento post-neoadiuvante per il tumore al seno in fase iniziale: cosa succede quando il tumore rimane dopo la chemioterapia?

Indice dei Contenuti

• Punti Chiave
• Contesto: Perché il Trattamento Dopo la Chemioterapia Pre-Intervento è Importante
• Termini Chiave Spiegati
• Come è Stata Condotta Questa Revisione
• Con quale Frequenza il Trattamento Elimina il Tumore? Tassi per Sottotipo di Tumore
• Carcinoma Mammario Triplo Negativo: Chemioterapia, Farmaci Mirati e Immunoterapia
• Carcinoma Mammario HER2-Positivo: T-DM1 e Oltre
• Carcinoma Mammario Positivo ai Recettori Ormonali, HER2-Negativo: Inibitori di CDK4/6
• Studi Clinici in Corso: Cosa si Sta Testando Ora
• Risultati Chiave a Colpo d'Occhio
• Implicazioni Cliniche: Cosa Significa per le Pazienti
• Limitazioni: Cosa Questa Ricerca Non Può Dirci
• Raccomandazioni e Consigli Pratici
• Domande Frequenti
• Informazioni sulla Fonte

Punti Chiave

• Le pazienti con malattia residua dopo la chemioterapia pre-operatoria hanno un rischio più elevato di recidiva del tumore; coloro che raggiungono una risposta patologica completa hanno tassi di recidiva e mortalità inferiori.
• La capecitabina è lo standard per il carcinoma mammario triplo negativo con malattia residua; nel sottogruppo di 286 pazienti con malattia triplo-negativa dello studio CREATE-X, ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale a 5 anni.
• T-DM1 è lo standard per la malattia residua HER2-positiva; nelle 1.486 pazienti dello studio KATHERINE, la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni è stata dell'88,3% rispetto al 77,0% con trastuzumab.
• Un anno di olaparib può essere raccomandato per le pazienti con mutazioni germinali BRCA e alto rischio di recidiva, sulla base di un miglioramento assoluto di 3,4 punti percentuali nella sopravvivenza globale a 4 anni.
• Più di venti studi clinici in corso stanno testando nuovi farmaci, combinazioni e strategie guidate dal ctDNA; chieda al suo team oncologico se è eleggibile per uno di essi.

Contesto: Perché il Trattamento Dopo la Chemioterapia Pre-Operatoria è Importante

Il carcinoma mammario è il tumore più comune nelle donne in tutto il mondo. Più di 450.000 nuovi casi vengono diagnosticati ogni anno solo in Europa. La maggior parte delle pazienti — circa il 65% — viene diagnosticata quando la malattia è ancora in fase iniziale, il che significa che può potenzialmente essere curata con i trattamenti locali standard (chirurgia e radioterapia) e i trattamenti sistemici (farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno).

Anche così, fino al 30% delle pazienti va incontro a una recidiva del tumore dopo l'intervento chirurgico. La recidiva può essere locale (vicino al sito originale) o a distanza (metastasi, ovvero diffusione ad altri organi).

La chemioterapia somministrata prima dell'intervento chirurgico è chiamata chemioterapia neoadiuvante (NAC). È stata utilizzata inizialmente per i tumori che non potevano essere rimossi chirurgicamente, per la malattia localmente avanzata o per il carcinoma infiammatorio della mammella. Oggi è lo standard di cura per molte forme di carcinoma mammario in fase iniziale. La revisione elenca tre ragioni principali per cui i medici ora utilizzano la chemioterapia prima piuttosto che dopo l'intervento chirurgico:

1. Può ridurre il tumore (un processo chiamato downstaging), portando a migliori risultati chirurgici con una chirurgia mammaria meno estesa e una rimozione meno estesa dei linfonodi ascellari (chirurgia ascellare).
2. Permette ai medici di testare l'efficacia di nuovi farmaci in un paziente vivente osservando il cambiamento delle dimensioni del tumore durante il trattamento.
3. Consente ai medici di aumentare o diminuire l'ulteriore trattamento farmacologico a seconda della risposta del tumore.

La più ampia evidenza per questo approccio proviene da una metanalisi del gruppo Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Una metanalisi è uno studio che combina i risultati di molti studi clinici. Il gruppo era guidato da Cortazar e colleghi. Tale analisi ha incluso 11.955 pazienti. Ha rilevato che le pazienti che avevano ottenuto una risposta patologica completa dopo la chemioterapia neoadiuvante avevano una sopravvivenza a lungo termine migliore rispetto alle pazienti con tumore residuo. Il legame era ancora più forte nei sottotipi di tumore più aggressivi — carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e tumori HER2-positivi, negativi ai recettori ormonali.

Questo crea due gruppi molto diversi di pazienti dopo l'intervento chirurgico. Le pazienti il cui tumore è scomparso possono essere candidate alla de-escalation (riduzione del trattamento). Le pazienti con tumore ancora presente sono a rischio più elevato e possono beneficiare di un trattamento aggiuntivo dopo la fase neoadiuvante — il focus di questa revisione.

Termini Chiave Spiegati

La comprensione della revisione richiede alcune definizioni. Ogni termine di seguito è utilizzato ripetutamente negli studi descritti.

• Risposta patologica completa (pCR) — nessuna cellula tumorale invasiva rilevabile nel tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Le pazienti che raggiungono la pCR hanno un rischio inferiore di recidiva del tumore.
• Malattia residua (RD) — cellule tumorali ancora presenti nel campione chirurgico.
• Trattamento adiuvante — trattamento somministrato dopo l'intervento chirurgico.
• Setting post-neoadiuvante — la finestra dopo la terapia neoadiuvante e l'intervento chirurgico, quando può essere somministrato un trattamento aggiuntivo alle pazienti con malattia residua.
• Hazard ratio (HR) — un numero che confronta il rischio tra due gruppi. Un HR inferiore a 1,0 significa che il gruppo di trattamento ha avuto risultati migliori. Ad esempio, un HR di 0,50 significa che il rischio di un evento è stato ridotto circa della metà.
• Indice del carico tumorale residuo (RCB) — un sistema di punteggio che combina le misurazioni del tumore principale (le sue dimensioni e la densità delle cellule tumorali) e delle metastasi linfonodali (quanti linfonodi sono coinvolti e quanto sono estesi i depositi). Classifica i campioni in quattro classi: RCB 0 (che equivale alla pCR), RCB I, RCB II e RCB III. Un punteggio RCB più alto indica una maggiore malattia residua e un rischio più elevato di recidiva.

La revisione osserva inoltre che la malattia residua può essere valutata utilizzando vari biomarcatori per la stima del rischio. I biomarcatori sono misurazioni biologiche. Questi biomarcatori includono Ki67, un marcatore della velocità di divisione cellulare. Includono anche i TIL, ovvero i linfociti infiltranti il tumore, cellule immunitarie presenti all'interno del tumore. Altri biomarcatori sono l'indice RCB, i profili di espressione genica e le alterazioni genetiche.

Come è stata condotta questa revisione

Si tratta di una revisione narrativa — una sintesi strutturata delle evidenze esistenti piuttosto che un nuovo esperimento. Gli autori hanno consultato i principali database scientifici, tra cui PubMed, insieme agli atti dei congressi delle principali conferenze oncologiche.

La ricerca ha coperto i dati disponibili fino al 1° agosto 2022. La revisione descrive due categorie di trattamento: strategie già approvate per l'uso clinico e strategie ancora in fase di sperimentazione clinica. Gli autori includono tabelle riassuntive degli studi completati che hanno cambiato la pratica clinica e degli studi di fase II e III in corso.

Con quale frequenza il trattamento elimina il tumore? Tassi per sottotipo di carcinoma

La probabilità di raggiungere una pCR dopo la terapia neoadiuvante varia notevolmente a seconda del sottotipo di carcinoma. Comprendere questi numeri aiuta a spiegare perché alcuni pazienti necessitano di ulteriori trattamenti dopo l'intervento chirurgico e altri potrebbero averne bisogno di meno.

• Positivo ai recettori ormonali, HER2-negativo (HR+/HER2−) è il sottotipo più comune, presente in circa il 70% dei pazienti. Il suo tasso di pCR è il più basso: 8,3%.
• HER2-positivo e positivo ai recettori ormonali (HER2+/HR+) rappresenta circa il 20% dei casi complessivi. Il suo tasso di pCR è del 18,7%.
• HER2-positivo e negativo ai recettori ormonali (HER2+/HR−) ha un tasso di pCR del 38,9%.
• Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) si verifica in circa il 10% dei pazienti e ha un tasso di pCR del 31,1%.

Questi dati provengono da una metanalisi di Houssami e colleghi pubblicata sull'European Journal of Cancer nel 2012. Il quadro è chiaro: i sottotipi più aggressivi rispondono meglio alla chemioterapia in termini di eliminazione del tumore. Ma i pazienti che non raggiungono la pCR in questi sottotipi sono quelli a più alto rischio di recidiva.

Carcinoma mammario triplo negativo: chemioterapia, farmaci mirati e immunoterapia

Il TNBC è un sottotipo aggressivo di carcinoma mammario con opzioni di trattamento limitate. La chemioterapia neoadiuvante di combinazione rimane lo standard di cura per il TNBC in stadio iniziale di dimensioni superiori a 2 cm o con linfonodi positivi.

Solo i sottotipi istologici rari — come i carcinomi secretori o adenoido-cistici, che presentano un basso rischio di recidiva — o i tumori in stadio molto precoce classificati come T1aN0 possono evitare la chemioterapia.

I tassi di pCR nel TNBC sono migliorati costantemente negli ultimi decenni grazie a nuove strategie di trattamento. Due aggiunte si distinguono:

• L'aggiunta di carboplatino al regime neoadiuvante ha migliorato significativamente i tassi di pCR: 37% con un regime senza carboplatino rispetto al 52% con uno contenente carboplatino.
• L'aggiunta di pembrolizumab (un inibitore dei checkpoint immunitari) alla chemioterapia neoadiuvante ha portato il tasso di pCR fino al 65%.

Nonostante questi miglioramenti, una percentuale sostanziale di pazienti con TNBC non raggiunge ancora la pCR dopo aver completato la chemioterapia neoadiuvante, e questi pazienti affrontano un rischio più elevato di recidiva. Diversi farmaci sono stati quindi testati nel contesto post-neoadiuvante.

Capecitabina: il primo trattamento post-neoadiuvante approvato

Lo studio CREATE-X è stato il primo studio di fase III a dimostrare un beneficio dalla somministrazione di capecitabina aggiuntiva (un farmaco chemioterapico orale) dopo il completamento della chemioterapia neoadiuvante. In questo studio, 910 pazienti con malattia HER2-negativa e tumore residuo dopo chemioterapia neoadiuvante con antracicline e taxani sono stati assegnati in modo casuale all'osservazione (nessun ulteriore trattamento) oppure a sei-otto cicli di capecitabina adiuvante.

Sia la sopravvivenza libera da malattia sia la sopravvivenza globale sono risultate significativamente migliori nel gruppo trattato con capecitabina, e il beneficio è stato particolarmente marcato nel sottogruppo con carcinoma mammario triplo negativo. Ecco i risultati dettagliati:

• Tutte le pazienti HER2-negative (910): sopravvivenza libera da malattia a 5 anni 74,1% con capecitabina rispetto a 67,6% senza terapia adiuvante (HR 0,70); sopravvivenza globale a 5 anni 89,2% rispetto a 83,6% (HR 0,59).
• Sottogruppo con carcinoma mammario triplo negativo (286 pazienti): sopravvivenza libera da malattia a 5 anni 69,8% rispetto a 56,1% (HR 0,58, intervallo di confidenza al 95% 0,39–0,87); sopravvivenza globale a 5 anni 78,8% rispetto a 70,3% (HR 0,52, IC al 95% 0,30–0,90).

La capecitabina post-neoadiuvante è oggi lo standard di cura per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo che presentano malattia residua dopo il completamento della chemioterapia neoadiuvante.

Olaparib per le pazienti con mutazioni BRCA ereditarie

Tra le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, quelle portatrici di mutazioni germinali (ereditarie) di BRCA1 o BRCA2 costituiscono un sottogruppo distinto ad alto rischio. Lo studio OlympiA ha testato un anno di olaparib orale in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad alto rischio e con una mutazione germinale di BRCA. Olaparib è un inibitore di PARP, un farmaco che blocca un enzima di riparazione del DNA da cui le cellule tumorali dipendono. Olaparib è stato somministrato dopo l'intervento chirurgico oppure dopo il trattamento neoadiuvante.

La seconda analisi pre-specificata della sopravvivenza globale ha mostrato tassi di sopravvivenza a 4 anni pari a 89,8% con olaparib rispetto a 86,4% con placebo. Si tratta di un miglioramento assoluto di 3,4 punti percentuali (HR 0,68, IC al 98,5% 0,47–0,97; p=0,009).

I risultati aggiornati di sopravvivenza libera da malattia invasiva e sopravvivenza libera da malattia a distanza hanno confermato i risultati precedenti. Entrambi erano a favore di olaparib:

• Sopravvivenza libera da malattia invasiva: HR 0,63 (IC al 95% 0,50–0,78).
• Sopravvivenza libera da malattia a distanza: HR 0,61 (IC al 95% 0,48–0,77).
• Sopravvivenza libera da malattia a distanza a 3 anni nel gruppo HER2-negativo/triplo negativo (1.509 pazienti): 86,5% con olaparib rispetto a 79,1% con placebo (HR 0,61).

Approcci che non hanno funzionato

Non tutte le strategie testate hanno avuto successo, e la revisione documenta chiaramente questi risultati negativi.

Nello studio BRE12-158, i tumori residui dopo chemioterapia neoadiuvante sono stati sequenziati utilizzando un test di sequenziamento di nuova generazione (un test che legge il codice genetico del tumore). Le pazienti sono state poi assegnate in modo casuale a quattro cicli di terapia mirata genomica — trattamento abbinato alle specifiche mutazioni riscontrate — rispetto al trattamento scelto dal medico. Lo studio non è riuscito a dimostrare che la terapia personalizzata fosse superiore alla terapia standard.

Un successivo studio di fase III del gruppo ECOG-ACRIN ha testato carboplatino o cisplatino post-neoadiuvante rispetto a capecitabina in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo e malattia residua. Anche questo studio non è riuscito a dimostrare la superiorità dei farmaci a base di platino. In effetti, i numeri erano a favore della capecitabina: la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni è stata 42,8% con platino rispetto a 53,5% con capecitabina (HR 1,16, indicando un rischio più elevato di eventi con il platino).

Immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo in fase iniziale

L'immunoterapia ha trasformato il trattamento di diversi tipi di tumore, incluso il carcinoma mammario. Diversi studi clinici nel carcinoma mammario triplo negativo in fase iniziale hanno mostrato miglioramenti nei tassi di risposta patologica completa quando l'immunoterapia viene aggiunta alla chemioterapia standard.

KEYNOTE-522 ha valutato l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante con carboplatino e paclitaxel, seguita da doxorubicina-ciclofosfamide, in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio II–III (1.174 pazienti arruolate).

• Tasso di risposta patologica completa: 64,8% con pembrolizumab rispetto a 51,2% senza (IC al 95% 5,4–21,8; p<0,001), che era l'endpoint primario dello studio.
• Sopravvivenza libera da eventi stimata a 36 mesi: 84,5% nel gruppo pembrolizumab rispetto a 76,8% nel gruppo standard (HR 0,63, IC al 95% 0,48–0,82; p<0,001) — un miglioramento assoluto di 7,7 punti percentuali.

Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato pembrolizumab in combinazione con chemioterapia neoadiuvante, seguito da pembrolizumab in monoterapia come trattamento adiuvante, per il carcinoma mammario triplo negativo in stadio iniziale ad alto rischio. In particolare, questo è l'unico studio che ha incluso un farmaco a base di platino nello schema chemioterapico di base.

IMpassion031 è stato condotto anch'esso nel carcinoma mammario triplo negativo in stadio II–III (455 pazienti), ma ha utilizzato un diverso inibitore dei checkpoint immunitari, atezolizumab, con nab-paclitaxel e senza carboplatino nella fase neoadiuvante. Atezolizumab è stato continuato per un anno dopo l'intervento chirurgico. L'aggiunta di atezolizumab ha prodotto un aumento statisticamente significativo del tasso di risposta patologica completa: 57,6% rispetto a 41,1% (IC al 95% 5,9–27,1; p=0,0044). Tuttavia, lo studio non è stato progettato, o non aveva la "potenza statistica", per valutare la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da malattia o la sopravvivenza globale. Questi risultati sono ancora immaturi. I valori mediani non sono stati raggiunti per nessuno di questi endpoint.

Gepar-Nuevo ha testato un terzo inibitore dei checkpoint immunitari, durvalumab, insieme a nab-paclitaxel seguito da chemioterapia standard a base di antracicline in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della risposta patologica completa. Tuttavia, l'aggiunta di durvalumab ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni dal 76,9% all'84,9% e la sopravvivenza globale dall'83,2% al 95,1%. È interessante notare che l'immunoterapia non è stata continuata nella fase adiuvante. Gli autori avvertono che lo studio non aveva la potenza statistica per rilevare una differenza di sopravvivenza, quindi questi risultati necessitano di ulteriori conferme.

L'espressione di PD-L1 (una proteina misurata sulle cellule tumorali) è un biomarcatore predittivo consolidato nel contesto avanzato (metastatico), ma non distingue i responder dai non responder nella malattia in fase iniziale. Sia i pazienti con tumori PD-L1-positivi sia quelli con tumori PD-L1-negativi hanno beneficiato dell'aggiunta di inibitori dei checkpoint immunitari. Il beneficio dell'immunoterapia nella malattia in fase iniziale sembra essere indipendente dallo stato di PD-L1, sebbene i tumori PD-L1-positivi abbiano maggiori probabilità di rispondere.

Tre questioni aperte nel carcinoma mammario triplo negativo

Gli autori identificano tre questioni principali a cui gli studi futuri nel contesto post-neoadiuvante devono rispondere:

1. Qual è la migliore chemioterapia di base da combinare con l'immunoterapia?
2. Come possono essere integrate capecitabina e olaparib con gli inibitori dei checkpoint immunitari quando è presente malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante?
3. È possibile ridurre l'intensità dell'immunoterapia una volta raggiunta la risposta patologica completa?

La prima domanda è importante perché il regime chemioterapico potrebbe influenzare l'efficacia dell'immunoterapia. Nello studio di fase II TONIC, i pazienti con TNBC avanzato sono stati randomizzati a due settimane di terapia di induzione con ciclofosfamide, doxorubicina, cisplatino o radioterapia, seguita da nivolumab. I pazienti che hanno ricevuto doxorubicina e cisplatino come induzione hanno mostrato i tassi di risposta globale più elevati: 35% e 23% rispettivamente. Coerentemente con ciò, nello studio NeoTRIP, che ha testato l'aggiunta di atezolizumab a un regime chemioterapico senza antracicline nella fase neoadiuvante, non è stato osservato alcun aumento della pCR. Questi effetti potrebbero essere sottili e difficili da valutare attraverso confronti indiretti tra studi. Ma i dati suggeriscono che la scelta del backbone chemioterapico potrebbe avere un impatto importante sull'efficacia dell'immunoterapia.

Per la seconda questione, non sono ancora disponibili dati nel contesto iniziale. Nella pratica corrente, il trattamento adiuvante delle pazienti con malattia residua può essere personalizzato in base al carico tumorale residuo, al rischio complessivo di recidiva e allo stato germinale di BRCA:

• Nelle pazienti ad alto rischio di recidiva, può essere appropriato somministrare capecitabina adiuvante se è presente malattia residua e continuare pembrolizumab se è stato iniziato durante il trattamento neoadiuvante.
• Nelle pazienti con mutazione BRCA, olaparib è raccomandato per un anno se il rischio di recidiva è elevato.
• Nelle pazienti con basso carico tumorale residuo e basso rischio complessivo di recidiva, continuare pembrolizumab in monoterapia potrebbe essere un'opzione ragionevole se non si sono verificati eventi avversi immunocorrelati durante la fase neoadiuvante.

La questione irrisolta è se un inibitore di PARP debba essere aggiunto a pembrolizumab quando pembrolizumab è utilizzato nella fase neoadiuvante. I potenziali effetti collaterali di questa combinazione devono essere attentamente valutati, poiché non esistono ancora dati solidi nel contesto iniziale.

Per quanto riguarda la terza questione, KEYNOTE-522 ha mostrato che l'aggiunta di pembrolizumab per le pazienti che hanno raggiunto la risposta patologica completa era associata solo a un miglioramento del 2% nella sopravvivenza libera da eventi a 3 anni, mentre è stata osservata una differenza del 10% nelle pazienti che non hanno raggiunto la risposta patologica completa. Ciò ha sollevato la questione se il trattamento adiuvante possa essere ridotto per le pazienti che raggiungono la risposta patologica completa con la chemio-immunoterapia. Tuttavia, in assenza di evidenze prospettiche, pembrolizumab nel trattamento adiuvante dovrebbe essere ancora considerato la terapia standard anche nelle pazienti con risposta patologica completa.

Carcinoma mammario HER2-positivo: T-DM1 e oltre

Per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che presentano malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante, lo standard post-neoadiuvante consolidato è T-DM1 (trastuzumab emtansine), un coniugato anticorpo-farmaco (un farmaco che collega un carico chemioterapico a un anticorpo che ricerca le cellule tumorali HER2-positive).

Lo studio KATHERINE ha arruolato 1.486 pazienti con malattia invasiva residua dopo trattamento neoadiuvante e ha confrontato T-DM1 con trastuzumab in monoterapia. La sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata dell'88,3% con T-DM1 rispetto al 77,0% con trastuzumab (HR 0,50) — uno degli effetti del trattamento più ampi riportati in questo contesto.

Lo studio ExteNET ha testato il neratinib adiuvante esteso (un farmaco orale mirato contro HER2) rispetto al placebo. Nella popolazione complessiva di 2.840 pazienti:

• Sopravvivenza libera da malattia invasiva a 5 anni: 90,8% contro 85,7% (HR 0,58).
• Sopravvivenza globale a 8 anni: 91,5% contro 89,4% (HR 0,79).

Il segnale di beneficio è stato più forte tra le 1.334 pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali che hanno iniziato il neratinib entro un anno dal termine del trastuzumab.

Molteplici studi in corso stanno portando avanti questo campo. DESTINY-Breast05 confronta il coniugato anticorpo-farmaco di nuova generazione T-DXd (trastuzumab deruxtecan) con T-DM1 in pazienti con malattia residua dopo trattamento neoadiuvante, con la sopravvivenza libera da malattia invasiva come endpoint. DESTINY-Breast11 testa T-DXd nel setting neoadiuvante. CompassHER2-RD aggiunge tucatinib (un inibitore orale di HER2) a T-DM1, mentre Astefania combina T-DM1 con l'immunoterapia atezolizumab.

Anche la de-escalation è in fase di studio. DECRESCENDO assegna il trattamento in base alla quantità di malattia residua rimasta — le pazienti con RCB 0 ricevono pertuzumab e trastuzumab, quelle con RCB 1 ricevono T-DM1 e quelle con RCB 2 o superiore ricevono chemioterapia a base di antracicline seguita da T-DM1. PHERGAIN-2 testa una strategia senza chemioterapia guidata dalla pCR. Altri studi stanno testando il farmaco orale anti-HER2 pyrotinib nel setting post-neoadiuvante (ATP e NCT04973319).

Carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali e HER2-negativo: inibitori di CDK4/6

La malattia positiva ai recettori ormonali e HER2-negativa è il sottotipo più comune e le sue opzioni post-neoadiuvanti si sono ampliate di recente. La principale classe di farmaci studiata è l'inibitore di CDK4/6 — un farmaco che blocca due proteine (CDK 4 e CDK 6) che aiutano le cellule tumorali a dividersi.

Due studi hanno testato il palbociclib e nessuno dei due ha mostrato un beneficio chiaro:

• PALLAS (5.796 pazienti): palbociclib più terapia endocrina rispetto alla sola terapia endocrina. Sopravvivenza libera da malattia invasiva a 4 anni: 84,2% contro 84,5% (HR 0,96).
• PENELOPE-B (1.250 pazienti): palbociclib rispetto al placebo. Sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni: 81,2% contro 77,7% (HR 0,93).

Al contrario, abemaciclib — un diverso inibitore di CDK4/6 — ha mostrato beneficio nello studio MonarchE:

• Popolazione complessiva (5.637 pazienti): sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni 88,8% con abemaciclib più terapia endocrina contro 83,4% con la sola terapia endocrina (HR 0,69); sopravvivenza libera da recidiva a distanza a 3 anni 90,3% contro 86,1% (HR 0,68).
• Pazienti che avevano ricevuto precedente chemioterapia neoadiuvante (2.087 pazienti): HR per la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni 0,69.

Anche olaparib ha un ruolo in questo sottotipo. Nel sottogruppo positivo ai recettori ormonali dello studio OlympiA (325 pazienti), la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni è stata 83,5% con olaparib contro 77,2% con placebo (HR 0,70).

Anche l'immunoterapia è in fase di studio in questo contesto. CheckMate 7FL (NCT04109066) sta testando nivolumab aggiunto alla chemioterapia nella malattia in stadio iniziale ad alto rischio, prima e dopo l'intervento chirurgico, con terapia endocrina successiva. Uno studio parallelo (NCT03725059) valuta pembrolizumab nella stessa popolazione. Lo studio RSBNAT stratifica il trattamento in base ai livelli di rischio di recidiva calcolati da più geni.

Studi clinici in corso: cosa si sta testando ora

La revisione cataloga più di venti studi di fase II e fase III in corso nel setting post-neoadiuvante. I punti salienti includono:

• SASCIA (NCT04595565, fase III): confronta il coniugato anticorpo-farmaco sacituzumab govitecan con la scelta del medico di capecitabina o chemioterapia a base di platino in pazienti HER2-negative e con carcinoma mammario triplo negativo con malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, fase III): osservazione rispetto a pembrolizumab in pazienti ad alto rischio dopo chemioterapia neoadiuvante.
• A-Brave (NCT02926196, fase III): l'immunoterapia con avelumab rispetto all'osservazione in pazienti ad alto rischio dopo chemioterapia neoadiuvante.
• ASPRIA (NCT04434040, fase II): sacituzumab più atezolizumab in pazienti con malattia residua e DNA tumorale circolante rilevabile dopo chemioterapia neoadiuvante. L'endpoint è il tasso di ctDNA non rilevabile dopo sei cicli.
• BreastImmune03 (NCT03818685, fase II): radioterapia più nivolumab e ipilimumab rispetto a radioterapia più capecitabina nella malattia residua.
• PERSEVERE (NCT04849364, fase II): assegna il trattamento in base al percorso genomico sulla base dei risultati del ctDNA, utilizzando talazoparib, atezolizumab, inavolisib o capecitabina in varie combinazioni.
• PHOENIX (NCT03740893, fase IIa): testa l'inibitore della chinasi ATR AZD6738, olaparib e durvalumab nella malattia residua, con la variazione dell'indice di proliferazione Ki67 come endpoint.
• APOLLO (NCT04501523, fase II): utilizza il ctDNA per guidare il trattamento con l'anticorpo anti-PD-1 tislelizumab più capecitabina, capecitabina da sola o follow-up.
• OXEL (NCT03487666, fase II): nivolumab, capecitabina o la combinazione.
• ZEST (NCT04915755, fase III): niraparib rispetto a placebo in pazienti con ctDNA rilevato dopo intervento chirurgico o terapia adiuvante, compresi quelli con mutazioni BRCA.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, fase II): uno studio "a ombrello" a sette bracci che utilizza una terapia guidata dalla genomica — inclusi immunoterapia, inibitori di PARP, coniugati anticorpo-farmaco, inibitori di PI3K, inibitori di AKT e terapia anti-HER2 — in pazienti ad alto rischio con malattia residua.

Ulteriori studi più piccoli stanno testando atorvastatina con o senza capecitabina, misurando le cellule tumorali circolanti a sei mesi. Altri studi stanno testando T-DM1 combinato con un vaccino (TPIV100) e sargramostim. Altri studi stanno testando epirubicina o pirarubicina rispetto a ciclofosfamide, e la chemioterapia a base di platino rispetto a capecitabina. Ulteriori studi stanno testando l'integrazione di vitamina D in pazienti con carenza di vitamina D prima e dopo il trattamento neoadiuvante.

Risultati chiave a colpo d'occhio

• Le pazienti che raggiungono una pCR dopo chemioterapia neoadiuvante hanno tassi di recidiva e mortalità inferiori; quelle con malattia residua sono il gruppo target per un trattamento aggiuntivo.
• La capecitabina è approvata per le pazienti con TNBC e malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante. Nel sottogruppo TNBC dello studio CREATE-X, ha ridotto il rischio di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 42% (HR 0,58) e il rischio di sopravvivenza globale del 48% (HR 0,52).
• T-DM1 è approvato per le pazienti HER2-positive con malattia residua. Lo studio KATHERINE ha mostrato una sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni dell'88,3% rispetto al 77,0% (HR 0,50).
• Olaparib per un anno apporta benefici alle pazienti con mutazioni germinali BRCA, con un miglioramento assoluto di 3,4 punti percentuali nella sopravvivenza globale a 4 anni (89,8% vs 86,4%).
• Pembrolizumab ha migliorato la pCR (64,8% vs 51,2%) e la sopravvivenza libera da eventi a 36 mesi (84,5% vs 76,8%) nel TNBC precoce ad alto rischio.
• Abemaciclib ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni nella malattia positiva ai recettori ormonali (88,8% vs 83,4%, HR 0,69), mentre palbociclib non l'ha fatto.
• La chemioterapia con platino e l'abbinamento genomico non sono riusciti a superare la capecitabina o la terapia standard nel TNBC con malattia residua.

Implicazioni cliniche: cosa significa per le pazienti

Il contesto post-neoadiuvante è diventato una delle aree in più rapida evoluzione nella cura del carcinoma mammario. Per le pazienti, il significato pratico è diretto: la quantità di tumore residuo all'intervento chirurgico viene ora utilizzata per decidere se aggiungere un trattamento supplementare.

Se ha un carcinoma mammario triplo negativo e il tumore rimane dopo la chemioterapia pre-operatoria, le potrebbe essere offerta la capecitabina. Se è portatrice di una mutazione BRCA1 o BRCA2, potrebbe essere raccomandato un anno di olaparib. Se ha una malattia HER2-positiva con tumore residuo, T-DM1 è lo standard. Se il suo cancro è positivo ai recettori ormonali e HER2-negativo con caratteristiche ad alto rischio come linfonodi positivi, si potrebbe discutere l'uso di abemaciclib più terapia endocrina.

Le pazienti che ottengono una risposta patologica completa affrontano una conversazione diversa. Il loro rischio è più basso e si potrebbe parlare di riduzione del trattamento (de-escalation), ma la revisione sottolinea la cautela. La gestione di una paziente con risposta patologica completa è multifattoriale e richiede una discussione multidisciplinare. Rimuovere troppe componenti del trattamento potrebbe essere dannoso.

La revisione evidenzia anche il ruolo crescente dei biomarcatori per personalizzare le decisioni. Questi includono Ki67, linfociti infiltranti il tumore, l'indice RCB, i profili di espressione genica, le alterazioni genetiche e il DNA tumorale circolante, frammenti di DNA tumorale rilevabili nel sangue. Diversi studi in corso sono progettati specificamente per utilizzare il ctDNA per guidare chi riceve più trattamento e chi può riceverne meno in sicurezza.

Limitazioni: Cosa Questa Ricerca Non Può Dirci

Rimangono diverse lacune importanti.

In primo luogo, molti dei risultati di sopravvivenza dell'immunoterapia sono immaturi. In IMpassion031, gli autori affermano esplicitamente che lo studio non era potenziato per valutare la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da malattia o la sopravvivenza globale. Non sono ancora stati raggiunti valori mediani per questi endpoint.

In secondo luogo, alcuni risultati incoraggianti provengono da studi non progettati per dimostrare un beneficio di sopravvivenza. I risultati di Gepar-Nuevo provengono da uno studio che non ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della risposta patologica completa. Lo studio non era potenziato per rilevare una differenza di sopravvivenza. I risultati hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni dal 76,9% all'84,9% e della sopravvivenza globale dall'83,2% al 95,1%. Gli autori richiedono ulteriori conferme.

In terzo luogo, il test PD-L1, che guida le decisioni sull'immunoterapia nella malattia avanzata, non identifica chi trarrà beneficio nella malattia in fase iniziale. Questo rende più difficile la selezione delle pazienti.

In quarto luogo, i confronti tra studi sono indiretti. Le osservazioni di TONIC e NeoTRIP su quale chemioterapia di base funzioni meglio con l'immunoterapia provengono da studi diversi piuttosto che da un confronto diretto. La revisione osserva che sarebbero necessari studi estremamente ampi per rispondere a questa domanda in modo definitivo.

Infine, per diverse domande cliniche chiave, come la combinazione di un inibitore di PARP con pembrolizumab, non esistono dati solidi nel contesto iniziale. Gli autori della revisione riconoscono inoltre che la loro revisione si basa sulla letteratura e sugli atti di convegni disponibili fino al 1° agosto 2022, quindi le conclusioni riflettono le evidenze disponibili in quel momento.

Raccomandazioni e Consigli Pratici

1. Comprenda il suo stato di malattia residua. Chieda al suo team oncologico se ha ottenuto una risposta patologica completa o se è stata riscontrata malattia residua e quale è stato il punteggio RCB. Questo risultato determina la successiva decisione terapeutica.
2. Chieda informazioni sul test genetico germinale se ha un carcinoma mammario triplo negativo o un'altra caratteristica ad alto rischio, poiché lo stato della mutazione BRCA1/2 determina se olaparib è un'opzione.
3. Discuta le sue opzioni post-neoadiuvanti specifiche per sottotipo: capecitabina per il carcinoma mammario triplo negativo con malattia residua, T-DM1 per la malattia residua HER2-positiva, abemaciclib più terapia endocrina per la malattia ad alto rischio positiva ai recettori ormonali.
4. Chieda se è idonea per una sperimentazione clinica. Più di venti studi stanno attivamente reclutando pazienti, testando nuovi farmaci, combinazioni e strategie guidate dal ctDNA.
5. Si aspetti una discussione multidisciplinare se ha ottenuto una risposta patologica completa, poiché la decisione di ridurre il trattamento non è semplice e richiede il contributo di chirurgia, radioterapia oncologica, anatomia patologica e oncologia medica.
6. Segnali qualsiasi evento avverso immunocorrelato durante l'immunoterapia, poiché questi influenzano la possibilità di continuare il farmaco dopo l'intervento chirurgico.

Domande Frequenti

Cosa significa se ho ancora un tumore residuo dopo la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico?

Le cellule tumorali che rimangono nel tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico sono chiamate malattia residua. Le pazienti con malattia residua hanno un rischio più elevato di recidiva del cancro rispetto a quelle il cui tumore è scomparso completamente. Questo è il motivo per cui si potrebbe discutere un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico. La quantità di tumore residuo viene ora utilizzata per aiutare a decidere se aggiungere ulteriore trattamento.

Che cos'è una risposta patologica completa (pCR)?

Una risposta patologica completa significa che non sono state trovate cellule tumorali invasive rilevabili nel tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Le pazienti che raggiungono una pCR hanno un rischio inferiore di recidiva del tumore. In un'analisi aggregata di 11.955 pazienti, coloro che hanno ottenuto una pCR dopo la chemioterapia pre-operatoria hanno avuto una sopravvivenza a lungo termine migliore rispetto alle pazienti con tumore residuo.

Quale trattamento aggiuntivo potrebbe essermi offerto se ho un carcinoma mammario triplo negativo con tumore residuo dopo la chemioterapia pre-operatoria?

La capecitabina, un farmaco chemioterapico orale, è ora lo standard per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo e malattia residua dopo la chemioterapia pre-operatoria. Nello studio CREATE-X su 910 pazienti con malattia HER2-negativa, il sottogruppo triplo negativo di 286 pazienti ha mostrato una migliore sopravvivenza libera da malattia e globale con capecitabina rispetto a nessun ulteriore trattamento.

Ho un carcinoma mammario HER2-positivo e il tumore è rimasto dopo l'intervento chirurgico. Qual è il trattamento aggiuntivo standard?

T-DM1 (trastuzumab emtansine) è il trattamento consolidato dopo l'intervento chirurgico per le pazienti HER2-positive con malattia residua. Nello studio KATHERINE su 1.486 pazienti, la sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata dell'88,3% con T-DM1 rispetto al 77,0% con il solo trastuzumab. T-DM1 collega un carico chemioterapico a un anticorpo che ricerca le cellule tumorali HER2-positive.

Una mutazione BRCA cambia le mie opzioni di trattamento dopo l'intervento chirurgico?

Sì. Se Lei è portatrice di una mutazione ereditaria BRCA1 o BRCA2, potrebbe essere raccomandato un anno di trattamento con l'inibitore di PARP olaparib quando il rischio di recidiva è elevato. Nello studio OlympiA, la sopravvivenza globale a quattro anni è stata dell'89,8% con olaparib rispetto all'86,4% con placebo, un miglioramento assoluto di 3,4 punti percentuali. Chieda al Suo team informazioni sul test genetico germinale.

Cosa significa un hazard ratio inferiore a 1,0 in questi studi?

Un hazard ratio confronta il rischio tra due gruppi. Un numero inferiore a 1,0 significa che il gruppo in trattamento ha avuto risultati migliori. Ad esempio, un hazard ratio di 0,50 significa che il rischio di un evento è stato ridotto circa della metà. Nello studio KATHERINE, l'hazard ratio per la sopravvivenza libera da malattia invasiva con T-DM1 rispetto a trastuzumab era 0,50.

Il trattamento dopo l'intervento chirurgico può essere ridotto se il mio tumore è scomparso completamente?

La riduzione del trattamento può essere discussa se Lei ha ottenuto una pCR, perché il Suo rischio è inferiore. Tuttavia, la revisione sottolinea cautela: la gestione di una paziente con pCR è multifattoriale e richiede una discussione multidisciplinare, e la rimozione di troppi componenti del trattamento potrebbe essere dannosa. In assenza di evidenze prospettiche, la continuazione di pembrolizumab dopo l'intervento chirurgico è ancora considerata standard anche nelle pazienti con pCR.

Se ho ancora tumore residuo dopo la chemioterapia pre-operatoria per un carcinoma mammario in fase iniziale, quando dovrei richiedere un secondo parere sul mio trattamento post-operatorio?

Quando la malattia residua rimane dopo l'intervento chirurgico, il passo successivo dipende dal sottotipo e dal rischio. Le opzioni sono capecitabina per la malattia triplo-negativa, T-DM1 per la malattia HER2-positiva, abemaciclib più terapia endocrina per la malattia ad alto rischio positiva ai recettori ormonali e un anno di olaparib per le mutazioni germinali BRCA. Poiché queste opzioni differiscono e più di venti studi sono in fase di reclutamento, un secondo parere può aiutare a confermare lo stato della Sua malattia residua, il punteggio RCB e il test germinale. Un secondo parere può anche chiarire quale trattamento aggiuntivo sia più adatto. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico individuale. Le pazienti dovrebbero discutere le proprie opzioni di trattamento con il proprio team oncologico.