Die Zugabe von Pembrolizumab (Keytruda) zur Chemotherapie verbessert das Überleben bei frühem dreifach-negativem Mammakarzinom

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms
• Über die KEYNOTE-522-Studie
• Wer hat an der Studie teilgenommen?
• Der Behandlungsplan
• Wie die Studie den Erfolg gemessen hat
• Wichtige Ergebnisse: Ereignisfreies Überleben
• Aufschlüsselung der ersten Ereignisse
• Gesamtüberleben und andere Ergebnisse
• Sicherheit und Nebenwirkungen
• Stärken und Grenzen der Studie
• Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In der KEYNOTE-522-Studie mit 1.174 Patientinnen reduzierte die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie das Risiko für Krebsereignisse oder Tod um 37 % bei frühem dreifach-negativem Mammakarzinom.
• Das ereignisfreie Überleben nach 3 Jahren betrug 84,5 % mit Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 76,8 % mit alleiniger Chemotherapie.
• Die Gruppe mit Pembrolizumab wies eine niedrigere Rate an Fernrezidiven auf (7,7 %) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (13,1 %).
• Der Nutzen war in allen Patientensubgruppen konsistent, unabhängig von der PD-L1-Expression oder dem Lymphknotenbefall.
• Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 34,1 % der Pembrolizumab-Patienten versus 20,1 % bei alleiniger Chemotherapie auf; behandlungsbedingte Todesfälle waren selten.

Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms

Das dreifach-negative Mammakarzinom (TNBC) ist eine Subtyp des Brustkrebses, der drei häufige Rezeptoren fehlen lässt, die die meisten Brustkrebserkrankungen antreiben: Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und das HER2-Protein. Da diese Tumoren nicht auf eine Hormontherapie oder HER2-Zieltherapien ansprechen, basiert die Behandlung traditionell auf einer Chemotherapie.

TNBC gilt als aggressiver als andere Brustkrebsarten. Selbst wenn Patienten das Standard-Chemotherapieschema zur Heilungsabsicht erhalten, das Anthrazykline (wie Doxorubicin oder Epirubicin) und Taxane (wie Paclitaxel) enthält, bleibt das Risiko für Rezidive und Tod erheblich.

Die Zahlen sind ernüchternd: Unter Patienten mit einem dreifach-negativen Mammakarzinom im Stadium II oder III sind nach 5 Jahren etwa 71 % am Leben und frei von Krebsereignissen, und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren beträgt etwa 77 %. Für Patienten mit frühem Krankheitsstadium ist die neoadjuvante Chemotherapie — eine Chemotherapie, die vor der Operation verabreicht wird — derzeit der Standard der Versorgung.

Das kurzfristige Ziel der neoadjuvanten Therapie ist das Erreichen einer pathologischen Komplettremission, was bedeutet, dass zum Zeitpunkt der Operation kein invasiver Krebs mehr im Brustgewebe und in den Lymphknoten verbleibt. Patienten, die diese Antwort erreichen, haben tendenziell bessere langfristige Ergebnisse. Das langfristige Ziel der Kombination aus neoadjuvanter und adjuvanter (postoperativer) Therapie besteht darin, zu verhindern, dass der Krebs als metastasierende Erkrankung zurückkehrt.

In den letzten Jahren haben Forscher untersucht, ob Immun-Checkpoint-Inhibitoren — Medikamente, die dem Immunsystem des Körpers helfen, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen — die Ergebnisse bei TNBC verbessern könnten. Diese Medikamente zielen auf Proteine ab, die als programmed death 1 (PD-1) oder programmed death ligand 1 (PD-L1) bezeichnet werden, welche Krebszellen nutzen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

Die KEYNOTE-522-Studie wurde konzipiert, um eine kritische Frage zu beantworten: Könnte die Zugabe des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zur Standard-Chemotherapie die Ergebnisse für Patienten mit frühem TNBC verbessern?

Über die KEYNOTE-522-Studie

KEYNOTE-522 ist eine phase-3, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie — gilt als Goldstandard der medizinischen Forschung. In einer doppelblinden Studie wissen weder die Patienten noch ihre Ärzte, wer das aktive Medikament versus das Placebo erhält, was dazu beiträgt, Verzerrungen zu eliminieren.

Die Studie wurde an 181 Standorten (plus 2 Satellitenstandorten) in 21 Ländern durchgeführt, was sie zu einer der umfangreichsten Studien macht, die jemals in dieser Patientengruppe durchgeführt wurden. Die Patienten wurden von März 2017 bis September 2018 eingeschlossen.

Jeder Patient wurde in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert — das bedeutet, dass für jeden Patienten, der ein Placebo erhielt, zwei Pembrolizumab erhielten. Insgesamt wurden 1.174 Patienten eingeschlossen: 784 in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe und 390 in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe.

Vor der Randomisierung wurden die Patienten nach drei Faktoren stratifiziert (gruppiert):

• Lymphknotenstatus (ob sich der Krebs auf die Lymphknoten ausgebreitet hat: positiv oder negativ)
• Tumorgröße (T1, was einem Tumordurchmesser von größer als 1,0 bis 2,0 cm entspricht; T2, größer als 2,0 bis 5,0 cm; T3, größer als 5,0 cm; oder T4, lokal fortgeschrittene Erkrankung)
• Häufigkeit der Carboplatin-Verabreichung (einmal wöchentlich oder einmal alle 3 Wochen)

Die Studie wurde von Merck Sharp and Dohme, einer Tochtergesellschaft von Merck, gesponsert, und von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss überwacht, der regelmäßig Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse überprüfte. Alle Patienten gaben ihr schriftliches informiertes Einverständnis, und das Studienprotokoll wurde von Ethikkommissionen an jedem teilnehmenden Institut genehmigt.

Dieser Bericht beschreibt die Ergebnisse der vierten geplanten intermediären Analyse mit einem Daten-Stichtag vom 23. März 2021. Die mediane Nachbeobachtungszeit zu diesem Zeitpunkt betrug 39,1 Monate (Spannweite, 30,0 bis 48,0 Monate).

Wer hat an der Studie teilgenommen?

Die Studie schloss erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem, zuvor unbehandeltem, nicht-metastasiertem Stadium-II- oder -III-dreifach-negativem Mammakarzinom ein. Der dreifach-negative Status wurde zentral gemäß den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists bestätigt.

Die teilnahmeberechtigten Patientinnen und Patienten wiesen spezifische Tumoreigenschaften auf, darunter T1c N1–2 oder T2–4 N0–2 (basierend auf der 7. Auflage der Staging-Kriterien des American Joint Committee on Cancer). Zudem musste ein guter Allgemeinzustand vorliegen — konkret ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1, was bedeutet, dass sie voll aktiv waren oder nur in körperlich anstrengenden Aktivitäten eingeschränkt waren, aber dennoch leichte oder sitzende Tätigkeiten ausüben konnten.

Patientinnen und Patienten waren für die Studie unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus zugelassen, was bedeutet, dass das Medikament bei allen Patientinnen und Patienten mit frühem TNBC untersucht wurde, nicht nur bei denen, deren Tumoren positiv auf PD-L1 getestet wurden.

Wichtig ist, dass die Eigenschaften der Patientinnen und Patienten zu Beginn gut zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, was bedeutet, dass die Gruppen in Bezug auf Alter, Krankheitsstadium und andere wichtige Faktoren vergleichbar waren.

Insgesamt erhielten 783 Patientinnen und Patienten der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe und 389 der Placebo-Chemotherapie-Gruppe mindestens eine Dosis der Studienbehandlung oder unterzogen sich einer Operation (die „as-treated“-Population). Zum Zeitpunkt dieser Analyse erhielt keine Patientin und kein Patient mehr die Behandlung.

Der Behandlungsplan

Der Behandlungsplan in KEYNOTE-522 war sorgfältig strukturiert und umfasste zwei Phasen: eine neoadjuvante (vor der Operation) Phase und eine adjuvante (nach der Operation) Phase.

Neoadjuvante Phase:

1. Erste neoadjuvante Behandlung (Zyklen 1–4): Die Patientinnen und Patienten erhielten vier Zyklen entweder von Pembrolizumab (200 mg) oder Placebo, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Gleichzeitig erhielten alle Patientinnen und Patienten Paclitaxel (80 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche) einmal wöchentlich sowie Carboplatin — entweder in einer Dosis, die auf eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 5 mg pro Milliliter pro Minute kalibriert war, verabreicht alle drei Wochen, oder 1,5 mg pro Milliliter pro Minute, einmal wöchentlich für die ersten 12 Wochen.
2. Zweite neoadjuvante Behandlung (Zyklen 5–8): Anschließend erhielten die Patientinnen und Patienten vier weitere Zyklen Pembrolizumab oder Placebo, ebenfalls alle drei Wochen, zusammen mit entweder Doxorubicin (60 mg pro Quadratmeter) oder Epirubicin (90 mg pro Quadratmeter) sowie Cyclophosphamid (600 mg pro Quadratmeter), alle verabreicht alle drei Wochen für 12 Wochen.

Glukokortikoide konnten verwendet werden, um allergische Reaktionen vor der Chemotherapie zu verhindern und immunbedingte Nebenwirkungen zu behandeln.

Nach Abschluss der neoadjuvanten Phase unterzogen sich die Patientinnen und Patienten einer definitiven Operation — entweder brusterhaltende Operation oder Mastektomie, mit Sentinel-Lymphknoten-Evaluation oder axillärer Dissektion — 3 bis 6 Wochen nach ihrem letzten neoadjuvanten Behandlungszyklus.

Adjuvante Phase: Nach der Operation erhielten die Patientinnen und Patienten, wie klinisch indiziert, eine Strahlentherapie sowie entweder Pembrolizumab (in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe) oder Placebo (in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe) alle drei Wochen für bis zu neun weitere Zyklen. Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo konnte entweder gleichzeitig mit der Strahlentherapie beginnen oder 2 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie. Bemerkenswerterweise war eine adjuvante Behandlung mit Capecitabin (einem weiteren Chemotherapeutikum) in dieser Studie nicht erlaubt.

Die Patientinnen und Patienten beendeten die Behandlung, wenn sich ihre Erkrankung so verschlechterte, dass eine Operation verhindert wurde, wenn der Krebs zurückkehrte oder wenn sie unakzeptable Nebenwirkungen erlitten.

Wie die Studie den Erfolg maß

Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte (die Hauptergebnisse, die verwendet wurden, um zu bestimmen, ob die Behandlung wirkte):

1. Pathologische Komplettremission (pCR): Definiert als kein verbleibendes invasives Karzinom in der Brust und kein Krebs in den entnommenen Lymphknoten zum Zeitpunkt der definitiven Operation (pathologisches Stadium ypT0–Tis ypN0). Diese Ergebnisse wurden zuvor aus einer früheren Analyse dieser Studie berichtet und zeigten, dass signifikant mehr Patientinnen und Patienten eine pCR mit Pembrolizumab erreichten.
2. Ereignisfreies Überleben (EFS): Definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einem der folgenden Ereignisse, je nachdem, welches zuerst eintrat: Krankheitsprogression, die eine definitive Operation verhinderte, lokales Rezidiv (Krebs kehrt im gleichen Bereich zurück), Fernrezidiv (Krebs breitet sich auf andere Teile des Körpers aus), das Auftreten eines zweiten primären Krebses oder der Tod aus irgendeiner Ursache.

Sekundäre Endpunkte umfassten:

• Gesamtüberleben (wie lange die Patienten lebten, unabhängig davon, ob der Krebs zurückkehrte)
• Ereignisfreies Überleben bei Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren
• Pathologische Komplettremission gemäß einer strengeren Definition (kein verbliebenes invasives oder in-situ-Karzinom, ypT0 ypN0)
• Pathologische Komplettremission definiert als kein invasives Karzinom in der Brust, unabhängig von einem Ductal Carcinoma in situ oder einer Lymphknotenbeteiligung (ypT0–Tis)

Ein explorativer Endpunkt war das fernprogressionsfreie oder fernrezidivfreie Überleben, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fernmetastasierung, einem Fernrezidiv oder dem Tod durch irgendeine Ursache.

Wie die Patientinnen überwacht wurden: Nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie wurde der Krankheitsstatus und das Überleben alle 3 Monate für die ersten 2 Jahre nach der Randomisierung, dann alle 6 Monate in den Jahren 3 bis 5 und anschließend jährlich verfolgt.

PD-L1-Testung: Tumorgewebeproben wurden in einem zentralen Labor mit dem PD-L1-IHC-22C3-pharmDx-Assay getestet. Die PD-L1-Expression wurde mittels des combined positive score (CPS) gemessen, der die Anzahl der PD-L1-positiven Zellen (Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen) geteilt durch die Gesamtzahl der Tumorzellen multipliziert mit 100 ergibt. Ein CPS von 1 oder höher wurde als PD-L1-positiv gewertet.

Wichtige Ergebnisse: Ereignisfreies Überleben

Die Ergebnisse dieser vierten geplanten intermediären Analyse waren auffällig. Insgesamt erlitten 123 Patientinnen (15,7 %) in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe ein Ereignis oder verstarben, im Vergleich zu 93 Patientinnen (23,8 %) in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe.

Das Hazard-Ratio für ein Ereignis oder den Tod betrug 0,63 (95-%-Konfidenzintervall [KI], 0,48 bis 0,82; P<0,001). In einfachen Worten bedeutet dies, dass Patientinnen, die Pembrolizumab erhielten, ein um 37 % geringeres Risiko hatten, während der Nachbeobachtungszeit ein Krebsereignis zu erleiden oder zu versterben, im Vergleich zu Patientinnen, die allein eine Chemotherapie erhielten.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 36 Monaten (3 Jahre) betrug:

• 84,5 % (95-%-KI, 81,7 bis 86,9) in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe
• 76,8 % (95-%-KI, 72,2 bis 80,7) in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe

Das bedeutet, dass nach 3 Jahren etwa 84 von je 100 Patientinnen, die Pembrolizumab erhielten, am Leben waren und keine Krebsereignisse aufwiesen, im Vergleich zu etwa 77 von je 100 Patientinnen, die allein eine Chemotherapie erhielten — ein Unterschied von 7,7 Prozentpunkten zugunsten von Pembrolizumab.

Das mediane ereignisfreie Überleben war in keiner der beiden Gruppen erreicht, was bedeutet, dass zum Zeitpunkt dieser Analyse mehr als die Hälfte der Patientinnen in beiden Gruppen weiterhin ereignisfrei war. Daher konnten die Forscher noch keine „durchschnittliche“ Überlebenszeit berechnen — ein gutes Zeichen.

Die statistische Schwelle für die Signifikanz bei dieser intermediären Analyse lag bei P<0,01034 (ein zweiseitiges Alpha-Niveau), und das Ergebnis überschritt diesen Schwellenwert deutlich, was bestätigt, dass die Verbesserung des ereignisfreien Überlebens statistisch signifikant war und nicht dem Zufall geschuldet ist.

Aufschlüsselung der ersten Ereignisse

Die Forscher untersuchten auch die spezifischen Arten von Ereignissen, die in jeder Gruppe zuerst auftraten. Das Verständnis dieser Details hilft den Ärztinnen und Ärzten, genau zu wissen, welchen Nutzen Pembrolizumab bietet.

Hier ist die Aufschlüsselung der ersten Ereignisse in der Studie:

• Krankheitsprogression, die eine definitive Operation verhinderte: 14 Patientinnen (1,8 %) in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 15 Patientinnen (3,8 %) in der Placebo-Gruppe
• Lokalrezidiv (Krebs, der in der Brust oder im Bereich der Brustwand zurückkehrt): 28 Patientinnen und Patienten (3,6 %) vs. 17 Patientinnen und Patienten (4,4 %)
• Distanzrezidiv (Krebs, der auf andere Organe übergeht): 60 Patientinnen und Patienten (7,7 %) vs. 51 Patientinnen und Patienten (13,1 %) — dies war die häufigste Art von Ereignis in beiden Gruppen
• Zweiter Primärtumor (ein völlig neuer Krebs): 6 Patientinnen und Patienten (0,8 %) vs. 4 Patientinnen und Patienten (1,0 %). Die Lokalisationen zweiter Primärtumore umfassten Blut, Knochenmark, Brustwand, Dickdarm, Endometrium, Eierstöcke, Magen und Zunge
• Tod: 15 Patientinnen und Patienten (1,9 %) vs. 6 Patientinnen und Patienten (1,5 %)

Bemerkenswerterweise entwickelten 13 Patientinnen und Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und 9 in der Placebo-Gruppe, die ein Lokalrezidiv hatten, anschließend ein Distanzrezidiv.

Die wichtigste Beobachtung hier ist, dass die größte Lücke zwischen den Gruppen beim Distanzrezidiv lag — der Art des Rezidivs, die am gefährlichsten ist, da sie bedeutet, dass sich der Krebs auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat. Die Pembrolizumab-Gruppe hatte mit fast der Hälfte das niedrigere Risiko für ein Distanzrezidiv (7,7 % vs. 13,1 %).

Der Vorteil beim ereignisfreien Überleben war über alle vorab festgelegten Patientensubgruppen hinweg konsistent, einschließlich Subgruppen, die durch PD-L1-Expression und Lymphknotenbefall definiert waren. Das bedeutet, dass der Nutzen unabhängig davon gesehen wurde, ob der Tumor einer Patientin oder eines Patienten auf PD-L1 positiv oder negativ getestet wurde, und unabhängig davon, ob sich der Krebs auf die Lymphknoten ausgebreitet hatte.

Gesamtüberleben und andere Ergebnisse

Gesamtüberleben — das ultimative Maß dafür, ob eine Behandlung Patientinnen und Patienten hilft, länger zu leben — zeigte einen vielversprechenden Trend, obwohl die Daten zum Zeitpunkt dieser Analyse noch unreif waren.

• Insgesamt starben 80 Patientinnen und Patienten (10,2 %) in der Pembrolizumab-Gruppe, verglichen mit 55 Patientinnen und Patienten (14,1 %) in der Placebo-Gruppe
• Das Hazard-Ratio für den Tod betrug 0,72 (95 %-KI, 0,51 bis 1,02) — was auf eine Reduktion des Sterberisikos um 28 % hindeutet, obwohl dies die statistische Signifikanzgrenze knapp verfehlte, da das Konfidenzintervall die 1,0 einschließt
• Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 89,7 % (95 %-KI, 87,3 bis 91,7) in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 86,9 % (95 %-KI, 83,0 bis 89,9) in der Placebo-Gruppe
• Das mediane Gesamtüberleben war in keiner der beiden Gruppen erreicht

Mit anderen Worten: Nach drei Jahren waren etwa 90 % der Patientinnen und Patienten, die Pembrolizumab erhalten hatten, noch am Leben, verglichen mit etwa 87 % derjenigen, die allein eine Chemotherapie erhalten hatten. Die Forschenden weisen darauf hin, dass die Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens weiterhin läuft und sich diese Zahlen ändern können, wenn weitere Ereignisse eintreten.

Distanzprogressionsfreies oder Distanzrezidiv-freies Überleben — das Maß dafür, wie lange Patientinnen und Patienten lebten, ohne dass sich der Krebs auf entfernte Organe ausgebreitet hatte — zeigte ein Hazard-Ratio von 0,61 (95 %-KI, 0,46 bis 0,82) zugunsten der Pembrolizumab-Gruppe. Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für eine Fernausbreitung oder den Tod um 39 %.

Explorative Analyse nach pathologischer Komplettremission: Die Forschenden untersuchten auch, ob das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) das ereignisfreie Überleben beeinflusste, wobei sie anerkannten, dass dies eine nicht randomisierte, explorative Analyse war:

• Unter den Patientinnen und Patienten, die eine pCR erreichten, hatten 27 von 494 (5,5 %) in der Pembrolizumab-Gruppe und 16 von 217 (7,4 %) in der Placebo-Gruppe ein Ereignis oder verstarben (Hazard-Ratio, 0,73; 95 %-KI, 0,39 bis 1,36)

Dies deutet darauf hin, dass auch unter den Patientinnen und Patienten, die eine Komplettremission auf die neoadjuvante Therapie erreichten, diejenigen, die Pembrolizumab erhielten, tendenziell ein leicht besseres ereignisfreies Überleben hatten, obwohl dieser Unterschied in dieser explorativen Analyse nicht statistisch signifikant war.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbefunde stimmten mit dem überein, was die Forschenden bereits aus früheren Phasen dieser Studie und anderen Studien über Pembrolizumab und Chemotherapie wussten. Unerwünschte Ereignisse traten überwiegend während der neoadjuvanten Phase der Behandlung auf.

Die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse jeglichen Schweregrads (von leicht bis schwer) waren Übelkeit, Haarausfall (Alopezie) und Anämie — Nebenwirkungen, die typischerweise mit dem in dieser Studie verwendeten Chemotherapie-Grundgerüst verbunden sind.

Wichtige Sicherheitsdaten aus dieser Analyse:

• Die Abbruch der Studienbehandlung aufgrund therapiebedingter unerwünschter Ereignisse trat bei 27,7 % der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 14,1 % in der Placebo-Gruppe auf. Diese höhere Abbruchrate in der Pembrolizumab-Gruppe spiegelt die zusätzlichen Nebenwirkungen des Immuntherapeutikums wider
• Schwere therapiebedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 34,1 % der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 20,1 % in der Placebo-Gruppe auf
• Therapiebedingte Todesfälle ereigneten sich bei 4 Patienten (0,5 %) in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 1 Patient (0,3 %) in der Placebo-Gruppe

Unerwünschte Ereignisse wurden während der gesamten Behandlung sowie für 30 Tage nach dem Abbruch überwacht; schwere unerwünschte Ereignisse wurden für 90 Tage nach dem Abbruch verfolgt. Sie wurden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute eingestuft. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse — Nebenwirkungen, die durch eine Überaktivität des Immunsystems verursacht werden — wurden anhand einer vordefinierten Liste medizinischer Begriffe identifiziert.

Es ist erwähnenswert, dass Pembrolizumab zwar das Risiko bestimmter immunbezogener Nebenwirkungen erhöhte, die Gesamtbilanz jedoch aufgrund der erheblichen Reduktion des Krebsrezidivs stark zugunsten der Pembrolizumab-Gruppe ausfiel — dem Ereignis, das für Patienten am wichtigsten ist.

Stärken und Einschränkungen der Studie

Stärken dieser Studie:

• Groß angelegtes, randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design (die strengste Form klinischer Evidenz)
• Durchgeführt in 21 Ländern an 181 Standorten, was die Ergebnisse hochgradig verallgemeinerbar macht
• Einbeziehung von Patienten unabhängig vom PD-L1-Status, was der realen Patientengruppe mit TNBC entspricht
• Lange Nachbeobachtungszeit (Median 39,1 Monate) für eine Studie dieses Typs

Einschränkungen dieser Studie:

• Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch unreif. Zwar gab es einen günstigen Trend (Hazard Ratio 0,72), dieser erreichte jedoch keine statistische Signifikanz, und eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um einen Überlebensvorteil zu bestätigen.
• Die 95 %-Konfidenzintervalle für die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht für multiple Vergleiche angepasst, daher sollten sie nicht verwendet werden, um definitive Behandlungseffekte für sekundäre Endpunkte abzuleiten.
• Die Analyse des ereignisfreien Überlebens in Abhängigkeit von der pathologischen Komplettremission war explorativ und nicht randomisiert, was bedeutet, dass die beiden Gruppen (jene mit pCR und jene ohne) möglicherweise nicht direkt vergleichbar sind.
• Die Studie wurde vom pharmazeutischen Unternehmen gesponsert, das Pembrolizumab herstellt, unterlag jedoch der Aufsicht eines unabhängigen Überwachungsausschusses.
• Adjuvante Capecitabin-Therapie war in dieser Studie nicht erlaubt; daher wird nicht behandelt, wie sich Pembrolizumab im adjuvanten Setting mit Capecitabin vergleicht oder damit kombiniert werden kann.

Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Ergebnisse liefern starke Beweise dafür, dass das Hinzufügen von Pembrolizumab zur Standard-Chemotherapie bei frühem dreifach-negativem Mammakarzinom das Risiko eines Krebsrezidivs und des Todes signifikant reduziert. Für Patientinnen und ihre Ärzte hilft diese Studie bei der Entscheidungsfindung für die Behandlung auf mehrere wichtige Weise:

• Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie vor der Operation ist nun eine bewährte Methode. Die Kombination erhöht nicht nur die Chance, eine pathologische Komplettremission zu erreichen (wie in der früheren Analyse gezeigt), sondern verbessert auch das langfristige ereignisfreie Überleben.
• Der Nutzen erstreckt sich auf alle Patientinnen mit frühem TNBC, unabhängig vom PD-L1-Status. Da Patientinnen unabhängig von ihrer PD-L1-Expression für die Studie in Frage kamen und der Nutzen über alle Untergruppen hinweg konsistent war, gilt dieser Behandlungsansatz breit für die TNBC-Population.
• Die Verhinderung eines Fernrezidivs ist der entscheidende Sieg. Der größte Unterschied zwischen den beiden Gruppen bestand beim Fernrezidiv (7,7 % vs. 13,1 %), was bedeutet, dass Pembrolizumab dabei hilft, die Ausbreitung des Krebses auf andere Organe zu verhindern — die am meisten befürchtete Komplikation bei Brustkrebs.
• Patientinnen sollten Nebenwirkungen mit ihrem Behandlungsteam besprechen. Das Risiko schwerwiegender behandlungsbedingter Nebenwirkungen ist bei Pembrolizumab höher (34,1 % vs. 20,1 %), und mehr Patientinnen in der Pembrolizumab-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (27,7 % vs. 14,1 %). Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung waren jedoch in beiden Gruppen selten.
• Längerfristige Daten sind weiterhin erforderlich. Obwohl die Ergebnisse nach 3 Jahren sehr ermutigend sind, läuft die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens noch. Patientinnen und Ärzte sollten die Ergebnisse dieser Studie weiter verfolgen, wenn mehr Daten verfügbar werden.

Für Patientinnen mit neu diagnostiziertem frühem dreifach-negativem Mammakarzinom bietet diese Studie echte Hoffnung. Die Kombination aus Immuntherapie und moderner Chemotherapie — vor und nach der Operation — stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung einer Krebsunterart dar, die historisch zu den schwierigsten zu behandelnden gehörte.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom?

Ein dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) ist eine Unterart des Brustkrebses, die Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und das HER2-Protein nicht aufweist. Es spricht nicht auf eine Hormontherapie oder HER2-zielgerichtete Medikamente an, daher basiert die Behandlung traditionell auf einer Chemotherapie. TNBC gilt als aggressiver als andere Brustkrebsarten und geht mit einem erheblichen Risiko für Rezidive und Tod einher.

Wie hat das Hinzufügen von Pembrolizumab das ereignisfreie Überleben in der KEYNOTE-522-Studie beeinflusst?

In der KEYNOTE-522-Studie hatten Patientinnen mit frühem dreifach-negativem Mammakarzinom, die Pembrolizumab plus Chemotherapie erhielten, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten ein um 37 % geringeres Risiko für Krebsereignisse oder Tod im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Das ereignisfreie Überleben nach 3 Jahren betrug 84,5 % mit Pembrolizumab versus 76,8 % mit alleiniger Chemotherapie.

Wer war für die KEYNOTE-522-Studie zugelassen?

Die Studie schloss Erwachsene mit neu diagnostiziertem, zuvor unbehandeltem, nicht-metastasiertem Stadium II oder III dreifach-negativem Mammakarzinom ein. Patientinnen waren unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus zugelassen. Sie benötigten einen guten Leistungsstatus (ECOG-Score 0 oder 1) und bestimmte Tumoreigenschaften wie T1c N1–2 oder T2–4 N0–2.

Was beinhaltet der Behandlungsplan?

Der KEYNOTE-522-Behandlungsplan umfasste eine neoadjuvante Phase gefolgt von einer adjuvanten Phase. Zunächst erhielten die Patientinnen Pembrolizumab oder Placebo mit Paclitaxel und Carboplatin für vier Zyklen, dann mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid für weitere vier Zyklen. Nach der Operation erhielten sie bei entsprechender Indikation eine Strahlentherapie sowie Pembrolizumab oder Placebo für bis zu neun zusätzliche Zyklen.

Was waren die Hauptnebenwirkungen von Pembrolizumab plus Chemotherapie?

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Haarausfall und Anämie. Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 34,1 % der Pembrolizumab-Gruppe versus 20,1 % bei alleiniger Chemotherapie auf. Mehr Patientinnen in der Pembrolizumab-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, aber behandlungsbedingte Todesfälle waren in beiden Gruppen selten.

Wirkt Pembrolizumab unabhängig vom PD-L1-Status?

Ja. In der KEYNOTE-522-Studie waren Patientinnen unabhängig von ihrer PD-L1-Expression zugelassen, und der Nutzen beim ereignisfreien Überleben war in allen vorab festgelegten Untergruppen konsistent, einschließlich solcher, die durch PD-L1-Expression und Lymphknotenbefall definiert waren. Der Nutzen zeigte sich also sowohl bei Tumoren mit positivem als auch bei solchen mit negativem PD-L1-Test.

Welche Einschränkungen hat die KEYNOTE-522-Studie?

Die Daten zum Gesamtüberleben waren unreif, mit einem günstigen Trend, der keine statistische Signifikanz erreichte. Die Konfidenzintervalle für sekundäre Endpunkte wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst. Die Analyse des ereignisfreien Überlebens nach pathologischer Komplettremission war explorativ und nicht randomisiert. Die Studie wurde vom Hersteller des Arzneimittels gesponsert, und eine adjuvante Behandlung mit Capecitabine war nicht erlaubt.

Sollte ich vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie bei frühem dreifach-negativem Mammakarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu bestätigen, dass Pembrolizumab plus Chemotherapie der richtige Ansatz für Ihr frühes dreifach-negatives Mammakarzinom ist. Die KEYNOTE-522-Studie zeigte, dass diese Kombination das Risiko für Krebsereignisse oder Tod im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 37 % reduziert, mit einem 3-jährigen ereignisfreien Überleben von 84,5 % gegenüber 76,8 %. Allerdings sind schwere Nebenwirkungen bei Pembrolizumab häufiger. Eine zweite Meinung kann Ihre Pathologie- und Bildgebungsdaten überprüfen, um die Diagnose zu sichern, und besprechen, ob diese Behandlung für Ihre spezifische Situation angemessen ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer"

Authors: P. Schmid, J. Cortes, R. Dent, L. Pusztai, H. McArthur, S. Kümmel, J. Bergh, C. Denkert, Y.H. Park, R. Hui, N. Harbeck, M. Takahashi, M. Untch, P.A. Fasching, F. Cardoso, J. Andersen, D. Patt, M. Danso, M. Ferreira, M.-A. Mouret-Reynier, S.-A. Im, J.-H. Ahn, M. Gion, S. Baron-Hay, J.-F. Boileau, Y. Ding, K. Tryfonidis, G. Aktan, V. Karantza, and J. O'Shaughnessy, for the KEYNOTE-522 Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, 2022; Volume 386, pages 556–567

DOI: 10.1056/NEJMoa2112651

Funding: Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck

ClinicalTrials.gov number: NCT03036488

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in Fachzeitschriften veröffentlichter Forschung im The New England Journal of Medicine. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patientinnen sollten ihre individuellen Behandlungsoptionen mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt besprechen.