Tratamento Pós-Neoadjuvante para Câncer de Mama Inicial: O Que Acontece Quando o Câncer Permanece Após a Quimioterapia?

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por que o Tratamento Após a Quimioterapia Pré-Cirúrgica é Importante
• Termos-Chave Explicados
• Como Esta Revisão Foi Conduzida
• Com que Frequência o Tratamento Elimina o Tumor? Taxas por Subtipo de Câncer
• Câncer de Mama Triplo-Negativo: Quimioterapia, Medicamentos-Alvo e Imunoterapia
• Câncer de Mama HER2 Positivo: T-DM1 e Além
• Câncer de Mama com Receptor Hormonal Positivo e HER2 Negativo: Inibidores de CDK4/6
• Ensaios Clínicos em Andamento: O Que Está Sendo Testado Agora
• Principais Achados em Resumo
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que Esta Pesquisa Não Pode Nos Dizer
• Recomendações e Conselhos Práticos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Pacientes com doença residual após quimioterapia antes da cirurgia têm um risco maior de o câncer retornar; aqueles que alcançam resposta patológica completa (pCR) têm taxas menores de recorrência e morte.
• A capecitabina é o padrão para o câncer de mama triplo-negativo com doença residual; no subgrupo triplo-negativo de 286 pacientes do CREATE-X, ela melhorou a sobrevida livre de doença e a sobrevida global em 5 anos.
• O T-DM1 é o padrão para doença residual HER2-positiva; nos 1.486 pacientes do KATHERINE, a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi de 88,3% versus 77,0% com trastuzumabe.
• Um ano de olaparibe pode ser recomendado para pacientes com mutações germinativas no BRCA e alto risco de recorrência, com base em uma melhora absoluta de 3,4 pontos percentuais na sobrevida global em 4 anos.
• Mais de vinte estudos em andamento estão testando novos medicamentos, combinações e estratégias guiadas por ctDNA; pergunte à sua equipe de oncologia se você é elegível para algum deles.

Contexto: Por que o tratamento após a quimioterapia pré-cirúrgica é importante

O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres em todo o mundo. Mais de 450.000 novos casos são diagnosticados a cada ano somente na Europa. A maioria das pacientes — cerca de 65% — é diagnosticada quando a doença ainda está em estágio inicial, o que significa que pode potencialmente ser curada com tratamentos locais padrão (cirurgia e radioterapia) e tratamentos sistêmicos (medicamentos que viajam pela corrente sanguínea).

Mesmo assim, até 30% das pacientes apresentam o retorno do câncer após a cirurgia. O retorno pode ser local (próximo ao local original) ou à distância (metástases, ou seja, disseminação para outros órgãos).

A quimioterapia administrada antes da cirurgia é chamada de quimioterapia neoadjuvante (NAC). Ela foi usada inicialmente para tumores que não podiam ser removidos por cirurgia, para doença localmente avançada ou para carcinoma inflamatório da mama. Hoje é o padrão de cuidado para muitas formas de câncer de mama inicial. A revisão lista três razões principais pelas quais os médicos agora usam quimioterapia antes, em vez de depois, da cirurgia:

1. Ela pode reduzir o tumor (um processo chamado downstaging), levando a melhores resultados cirúrgicos com cirurgia de mama menos extensa e remoção menos extensa dos linfonodos axilares (cirurgia axilar).
2. Permite que os médicos testem a eficácia de novos medicamentos em um paciente vivo, observando a mudança no tamanho do tumor durante o tratamento.
3. Permite que os médicos aumentem ou diminuam o tratamento medicamentoso adicional, dependendo de como o tumor respondeu.

A maior evidência para essa abordagem vem de uma metanálise do grupo Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Uma metanálise é um estudo que reúne resultados de muitos ensaios clínicos. O grupo foi liderado por Cortazar e colegas. Essa análise incluiu 11.955 pacientes. Ela constatou que pacientes que alcançaram uma resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante tiveram melhor sobrevida em longo prazo do que pacientes com tumor residual. A associação foi ainda mais forte nos subtipos de câncer mais agressivos — câncer de mama triplo-negativo (TNBC) e tumores HER2-positivos com receptor hormonal negativo.

Isso cria dois grupos muito diferentes de pacientes após a cirurgia. Pacientes cujo tumor desapareceu podem ser candidatas à redução do tratamento (descalonamento). Pacientes com tumor ainda presente têm maior risco e podem se beneficiar de tratamento adicional após a fase neoadjuvante — o foco desta revisão.

Termos-chave explicados

Compreender a revisão requer algumas definições. Cada termo abaixo é usado repetidamente nos estudos descritos.

• Resposta patológica completa (pCR) — nenhuma célula de câncer invasivo detectável encontrada no tecido removido na cirurgia. Pacientes que alcançam pCR têm menor risco de o câncer retornar.
• Doença residual (RD) — células cancerígenas ainda presentes na peça cirúrgica.
• Tratamento adjuvante — tratamento administrado após a cirurgia.
• Cenário pós-neoadjuvante — o período após a terapia neoadjuvante e a cirurgia, quando tratamento extra pode ser administrado a pacientes com doença residual.
• Razão de riscos (HR) — um número que compara o risco entre dois grupos. Um HR abaixo de 1,0 significa que o grupo de tratamento se saiu melhor. Por exemplo, um HR de 0,50 significa que o risco de um evento foi reduzido aproximadamente pela metade.
• Índice de Carga Tumoral Residual (RCB) — um sistema de pontuação que combina medições do tumor principal (seu tamanho e quão densamente compactado com células cancerígenas ele está) e metástases linfonodais (quantos linfonodos estão envolvidos e quão grandes são os depósitos). Ele classifica as amostras em quatro classes: RCB 0 (que é o mesmo que pCR), RCB I, RCB II e RCB III. Uma pontuação RCB mais alta significa mais doença residual e um risco maior de recorrência.

A revisão também observa que a doença residual pode ser avaliada usando vários biomarcadores para avaliação de risco. Biomarcadores são medições biológicas. Esses biomarcadores incluem Ki67, um marcador de quão rápido as células se dividem. Eles também incluem TILs, que são linfócitos infiltrantes do tumor, células imunológicas encontradas dentro do tumor. Outros biomarcadores são o índice RCB, padrões de expressão gênica e alterações genéticas.

Como Esta Revisão Foi Conduzida

Esta é uma revisão narrativa — um resumo estruturado de evidências existentes, em vez de um novo experimento. Os autores pesquisaram as principais bases de dados científicas, incluindo o PubMed, juntamente com anais de conferências das principais conferências de oncologia.

A pesquisa abrangeu dados disponíveis até 1º de agosto de 2022. A revisão descreve duas categorias de tratamento: estratégias já aprovadas para uso clínico e estratégias ainda sob investigação em ensaios clínicos. Os autores incluem tabelas-resumo de ensaios concluídos que mudaram a prática e de estudos em andamento de fase II e fase III.

Com Que Frequência o Tratamento Elimina o Tumor? Taxas por Subtipo de Câncer

A probabilidade de atingir pCR após terapia neoadjuvante difere acentuadamente por subtipo de câncer. Compreender esses números ajuda a explicar por que alguns pacientes precisam de mais tratamento após a cirurgia e outros podem precisar de menos.

• Receptor hormonal positivo, HER2-negativo (HR+/HER2−) é o subtipo mais comum, ocorrendo em cerca de 70% dos pacientes. Sua taxa de pCR é a mais baixa: 8,3%.
• HER2-positivo e receptor hormonal positivo (HER2+/HR+) representa aproximadamente 20% dos casos em geral. Sua taxa de pCR é de 18,7%.
• HER2-positivo e receptor hormonal negativo (HER2+/HR−) tem uma taxa de pCR de 38,9%.
• Câncer de mama triplo-negativo (TNBC) ocorre em cerca de 10% dos pacientes e tem uma taxa de pCR de 31,1%.

Esses números vêm de uma metanálise de Houssami e colegas publicada no European Journal of Cancer em 2012. O padrão é claro: os subtipos mais agressivos respondem melhor à quimioterapia em termos de eliminação do tumor. Mas os pacientes que não atingem pCR nesses subtipos são aqueles com maior risco de recaída.

Câncer de Mama Triplo-Negativo: Quimioterapia, Medicamentos Alvo e Imunoterapia

O TNBC é um subtipo agressivo de câncer de mama com opções de tratamento limitadas. A quimioterapia combinada neoadjuvante continua sendo o padrão de cuidado para TNBC em estágio inicial maior que 2 cm ou com linfonodos positivos.

Apenas subtipos histológicos raros — como carcinomas secretórios ou adenoides císticos, que apresentam baixo risco de recorrência — ou tumores em estágio muito inicial classificados como T1aN0 podem evitar a quimioterapia.

As taxas de pCR no TNBC melhoraram constantemente nas últimas décadas graças a novas estratégias de tratamento. Duas adições se destacam:

• Adicionar carboplatina ao regime neoadjuvante melhorou significativamente as taxas de pCR: 37% com um regime que não contém carboplatina versus 52% com um que contém carboplatina.
• Adicionar pembrolizumabe (um inibidor de checkpoint imunológico) à quimioterapia neoadjuvante elevou a taxa de pCR para até 65%.

Apesar dessas melhorias, uma proporção substancial de pacientes com TNBC ainda não atinge pCR após terminar a quimioterapia neoadjuvante, e esses pacientes enfrentam um risco maior de recaída. Vários medicamentos foram, portanto, testados no cenário pós-neoadjuvante.

Capecitabina: O Primeiro Tratamento Pós-Neoadjuvante Aprovado

O estudo CREATE-X foi o primeiro estudo de fase III a mostrar benefício em administrar capecitabina extra (um quimioterápico oral) após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante. Neste estudo, 910 pacientes com doença HER2-negativa e tumor residual após quimioterapia neoadjuvante com antraciclinas e taxanos foram randomicamente designados para observação (sem tratamento adicional) ou seis a oito ciclos de capecitabina adjuvante.

Tanto a sobrevida livre de doença quanto a sobrevida global foram significativamente melhores no grupo da capecitabina, e o benefício foi especialmente forte no subgrupo triplo-negativo. Aqui estão os resultados detalhados:

• Todas as pacientes HER2-negativas (910): sobrevida livre de doença em 5 anos 74,1% com capecitabina versus 67,6% sem terapia adjuvante (razão de riscos 0,70); sobrevida global em 5 anos 89,2% versus 83,6% (razão de riscos 0,59).
• Subgrupo triplo-negativo (286 pacientes): sobrevida livre de doença em 5 anos 69,8% versus 56,1% (razão de riscos 0,58, intervalo de confiança de 95% 0,39–0,87); sobrevida global em 5 anos 78,8% versus 70,3% (razão de riscos 0,52, IC de 95% 0,30–0,90).

A capecitabina pós-neoadjuvante é agora o padrão de cuidado para pacientes com doença triplo-negativa que apresentam doença residual após completar a quimioterapia neoadjuvante.

Olaparibe para Pacientes com Mutações BRCA Herdadas

Entre as pacientes com doença triplo-negativa, aquelas portadoras de mutações germinativas (herdadas) no BRCA1 ou BRCA2 formam um subgrupo distinto de alto risco. O estudo OlympiA testou um ano de olaparibe oral em pacientes com câncer de mama inicial HER2-negativo de alto risco e mutação germinativa no BRCA. O olaparibe é um inibidor de PARP, um medicamento que bloqueia uma enzima de reparo do DNA da qual as células cancerígenas dependem. O olaparibe foi administrado após a cirurgia ou após o tratamento neoadjuvante.

A segunda análise pré-especificada de sobrevida global mostrou taxas de sobrevida em 4 anos de 89,8% com olaparibe versus 86,4% com placebo. Isso representa uma melhora absoluta de 3,4 pontos percentuais (razão de riscos 0,68, IC de 98,5% 0,47–0,97; p=0,009).

Os resultados atualizados de sobrevida livre de doença invasiva e sobrevida livre de doença à distância corresponderam aos achados anteriores. Ambos favoreceram o olaparibe:

• Sobrevida livre de doença invasiva: razão de riscos 0,63 (IC de 95% 0,50–0,78).
• Sobrevida livre de doença à distância: razão de riscos 0,61 (IC de 95% 0,48–0,77).
• Sobrevida livre de doença à distância em 3 anos no grupo HER2-negativo/triplo-negativo (1.509 pacientes): 86,5% com olaparibe versus 79,1% com placebo (razão de riscos 0,61).

Abordagens que Não Funcionaram

Nem toda estratégia testada teve sucesso, e a revisão documenta esses resultados negativos claramente.

No estudo BRE12-158, os tumores residuais após quimioterapia neoadjuvante foram sequenciados usando um ensaio de sequenciamento de nova geração (um teste que lê o código genético do tumor). As pacientes foram então randomicamente designadas para quatro ciclos de terapia genomicamente direcionada — tratamento combinado com as mutações específicas encontradas — versus o tratamento de escolha do médico. O estudo não conseguiu demonstrar que a terapia personalizada era superior à terapia padrão.

Um estudo de fase III subsequente do grupo ECOG-ACRIN testou carboplatina ou cisplatina pós-neoadjuvante contra capecitabina em pacientes triplo-negativas com doença residual. Este estudo também não conseguiu mostrar superioridade dos medicamentos de platina. De fato, os números favoreceram a capecitabina: a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi 42,8% com platina versus 53,5% com capecitabina (razão de riscos 1,16, significando um risco maior de eventos com platina).

Imunoterapia no Câncer de Mama Triplo-Negativo Inicial

A imunoterapia transformou o tratamento de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. Vários estudos clínicos em câncer de mama triplo-negativo inicial mostraram melhorias nas taxas de resposta completa patológica quando a imunoterapia é adicionada à quimioterapia padrão.

KEYNOTE-522 avaliou a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante com carboplatina e paclitaxel, seguida de doxorrubicina-ciclofosfamida, em pacientes com câncer de mama triplo-negativo em estágio II–III (1.174 pacientes inscritas).

• Taxa de resposta completa patológica: 64,8% com pembrolizumabe versus 51,2% sem (IC de 95% 5,4–21,8; p<0,001), que foi o desfecho primário do estudo.
• Sobrevida livre de eventos estimada em 36 meses: 84,5% no grupo pembrolizumabe versus 76,8% no grupo padrão (razão de riscos 0,63, IC de 95% 0,48–0,82; p<0,001) — uma melhora absoluta de 7,7 pontos percentuais.

Com base nesses resultados, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou pembrolizumabe em combinação com quimioterapia neoadjuvante, seguido de pembrolizumabe isolado como tratamento adjuvante, para câncer de mama triplo-negativo inicial de alto risco. Notavelmente, este é o único estudo que incluiu um medicamento de platina no esquema de quimioterapia.

IMpassion031 também foi conduzido em câncer de mama triplo-negativo estágio II–III (455 pacientes), mas utilizou um inibidor de checkpoint imunológico diferente, atezolizumabe, com nab-paclitaxel e sem carboplatina na fase neoadjuvante. O atezolizumabe foi continuado por um ano após a cirurgia. A adição de atezolizumabe produziu um aumento estatisticamente significativo na taxa de resposta completa patológica: 57,6% versus 41,1% (IC de 95% 5,9–27,1; p=0,0044). No entanto, o estudo não foi desenhado, ou não foi "dimensionado", para avaliar sobrevida livre de eventos, sobrevida livre de doença ou sobrevida global. Esses resultados ainda são imaturos. Os valores da mediana não foram atingidos para nenhum desses desfechos.

Gepar-Nuevo testou um terceiro inibidor de checkpoint imunológico, durvalumabe, juntamente com nab-paclitaxel seguido de quimioterapia padrão à base de antraciclinas em pacientes com câncer de mama triplo-negativo. O estudo não atingiu seu desfecho primário de melhorar a resposta completa patológica. Ainda assim, a adição de durvalumabe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos de 76,9% para 84,9% e a sobrevida global de 83,2% para 95,1%. Curiosamente, a imunoterapia não foi continuada na fase adjuvante. Os autores alertam que o estudo não foi dimensionado para detectar uma diferença de sobrevida, portanto, esses resultados precisam de confirmação adicional.

A expressão de PD-L1 (uma proteína medida nas células tumorais) é um biomarcador preditivo estabelecido no cenário avançado (metastático), mas não separa respondedores de não respondedores na doença inicial. Tanto pacientes com tumores PD-L1 positivos quanto PD-L1 negativos se beneficiaram da adição de inibidores de checkpoint imunológico. O benefício da imunoterapia na doença inicial parece independente do status de PD-L1, embora tumores PD-L1 positivos tenham maior probabilidade de responder.

Três Questões em Aberto no Câncer de Mama Triplo-Negativo

Os autores identificam três questões principais que estudos futuros no cenário pós-neoadjuvante devem responder:

1. Qual é o melhor esquema de quimioterapia para combinar com imunoterapia?
2. Como capecitabina e olaparibe podem ser integrados com inibidores de checkpoint imunológico quando há doença residual após quimioterapia neoadjuvante?
3. É possível reduzir a imunoterapia uma vez que a resposta completa patológica tenha sido alcançada?

A primeira questão é importante porque o regime de quimioterapia pode influenciar o quão bem a imunoterapia funciona. No estudo de fase II TONIC, pacientes com câncer de mama triplo-negativo avançado foram randomizados para duas semanas de terapia de indução com ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina ou irradiação, seguida de nivolumabe. Os pacientes que receberam doxorrubicina e cisplatina como indução apresentaram as maiores taxas de resposta global: 35% e 23% respectivamente. Consistente com isso, no estudo NeoTRIP, que testou a adição de atezolizumabe a um regime de quimioterapia sem antraciclinas na fase neoadjuvante, nenhum aumento na resposta completa patológica foi observado. Esses efeitos podem ser sutis e difíceis de avaliar a partir de comparações indiretas entre estudos. Mas os dados sugerem que a escolha do esquema de quimioterapia pode ter um grande impacto na eficácia da imunoterapia.

Para a segunda questão, ainda não há dados disponíveis no cenário inicial. Na prática atual, o tratamento adjuvante de pacientes com doença residual pode ser adaptado de acordo com a carga tumoral residual, o risco geral de recorrência e o status de mutação germinativa no BRCA:

• Em pacientes com alto risco de recorrência, pode ser apropriado administrar capecitabina adjuvante se houver doença residual e continuar pembrolizumabe se ele foi iniciado durante o tratamento neoadjuvante.
• Em pacientes com mutação no BRCA, olaparibe é recomendado por um ano se o risco de recorrência for alto.
• Em pacientes com baixa carga tumoral residual e baixo risco geral de recorrência, continuar pembrolizumabe isolado pode ser uma opção razoável se nenhum evento adverso imunomediado ocorreu durante a fase neoadjuvante.

A questão não resolvida é se um inibidor de PARP deve ser adicionado ao pembrolizumabe quando o pembrolizumabe é usado na fase neoadjuvante. Os potenciais efeitos colaterais dessa combinação precisam ser cuidadosamente avaliados, pois ainda não existem dados robustos no cenário inicial.

Sobre a terceira questão, o KEYNOTE-522 mostrou que a adição de pembrolizumabe para pacientes que alcançaram resposta completa patológica foi associada a apenas uma melhora de 2% na sobrevida livre de eventos em 3 anos, enquanto uma diferença de 10% foi observada em pacientes que não alcançaram resposta completa patológica. Isso levantou a questão de saber se o tratamento adjuvante poderia ser reduzido para pacientes que atingem resposta completa patológica com quimioimunoterapia. No entanto, na ausência de evidência prospectiva, pembrolizumabe no tratamento adjuvante ainda deve ser considerado a terapia padrão, mesmo em pacientes com resposta completa patológica.

Câncer de Mama HER2 Positivo: T-DM1 e Além

Para pacientes com câncer de mama HER2 positivo que têm doença residual após quimioterapia neoadjuvante, o padrão pós-neoadjuvante estabelecido é T-DM1 (trastuzumabe entansina), um conjugado anticorpo-fármaco (um medicamento que liga uma carga útil de quimioterapia a um anticorpo que busca células cancerosas HER2 positivas).

O estudo KATHERINE incluiu 1.486 pacientes com doença invasiva residual após tratamento neoadjuvante e comparou T-DM1 com trastuzumabe isolado. A sobrevida livre de doença invasiva em três anos foi de 88,3% com T-DM1 versus 77,0% com trastuzumabe (razão de riscos 0,50) — um dos maiores efeitos de tratamento relatados neste cenário.

O estudo ExteNET testou o neratinibe adjuvante estendido (um medicamento oral direcionado ao HER2) versus placebo. Na população geral de 2.840 pacientes:

• Sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos: 90,8% versus 85,7% (razão de riscos 0,58).
• Sobrevida global em 8 anos: 91,5% versus 89,4% (razão de riscos 0,79).

O sinal de benefício foi mais forte entre os 1.334 pacientes com doença com receptor hormonal positivo que iniciaram neratinibe dentro de um ano após o término do trastuzumabe.

Vários estudos em andamento estão agora impulsionando ainda mais este campo. O DESTINY-Breast05 compara o conjugado anticorpo-fármaco de próxima geração T-DXd (trastuzumabe deruxtecana) com T-DM1 em pacientes com doença residual após tratamento neoadjuvante, tendo a sobrevida livre de doença invasiva como desfecho. O DESTINY-Breast11 testa T-DXd no cenário neoadjuvante. O CompassHER2-RD adiciona tucatinibe (um inibidor oral de HER2) ao T-DM1, enquanto o Astefania combina T-DM1 com a imunoterapia atezolizumabe.

A redução da intensidade do tratamento também está em estudo. O DECRESCENDO atribui o tratamento com base na quantidade de doença residual remanescente — pacientes com RCB 0 recebem pertuzumabe e trastuzumabe, aqueles com RCB 1 recebem T-DM1, e aqueles com RCB 2 ou superior recebem quimioterapia à base de antraciclinas seguida de T-DM1. O PHERGAIN-2 testa uma estratégia sem quimioterapia, guiada por resposta completa patológica. Outros estudos estão testando o medicamento oral anti-HER2 pirtinibe no cenário pós-neoadjuvante (ATP e NCT04973319).

Câncer de Mama com Receptor Hormonal Positivo e HER2-Negativo: Inibidores de CDK4/6

A doença com receptor hormonal positivo e HER2-negativo é o subtipo mais comum, e suas opções pós-neoadjuvantes se expandiram recentemente. A principal classe de medicamentos estudada é o inibidor de CDK4/6 — um medicamento que bloqueia duas proteínas (CDK 4 e CDK 6) que ajudam as células cancerígenas a se dividirem.

Dois estudos testaram o palbociclibe, e nenhum deles demonstrou um benefício claro:

• PALLAS (5.796 pacientes): palbociclibe mais terapia endócrina versus terapia endócrina isolada. Sobrevida livre de doença invasiva em 4 anos: 84,2% versus 84,5% (razão de riscos 0,96).
• PENELOPE-B (1.250 pacientes): palbociclibe versus placebo. Sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos: 81,2% versus 77,7% (razão de riscos 0,93).

Em contraste, o abemaciclibe — um inibidor de CDK4/6 diferente — demonstrou benefício no estudo MonarchE:

• População geral (5.637 pacientes): sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos 88,8% com abemaciclibe mais terapia endócrina versus 83,4% com terapia endócrina isolada (razão de riscos 0,69); sobrevida livre de recidiva à distância em 3 anos 90,3% versus 86,1% (razão de riscos 0,68).
• Pacientes que haviam recebido quimioterapia neoadjuvante prévia (2.087 pacientes): razão de riscos para sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos 0,69.

O olaparibe também tem um papel neste subtipo. No subgrupo com receptor hormonal positivo do estudo OlympiA (325 pacientes), a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi de 83,5% com olaparibe versus 77,2% com placebo (razão de riscos 0,70).

A imunoterapia também está sendo explorada aqui. O CheckMate 7FL (NCT04109066) está testando nivolumabe adicionado à quimioterapia em doença em estágio inicial de alto risco, antes e depois da cirurgia, com terapia endócrina posteriormente. Um estudo paralelo (NCT03725059) avalia pembrolizumabe na mesma população. O estudo RSBNAT estratifica o tratamento de acordo com os níveis de risco de recorrência calculados a partir de múltiplos genes.

Estudos Clínicos em Andamento: O Que Está Sendo Testado Agora

A revisão cataloga mais de vinte estudos de fase II e fase III em andamento no cenário pós-neoadjuvante. Os destaques incluem:

• SASCIA (NCT04595565, fase III): compara o conjugado anticorpo-fármaco sacituzumabe govitecana com a escolha do médico de capecitabina ou quimioterapia à base de platina em pacientes HER2-negativos e com doença triplo-negativa com doença residual após quimioterapia neoadjuvante.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, fase III): observação versus pembrolizumabe em pacientes de alto risco após quimioterapia neoadjuvante.
• A-Brave (NCT02926196, fase III): o imunoterápico avelumabe versus observação em pacientes de alto risco após quimioterapia neoadjuvante.
• ASPRIA (NCT04434040, fase II): sacituzumabe mais atezolizumabe em pacientes com doença residual e DNA tumoral circulante detectável após quimioterapia neoadjuvante. O desfecho é a taxa de ctDNA indetectável após seis ciclos.
• BreastImmune03 (NCT03818685, fase II): radioterapia mais nivolumabe e ipilimumabe versus radioterapia mais capecitabina na doença residual.
• PERSEVERE (NCT04849364, fase II): atribui o tratamento por via genômica com base nos resultados de ctDNA, usando talazoparibe, atezolizumabe, inavolisibe ou capecitabina em várias combinações.
• PHOENIX (NCT03740893, fase IIa): testa o inibidor da quinase ATR AZD6738, olaparibe e durvalumabe na doença residual, com a mudança no índice de proliferação Ki67 como desfecho.
• APOLLO (NCT04501523, fase II): usa ctDNA para orientar o tratamento com o anticorpo anti-PD-1 tislelizumabe mais capecitabina, capecitabina isolada ou acompanhamento.
• OXEL (NCT03487666, fase II): nivolumabe, capecitabina ou a combinação.
• ZEST (NCT04915755, fase III): niraparibe versus placebo em pacientes com ctDNA detectado após cirurgia ou terapia adjuvante, incluindo aqueles com mutações no BRCA.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, fase II): um estudo "guarda-chuva" de sete braços usando terapia guiada por genômica — incluindo imunoterapia, inibidores de PARP, conjugados anticorpo-fármaco, inibidores de PI3K, inibidores de AKT e terapia anti-HER2 — em pacientes de alto risco com doença residual.

Estudos menores adicionais estão testando atorvastatina com ou sem capecitabina, medindo células tumorais circulantes aos seis meses. Outros estudos estão testando T-DM1 combinado com uma vacina (TPIV100) e sargramostim. Mais estudos estão testando epirrubicina ou pirarrubicina versus ciclofosfamida, e quimioterapia à base de platina versus capecitabina. Outros estudos estão testando a suplementação de vitamina D em pacientes com deficiência de vitamina D antes e depois do tratamento neoadjuvante.

Principais Achados em Resumo

• Pacientes que atingem pCR após quimioterapia neoadjuvante têm menores taxas de recorrência e morte; aqueles com doença residual são o grupo-alvo para tratamento adicional.
• Capecitabina é aprovada para pacientes com TNBC com doença residual após quimioterapia neoadjuvante. No subgrupo TNBC do CREATE-X, reduziu o risco de sobrevida livre de doença em 5 anos em 42% (HR 0,58) e o risco de sobrevida global em 48% (HR 0,52).
• T-DM1 é aprovado para pacientes HER2-positivos com doença residual. KATHERINE mostrou sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos de 88,3% versus 77,0% (HR 0,50).
• Olaparibe por um ano beneficia pacientes com mutações germinativas no BRCA, com uma melhora absoluta de 3,4 pontos percentuais na sobrevida global em 4 anos (89,8% vs 86,4%).
• Pembrolizumabe melhorou a pCR (64,8% vs 51,2%) e a sobrevida livre de eventos em 36 meses (84,5% vs 76,8%) no TNBC inicial de alto risco.
• Abemaciclibe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos na doença com receptor hormonal positivo (88,8% vs 83,4%, HR 0,69), enquanto palbociclibe não.
• A quimioterapia com platina e o pareamento genômico falharam em superar a capecitabina ou a terapia padrão no TNBC com doença residual.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

O cenário pós-neoadjuvante tornou-se uma das áreas de evolução mais rápida no cuidado do câncer de mama. Para os pacientes, o significado prático é direto: a quantidade de tumor remanescente na cirurgia agora é usada para decidir se um tratamento adicional é adicionado.

Se você tem câncer de mama triplo-negativo e o tumor permanece após a quimioterapia pré-cirúrgica, pode ser oferecida a capecitabina. Se você tem uma mutação BRCA1 ou BRCA2, um ano de olaparibe pode ser recomendado. Se você tem doença HER2-positiva com tumor residual, T-DM1 é o padrão. Se o seu câncer é receptor hormonal positivo e HER2-negativo com características de alto risco, como linfonodos positivos, abemaciclibe mais terapia endócrina pode ser discutido.

Pacientes que alcançam resposta completa patológica (pCR) enfrentam uma conversa diferente. O risco delas é menor, e a redução do tratamento (desescalonamento) pode ser levantada — mas a revisão enfatiza cautela. O manejo de uma paciente com pCR é multifatorial e requer discussão multidisciplinar. Remover componentes demais do tratamento pode ser prejudicial.

A revisão também destaca o papel crescente dos biomarcadores para personalizar decisões. Estes incluem Ki67, linfócitos infiltrantes do tumor (TILs), o índice de carga tumoral residual (RCB), perfis de expressão gênica, alterações genéticas e DNA tumoral circulante — fragmentos de DNA tumoral detectáveis no sangue. Vários ensaios em andamento são desenhados especificamente para usar ctDNA para orientar quem recebe mais tratamento e quem pode receber menos com segurança.

Limitações: O Que Esta Pesquisa Não Pode Nos Dizer

Várias lacunas importantes permanecem.

Primeiro, muitos dos resultados de sobrevida da imunoterapia são imaturos. No IMpassion031, os autores afirmam explicitamente que o ensaio não teve poder estatístico para avaliar sobrevida livre de eventos, sobrevida livre de doença invasiva ou sobrevida global. Nenhum valor de mediana foi alcançado para esses desfechos ainda.

Segundo, alguns resultados encorajadores vêm de estudos não desenhados para provar um benefício de sobrevida. Os achados do Gepar-Nuevo vieram de um ensaio que não atingiu seu desfecho primário de melhorar a pCR. O ensaio não teve poder estatístico para detectar uma diferença de sobrevida. Os achados foram melhora da sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos de 76,9% para 84,9% e sobrevida global de 83,2% para 95,1%. Os autores pedem confirmação adicional.

Terceiro, o teste de PD-L1, que orienta decisões de imunoterapia na doença avançada, não identifica quem se beneficiará na doença inicial. Isso torna a seleção de pacientes mais difícil.

Quarto, comparações entre ensaios são indiretas. As observações do TONIC e do NeoTRIP sobre qual esquema de quimioterapia funciona melhor com imunoterapia vêm de estudos diferentes, em vez de uma comparação direta. A revisão observa que estudos extremamente grandes seriam necessários para responder a essa pergunta definitivamente.

Finalmente, para várias questões clínicas importantes — como combinar um inibidor de PARP com pembrolizumabe — não existem dados robustos no cenário inicial. Os autores da revisão também reconhecem que sua revisão é baseada em literatura e anais de congressos disponíveis até 1º de agosto de 2022, portanto as conclusões refletem as evidências daquele momento.

Recomendações e Conselhos Práticos

1. Entenda seu status de doença residual. Pergunte à sua equipe de oncologia se você alcançou pCR ou se doença residual foi encontrada, e qual foi o escore RCB. Esse resultado direciona a próxima decisão de tratamento.
2. Pergunte sobre teste genético germinativo se você tem câncer de mama triplo-negativo ou outra característica de alto risco, já que o status de mutação BRCA1/2 determina se o olaparibe é uma opção.
3. Discuta suas opções pós-neoadjuvantes específicas do subtipo: capecitabina para câncer de mama triplo-negativo com doença residual, T-DM1 para doença residual HER2-positiva, abemaciclibe mais terapia endócrina para doença de alto risco receptor hormonal positivo.
4. Pergunte se você é elegível para um ensaio clínico. Mais de vinte estudos estão recrutando ativamente, testando novos medicamentos, combinações e estratégias guiadas por ctDNA.
5. Espere uma discussão multidisciplinar se você alcançou pCR, já que a decisão de reduzir o tratamento não é simples e precisa da contribuição da cirurgia, radioterapia, patologia e oncologia clínica.
6. Relate quaisquer eventos adversos imunomediados durante a imunoterapia, já que estes influenciam se o medicamento pode ser continuado após a cirurgia.

Perguntas Frequentes

O que significa se ainda tenho tumor restante após a quimioterapia antes da cirurgia?

Células cancerígenas remanescentes no tecido removido na cirurgia são chamadas de doença residual. Pacientes com doença residual têm um risco maior de o câncer retornar do que aquelas cujo tumor desapareceu completamente. É por isso que tratamento extra após a cirurgia pode ser discutido. A quantidade de tumor restante agora é usada para ajudar a decidir se mais tratamento é adicionado.

O que é uma resposta patológica completa (pCR)?

Uma resposta patológica completa significa que nenhuma célula cancerosa invasiva detectável foi encontrada no tecido removido na cirurgia. Pacientes que alcançam pCR têm um risco menor de o câncer retornar. Em uma análise combinada de 11.955 pacientes, aqueles que alcançaram pCR após quimioterapia antes da cirurgia tiveram melhor sobrevida em longo prazo do que pacientes com tumor residual.

Que tratamento adicional pode ser oferecido a mim se eu tiver câncer de mama triplo-negativo com tumor residual após quimioterapia pré-cirúrgica?

A capecitabina, um quimioterápico oral, é agora o padrão para pacientes com câncer de mama triplo-negativo com doença residual após quimioterapia antes da cirurgia. No estudo CREATE-X com 910 pacientes com doença HER2-negativa, o subgrupo triplo-negativo de 286 pacientes teve melhor sobrevida livre de doença e sobrevida global com capecitabina do que sem tratamento adicional.

Tenho câncer de mama HER2-positivo e tumor permaneceu na cirurgia. Qual é o tratamento adicional padrão?

T-DM1 (trastuzumabe entansina) é o tratamento estabelecido após a cirurgia para pacientes HER2-positivos com doença residual. No estudo KATHERINE com 1.486 pacientes, a sobrevida livre de doença invasiva em três anos foi de 88,3% com T-DM1 versus 77,0% com trastuzumabe isolado. O T-DM1 liga uma carga quimioterápica a um anticorpo que busca células cancerosas HER2-positivas.

Uma mutação BRCA muda minhas opções de tratamento após a cirurgia?

Sim. Se você tem uma mutação germinativa herdada em BRCA1 ou BRCA2, um ano do inibidor de PARP olaparibe pode ser recomendado quando o risco de recorrência é alto. No estudo OlympiA, a sobrevida global em quatro anos foi de 89,8% com olaparibe versus 86,4% com placebo, uma melhora absoluta de 3,4 pontos percentuais. Pergunte à sua equipe sobre teste genético germinativo.

O que significa uma razão de riscos abaixo de 1,0 nesses estudos?

Uma razão de riscos compara o risco entre dois grupos. Um número abaixo de 1,0 significa que o grupo de tratamento se saiu melhor. Por exemplo, uma razão de riscos de 0,50 significa que o risco de um evento foi reduzido aproximadamente pela metade. No estudo KATHERINE, a razão de riscos para sobrevida livre de doença invasiva com T-DM1 versus trastuzumabe foi de 0,50.

O tratamento após a cirurgia pode ser reduzido se meu tumor desapareceu completamente?

A redução do tratamento pode ser discutida se você alcançou pCR, porque seu risco é menor. No entanto, a revisão enfatiza cautela: o manejo de um paciente com pCR é multifatorial e precisa de discussão multidisciplinar, e remover componentes demais do tratamento pode ser prejudicial. Na ausência de evidência prospectiva, continuar pembrolizumabe após a cirurgia ainda é considerado padrão mesmo em pacientes com pCR.

Se eu ainda tiver tumor residual após quimioterapia pré-cirúrgica para câncer de mama inicial, quando devo obter uma segunda opinião sobre meu tratamento pós-cirúrgico?

Quando doença residual permanece na cirurgia, o próximo passo depende do subtipo e do risco. As opções são capecitabina para doença triplo-negativa, T-DM1 para doença HER2-positiva, abemaciclibe mais terapia endócrina para doença de alto risco com receptor hormonal positivo e um ano de olaparibe para mutações germinativas no BRCA. Como essas opções diferem e mais de vinte estudos estão recrutando, uma segunda opinião pode ajudar a confirmar seu status de doença residual, escore RCB e teste germinativo. Uma segunda opinião também pode esclarecer qual tratamento adicional se encaixa. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Nota: Este artigo amigável ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares. Destina-se a fins educacionais e não substitui o aconselhamento médico individual. Os pacientes devem discutir suas próprias opções de tratamento com sua equipe de oncologia.