Tratamiento postneoadyuvante para el cáncer de mama temprano: ¿qué sucede cuando el cáncer permanece después de la quimioterapia?

Índice

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué es importante el tratamiento después de la quimioterapia prequirúrgica
• Términos clave explicados
• Cómo se realizó esta revisión
• ¿Con qué frecuencia el tratamiento elimina el tumor? Tasas por subtipo de cáncer
• Cáncer de mama triple negativo: quimioterapia, fármacos dirigidos e inmunoterapia
• Cáncer de mama HER2 positivo: T-DM1 y más allá
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales y HER2 negativo: inhibidores de CDK4/6
• Ensayos clínicos en curso: qué se está evaluando ahora
• Hallazgos clave de un vistazo
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para las pacientes
• Limitaciones: qué no puede decirnos esta investigación
• Recomendaciones y consejos prácticos
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Las pacientes con enfermedad residual después de la quimioterapia previa a la cirugía tienen un mayor riesgo de que el cáncer regrese; quienes alcanzan una respuesta patológica completa tienen tasas más bajas de recurrencia y mortalidad.
• La capecitabina es el estándar para el cáncer de mama triple negativo con enfermedad residual; en el subgrupo de 286 pacientes con cáncer triple negativo de CREATE-X, mejoró la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a 5 años.
• T-DM1 es el estándar para la enfermedad residual HER2 positiva; en las 1,486 pacientes de KATHERINE, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años fue del 88.3 % frente al 77.0 % con trastuzumab.
• Se puede recomendar un año de olaparib para pacientes con mutaciones germinales en BRCA y alto riesgo de recurrencia, basado en una mejora absoluta de 3.4 puntos porcentuales en la supervivencia global a 4 años.
• Más de veinte ensayos en curso están probando nuevos fármacos, combinaciones y estrategias guiadas por ADNct; pregunte a su equipo de oncología si usted es elegible para alguno.

Antecedentes: Por qué es importante el tratamiento después de la quimioterapia prequirúrgica

El cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres en todo el mundo. Más de 450,000 casos nuevos se diagnostican cada año solo en Europa. La mayoría de las pacientes —alrededor del 65 %— son diagnosticadas cuando la enfermedad aún está en etapa temprana, lo que significa que potencialmente puede curarse con tratamientos locales estándar (cirugía y radioterapia) y tratamientos sistémicos (fármacos que viajan por el torrente sanguíneo).

Aun así, hasta el 30 % de las pacientes experimentan que el cáncer regresa después de la cirugía. El regreso puede ser local (cerca del sitio original) o a distancia (metástasis, es decir, diseminación a otros órganos).

La quimioterapia administrada antes de la cirugía se llama quimioterapia neoadyuvante (NAC, por sus siglas en inglés). Se utilizó por primera vez para tumores que no podían extirparse mediante cirugía, para enfermedad localmente avanzada o para cáncer inflamatorio de mama. Hoy en día es el estándar de atención médica para muchas formas de cáncer de mama temprano. La revisión enumera tres razones principales por las que los médicos ahora usan quimioterapia antes en lugar de después de la cirugía:

1. Puede reducir el tumor (un proceso llamado reducción del estadio), lo que conduce a mejores resultados quirúrgicos con una cirugía de mama menos extensa y una extirpación menos extensa de los ganglios linfáticos axilares (cirugía axilar).
2. Permite a los médicos probar qué tan bien funcionan los nuevos fármacos en un paciente vivo al observar el cambio en el tamaño del tumor durante el tratamiento.
3. Permite a los médicos aumentar o disminuir el tratamiento farmacológico adicional dependiendo de cómo respondió el tumor.

La mayor evidencia para este enfoque proviene de un metaanálisis del grupo Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Un metaanálisis es un estudio que agrupa los resultados de muchos ensayos. El grupo fue dirigido por Cortazar y colegas. Ese análisis incluyó a 11,955 pacientes. Encontró que las pacientes que lograron una respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante tuvieron una mejor supervivencia a largo plazo que las pacientes con tumor residual. El vínculo fue aún más fuerte en los subtipos de cáncer más agresivos: cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) y tumores HER2 positivos, negativos para receptores hormonales.

Esto crea dos grupos muy diferentes de pacientes después de la cirugía. Las pacientes cuyo tumor ha desaparecido pueden ser candidatas a una reducción del tratamiento (desescalada). Las pacientes con tumor aún presente tienen un riesgo más alto y pueden beneficiarse de un tratamiento adicional después de la fase neoadyuvante, el enfoque de esta revisión.

Términos clave explicados

Comprender la revisión requiere algunas definiciones. Cada término a continuación se usa repetidamente en los estudios descritos.

• Respuesta patológica completa (pCR, por sus siglas en inglés): no se encuentran células de cáncer invasivo detectables en el tejido extirpado en la cirugía. Las pacientes que alcanzan una pCR tienen un menor riesgo de que el cáncer regrese.
• Enfermedad residual (RD, por sus siglas en inglés): células cancerosas aún presentes en la muestra quirúrgica.
• Tratamiento adyuvante: tratamiento administrado después de la cirugía.
• Entorno postneoadyuvante: el período después de la terapia neoadyuvante y la cirugía, cuando se puede administrar tratamiento adicional a pacientes con enfermedad residual.
• Cociente de riesgos instantáneos (HR, por sus siglas en inglés): un número que compara el riesgo entre dos grupos. Un HR inferior a 1.0 significa que el grupo de tratamiento tuvo mejores resultados. Por ejemplo, un HR de 0.50 significa que el riesgo de un evento se redujo aproximadamente a la mitad.
• Índice de carga tumoral residual (RCB) — un sistema de puntuación que combina mediciones del tumor principal (su tamaño y la densidad con la que está poblado por células cancerosas) y de las metástasis ganglionares (cuántos ganglios están afectados y el tamaño de los depósitos). Clasifica las muestras en cuatro clases: RCB 0 (que es lo mismo que una respuesta patológica completa), RCB I, RCB II y RCB III. Una puntuación RCB más alta significa más enfermedad residual y un mayor riesgo de recurrencia.

La revisión también señala que la enfermedad residual puede evaluarse mediante diversos biomarcadores para la valoración del riesgo. Los biomarcadores son mediciones biológicas. Estos biomarcadores incluyen el Ki67, un marcador de la velocidad con la que se dividen las células. También incluyen los TIL, que son linfocitos infiltrantes de tumor, células inmunitarias que se encuentran dentro del tumor. Otros biomarcadores son el índice RCB, los patrones de expresión génica y las alteraciones genéticas.

Cómo se realizó esta revisión

Esta es una revisión narrativa: un resumen estructurado de la evidencia existente en lugar de un experimento nuevo. Los autores buscaron en las principales bases de datos científicas, incluida PubMed, junto con las actas de congresos de las principales conferencias de oncología.

La búsqueda abarcó los datos disponibles hasta el 1 de agosto de 2022. La revisión describe dos categorías de tratamiento: estrategias ya aprobadas para uso clínico y estrategias aún en investigación en ensayos clínicos. Los autores incluyen tablas resumen de ensayos completados que cambiaron la práctica y de estudios en curso de fase II y fase III.

¿Con qué frecuencia el tratamiento elimina el tumor? Tasas por subtipo de cáncer

La probabilidad de alcanzar una respuesta patológica completa después de la terapia neoadyuvante difiere marcadamente según el subtipo de cáncer. Comprender estas cifras ayuda a explicar por qué algunos pacientes necesitan más tratamiento después de la cirugía y otros pueden necesitar menos.

• Positivo para receptores hormonales, HER2 negativo (HR+/HER2−) es el subtipo más común y se presenta en aproximadamente el 70% de los pacientes. Su tasa de respuesta patológica completa es la más baja: 8.3%.
• HER2 positivo y positivo para receptores hormonales (HER2+/HR+) representa aproximadamente el 20% de los casos en general. Su tasa de respuesta patológica completa es del 18.7%.
• HER2 positivo y negativo para receptores hormonales (HER2+/HR−) tiene una tasa de respuesta patológica completa del 38.9%.
• El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se presenta en aproximadamente el 10% de los pacientes y tiene una tasa de respuesta patológica completa del 31.1%.

Estas cifras provienen de un metaanálisis de Houssami y colaboradores publicado en el European Journal of Cancer en 2012. El patrón es claro: los subtipos más agresivos responden mejor a la quimioterapia en términos de eliminación del tumor. Pero los pacientes que no alcanzan una respuesta patológica completa en esos subtipos son los que tienen el mayor riesgo de recaída.

Cáncer de mama triple negativo: quimioterapia, fármacos dirigidos e inmunoterapia

El TNBC es un subtipo agresivo de cáncer de mama con opciones de tratamiento limitadas. La quimioterapia combinada neoadyuvante sigue siendo el estándar de atención médica para el TNBC en estadio temprano mayor de 2 cm o con ganglios linfáticos positivos.

Solo los subtipos histológicos poco frecuentes —como los carcinomas secretores o adenoide quísticos, que conllevan un bajo riesgo de recurrencia— o los tumores en estadio muy temprano clasificados como T1aN0 pueden evitar la quimioterapia.

Las tasas de respuesta patológica completa en el TNBC han mejorado de manera constante en las últimas décadas gracias a nuevas estrategias de tratamiento. Destacan dos adiciones:

• La adición de carboplatino al régimen neoadyuvante mejoró significativamente las tasas de respuesta patológica completa: 37% con un régimen sin carboplatino frente a 52% con uno que lo contenía.
• La adición de pembrolizumab (un inhibidor de puntos de control inmunitario) a la quimioterapia neoadyuvante elevó la tasa de respuesta patológica completa hasta el 65%.

A pesar de estas mejoras, una proporción sustancial de pacientes con TNBC aún no alcanza una respuesta patológica completa después de terminar la quimioterapia neoadyuvante, y esos pacientes enfrentan un mayor riesgo de recaída. Por lo tanto, se han probado varios fármacos en el entorno postneoadyuvante.

Capecitabina: el primer tratamiento postneoadyuvante aprobado

El ensayo CREATE-X fue el primer estudio de fase III en demostrar un beneficio al administrar capecitabina adicional (un fármaco de quimioterapia oral) después de completar la quimioterapia neoadyuvante. En este ensayo, 910 pacientes con enfermedad HER2 negativa y tumor residual después de quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas y taxanos fueron asignadas aleatoriamente a observación (sin tratamiento adicional) o a seis a ocho ciclos de capecitabina adyuvante.

Tanto la supervivencia libre de enfermedad como la supervivencia global fueron significativamente mejores en el grupo de capecitabina, y el beneficio fue especialmente marcado en el subgrupo de cáncer de mama triple negativo. Estos son los resultados detallados:

• Todas las pacientes HER2 negativas (910): supervivencia libre de enfermedad a 5 años 74.1 % con capecitabina frente a 67.6 % sin terapia adyuvante (cociente de riesgos instantáneos 0.70); supervivencia global a 5 años 89.2 % frente a 83.6 % (cociente de riesgos instantáneos 0.59).
• Subgrupo de cáncer de mama triple negativo (286 pacientes): supervivencia libre de enfermedad a 5 años 69.8 % frente a 56.1 % (cociente de riesgos instantáneos 0.58, intervalo de confianza del 95 % 0.39–0.87); supervivencia global a 5 años 78.8 % frente a 70.3 % (cociente de riesgos instantáneos 0.52, IC del 95 % 0.30–0.90).

La capecitabina postneoadyuvante es ahora el estándar de atención médica para pacientes con cáncer de mama triple negativo que tienen enfermedad residual después de completar la quimioterapia neoadyuvante.

Olaparib para pacientes con mutaciones heredadas en BRCA

Entre las pacientes con cáncer de mama triple negativo, aquellas portadoras de mutaciones germinales (heredadas) en BRCA1 o BRCA2 forman un subgrupo de alto riesgo diferenciado. El ensayo OlympiA evaluó un año de olaparib oral en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 negativo de alto riesgo y una mutación germinal de BRCA. El olaparib es un inhibidor de PARP, un fármaco que bloquea una enzima de reparación del ADN de la que dependen las células cancerosas. El olaparib se administró después de la cirugía o después del tratamiento neoadyuvante.

El segundo análisis preespecificado de supervivencia global mostró tasas de supervivencia a 4 años de 89.8 % con olaparib frente a 86.4 % con placebo. Esa es una mejora absoluta de 3.4 puntos porcentuales (cociente de riesgos instantáneos 0.68, IC del 98.5 % 0.47–0.97; p=0.009).

Los resultados actualizados de supervivencia libre de enfermedad invasiva y supervivencia libre de enfermedad a distancia coincidieron con los hallazgos anteriores. Ambos favorecieron al olaparib:

• Supervivencia libre de enfermedad invasiva: cociente de riesgos instantáneos 0.63 (IC del 95 % 0.50–0.78).
• Supervivencia libre de enfermedad a distancia: cociente de riesgos instantáneos 0.61 (IC del 95 % 0.48–0.77).
• Supervivencia libre de enfermedad a distancia a 3 años en el grupo HER2 negativo/cáncer de mama triple negativo (1,509 pacientes): 86.5 % con olaparib frente a 79.1 % con placebo (cociente de riesgos instantáneos 0.61).

Enfoques que no funcionaron

No todas las estrategias evaluadas han tenido éxito, y la revisión documenta estos resultados negativos con claridad.

En el ensayo BRE12-158, los tumores residuales después de la quimioterapia neoadyuvante se secuenciaron mediante un ensayo de secuenciación de nueva generación (una prueba que lee el código genético del tumor). Luego, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a cuatro ciclos de terapia dirigida genómicamente —tratamiento emparejado con las mutaciones específicas encontradas— frente al tratamiento elegido por el médico. El estudio no logró demostrar que la terapia personalizada fuera superior a la terapia estándar.

Un ensayo posterior de fase III del grupo ECOG-ACRIN evaluó carboplatino o cisplatino postneoadyuvante frente a capecitabina en pacientes con cáncer de mama triple negativo y enfermedad residual. Este ensayo tampoco logró demostrar superioridad de los fármacos de platino. De hecho, las cifras favorecieron a la capecitabina: la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años fue de 42.8 % con platino frente a 53.5 % con capecitabina (cociente de riesgos instantáneos 1.16, lo que significa un mayor riesgo de eventos con platino).

Inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo temprano

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Varios ensayos clínicos en cáncer de mama triple negativo temprano han mostrado mejoras en las tasas de respuesta patológica completa cuando se añade inmunoterapia a la quimioterapia estándar.

KEYNOTE-522 evaluó la adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel, seguida de doxorubicina-ciclofosfamida, en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadios II–III (1,174 pacientes inscritas).

• Tasa de respuesta patológica completa: 64.8 % con pembrolizumab frente a 51.2 % sin él (IC del 95 % 5.4–21.8; p<0.001), que fue la variable principal de valoración del estudio.
• Supervivencia libre de eventos estimada a los 36 meses: 84.5 % en el grupo de pembrolizumab frente a 76.8 % en el grupo estándar (cociente de riesgos instantáneos 0.63, IC del 95 % 0.48–0.82; p<0.001), una mejora absoluta de 7.7 puntos porcentuales.

Con base en estos resultados, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó pembrolizumab en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido de pembrolizumab solo como tratamiento adyuvante, para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo. Cabe destacar que este es el único ensayo que incluyó un fármaco de platino en la base de quimioterapia.

IMpassion031 también se llevó a cabo en cáncer de mama triple negativo en estadios II–III (455 pacientes), pero utilizó un inhibidor de puntos de control inmunitario diferente, atezolizumab, con nab-paclitaxel y sin carboplatino en la fase neoadyuvante. Atezolizumab se continuó durante un año después de la cirugía. La adición de atezolizumab produjo un aumento estadísticamente significativo en la tasa de respuesta patológica completa: 57.6 % frente a 41.1 % (IC del 95 % 5.9–27.1; p=0.0044). Sin embargo, el ensayo no fue diseñado, o no tuvo el "poder estadístico", para evaluar la supervivencia libre de eventos, la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia global. Esos resultados aún son inmaduros. No se han alcanzado los valores de la mediana para ninguno de estos criterios de valoración.

Gepar-Nuevo probó un tercer inhibidor de puntos de control inmunitario, durvalumab, junto con nab-paclitaxel seguido de quimioterapia estándar basada en antraciclinas en pacientes con cáncer de mama triple negativo. El ensayo no cumplió su variable principal de valoración de mejorar la respuesta patológica completa. Aun así, la adición de durvalumab mejoró la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años del 76.9 % al 84.9 % y la supervivencia global del 83.2 % al 95.1 %. Curiosamente, la inmunoterapia no se continuó en la fase adyuvante. Los autores advierten que el estudio no tuvo el poder estadístico para detectar una diferencia en la supervivencia, por lo que estos resultados necesitan confirmación adicional.

La expresión de PD-L1 (una proteína medida en las células tumorales) es un biomarcador predictivo establecido en el entorno avanzado (metastásico), pero no separa a los respondedores de los no respondedores en la enfermedad temprana. Tanto los pacientes con tumores PD-L1 positivos como PD-L1 negativos se beneficiaron de la adición de inhibidores de puntos de control inmunitario. El beneficio de la inmunoterapia en la enfermedad temprana parece independiente del estado de PD-L1, aunque los tumores PD-L1 positivos tienen más probabilidades de responder.

Tres preguntas abiertas en el cáncer de mama triple negativo

Los autores identifican tres preguntas principales que los estudios futuros en el entorno postneoadyuvante deben responder:

1. ¿Cuál es la mejor quimioterapia base para combinar con inmunoterapia?
2. ¿Cómo se pueden integrar capecitabina y olaparib con los inhibidores de puntos de control inmunitario cuando hay enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante?
3. ¿Es posible reducir la intensidad de la inmunoterapia una vez que se ha logrado la respuesta patológica completa?

La primera pregunta es importante porque el régimen de quimioterapia podría influir en la eficacia de la inmunoterapia. En el ensayo de fase II TONIC, las pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado fueron asignadas al azar a dos semanas de tratamiento de inducción con ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irradiación, seguido de nivolumab. Las pacientes que recibieron doxorrubicina y cisplatino como inducción mostraron las tasas de respuesta global más altas: 35 % y 23 % respectivamente. En consonancia con esto, en el ensayo NeoTRIP, que probó la adición de atezolizumab a un régimen de quimioterapia sin antraciclinas en la fase neoadyuvante, no se observó un aumento en la respuesta patológica completa. Estos efectos pueden ser sutiles y difíciles de evaluar a partir de comparaciones indirectas entre ensayos. Pero los datos sugieren que la elección de la quimioterapia base podría tener un impacto importante en la eficacia de la inmunoterapia.

Para la segunda pregunta, aún no hay datos disponibles en el entorno temprano. En la práctica actual, el tratamiento adyuvante de las pacientes con enfermedad residual se puede adaptar según la carga tumoral residual, el riesgo general de recurrencia y el estado de la mutación germinal de BRCA:

• En pacientes con alto riesgo de recurrencia, puede ser apropiado administrar capecitabina adyuvante si hay enfermedad residual y continuar con pembrolizumab si se inició durante el tratamiento neoadyuvante.
• En pacientes con mutaciones en BRCA, se recomienda olaparib durante un año si el riesgo de recurrencia es alto.
• En pacientes con baja carga tumoral residual y bajo riesgo general de recurrencia, continuar con pembrolizumab solo podría ser una opción razonable si no se produjeron efectos adversos inmunomediados durante la fase neoadyuvante.

La pregunta sin resolver es si se debe añadir un inhibidor de PARP a pembrolizumab cuando se utiliza pembrolizumab en la fase neoadyuvante. Los posibles efectos adversos de esta combinación deben sopesarse cuidadosamente, ya que aún no existen datos sólidos en el entorno temprano.

Sobre la tercera pregunta, KEYNOTE-522 mostró que la adición de pembrolizumab para las pacientes que lograron una respuesta patológica completa se asoció con solo una mejora del 2 % en la supervivencia libre de eventos a 3 años, mientras que se observó una diferencia del 10 % en las pacientes que no lograron una respuesta patológica completa. Esto ha planteado la cuestión de si el tratamiento adyuvante podría reducirse para las pacientes que alcanzan una respuesta patológica completa con quimioinmunoterapia. Sin embargo, en ausencia de evidencia prospectiva, pembrolizumab en el tratamiento adyuvante aún debe considerarse la terapia estándar incluso en pacientes con respuesta patológica completa.

Cáncer de mama HER2 positivo: T-DM1 y más allá

Para las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que tienen enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante, el estándar postneoadyuvante establecido es T-DM1 (trastuzumab emtansina), un conjugado anticuerpo-fármaco (un fármaco que une una carga útil de quimioterapia a un anticuerpo que busca células cancerosas HER2 positivas).

El ensayo KATHERINE incluyó a 1 486 pacientes con enfermedad invasiva residual después del tratamiento neoadyuvante y comparó T-DM1 con trastuzumab solo. La supervivencia libre de enfermedad invasiva a tres años fue del 88.3 % con T-DM1 frente al 77.0 % con trastuzumab (cociente de riesgos instantáneos 0.50), uno de los mayores efectos del tratamiento informados en este entorno.

El ensayo ExteNET probó el tratamiento adyuvante extendido con neratinib (un fármaco oral dirigido contra HER2) frente a placebo. En la población general de 2,840 pacientes:

• Supervivencia libre de enfermedad invasiva a 5 años: 90.8% frente a 85.7% (cociente de riesgos instantáneos 0.58).
• Supervivencia global a 8 años: 91.5% frente a 89.4% (cociente de riesgos instantáneos 0.79).

La señal de beneficio fue más fuerte entre los 1,334 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales que comenzaron neratinib dentro del año posterior a terminar trastuzumab.

Múltiples ensayos en curso están impulsando este campo aún más. DESTINY-Breast05 compara el conjugado anticuerpo-fármaco de nueva generación T-DXd (trastuzumab deruxtecán) con T-DM1 en pacientes con enfermedad residual después del tratamiento neoadyuvante, con la supervivencia libre de enfermedad invasiva como variable principal de valoración. DESTINY-Breast11 prueba T-DXd en el contexto neoadyuvante. CompassHER2-RD añade tucatinib (un inhibidor oral de HER2) a T-DM1, mientras que Astefania combina T-DM1 con la inmunoterapia atezolizumab.

La desescalada también está en estudio. DECRESCENDO asigna el tratamiento según la cantidad de enfermedad residual que queda: las pacientes con RCB 0 reciben pertuzumab y trastuzumab, las que tienen RCB 1 reciben T-DM1, y las que tienen RCB 2 o superior reciben quimioterapia basada en antraciclinas seguida de T-DM1. PHERGAIN-2 prueba una estrategia sin quimioterapia guiada por respuesta patológica completa. Otros ensayos están probando el fármaco oral contra HER2 pyrotinib en el contexto postneoadyuvante (ATP y NCT04973319).

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales y HER2 negativo: inhibidores de CDK4/6

La enfermedad positiva para receptores hormonales y HER2 negativa es el subtipo más común, y sus opciones postneoadyuvantes se han ampliado recientemente. La principal clase de fármacos estudiada es el inhibidor de CDK4/6, un fármaco que bloquea dos proteínas (CDK 4 y CDK 6) que ayudan a las células cancerosas a dividirse.

Dos ensayos probaron palbociclib, y ninguno mostró un beneficio claro:

• PALLAS (5,796 pacientes): palbociclib más terapia endocrina frente a terapia endocrina sola. Supervivencia libre de enfermedad invasiva a 4 años: 84.2% frente a 84.5% (cociente de riesgos instantáneos 0.96).
• PENELOPE-B (1,250 pacientes): palbociclib frente a placebo. Supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años: 81.2% frente a 77.7% (cociente de riesgos instantáneos 0.93).

Por el contrario, abemaciclib — un inhibidor de CDK4/6 diferente — sí mostró beneficio en el ensayo MonarchE:

• Población general (5,637 pacientes): supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años 88.8% con abemaciclib más terapia endocrina frente a 83.4% con terapia endocrina sola (cociente de riesgos instantáneos 0.69); supervivencia libre de recaída a distancia a 3 años 90.3% frente a 86.1% (cociente de riesgos instantáneos 0.68).
• Pacientes que habían recibido quimioterapia neoadyuvante previa (2,087 pacientes): cociente de riesgos instantáneos de supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años 0.69.

Olaparib también tiene un papel en este subtipo. En el subgrupo positivo para receptores hormonales del ensayo OlympiA (325 pacientes), la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años fue 83.5% con olaparib frente a 77.2% con placebo (cociente de riesgos instantáneos 0.70).

La inmunoterapia también se está explorando aquí. CheckMate 7FL (NCT04109066) está probando nivolumab añadido a la quimioterapia en enfermedad en estadio temprano de alto riesgo, antes y después de la cirugía, con terapia endocrina posterior. Un estudio paralelo (NCT03725059) evalúa pembrolizumab en la misma población. El ensayo RSBNAT estratifica el tratamiento según los niveles de riesgo de recurrencia calculados a partir de múltiples genes.

Ensayos clínicos en curso: qué se está probando ahora

La revisión cataloga más de veinte ensayos de fase II y fase III en curso en el contexto postneoadyuvante. Los aspectos destacados incluyen:

• SASCIA (NCT04595565, fase III): compara el conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecán frente a la elección del médico de capecitabina o quimioterapia basada en platino en pacientes HER2 negativas y con cáncer de mama triple negativo con enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, fase III): observación frente a pembrolizumab en pacientes de alto riesgo después de la quimioterapia neoadyuvante.
• A-Brave (NCT02926196, fase III): la inmunoterapia avelumab frente a observación en pacientes de alto riesgo después de quimioterapia neoadyuvante.
• ASPRIA (NCT04434040, fase II): sacituzumab más atezolizumab en pacientes con enfermedad residual y ADN tumoral circulante detectable después de quimioterapia neoadyuvante. La variable de valoración es la tasa de ADNct indetectable después de seis ciclos.
• BreastImmune03 (NCT03818685, fase II): radioterapia más nivolumab e ipilimumab frente a radioterapia más capecitabina en enfermedad residual.
• PERSEVERE (NCT04849364, fase II): asigna el tratamiento según la vía genómica con base en los resultados del ADNct, usando talazoparib, atezolizumab, inavolisib o capecitabina en diversas combinaciones.
• PHOENIX (NCT03740893, fase IIa): evalúa el inhibidor de la cinasa ATR AZD6738, olaparib y durvalumab en enfermedad residual, con el cambio en el índice de proliferación Ki67 como variable de valoración.
• APOLLO (NCT04501523, fase II): usa ADNct para guiar el tratamiento con el anticuerpo anti-PD-1 tislelizumab más capecitabina, capecitabina sola o seguimiento.
• OXEL (NCT03487666, fase II): nivolumab, capecitabina o la combinación.
• ZEST (NCT04915755, fase III): niraparib frente a placebo en pacientes con ADNct detectado después de la cirugía o de la terapia adyuvante, incluidas aquellas con mutaciones en BRCA.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, fase II): un ensayo "paraguas" de siete brazos que usa tratamiento guiado por genómica —incluida inmunoterapia, inhibidores de PARP, conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT y tratamiento anti-HER2— en pacientes de alto riesgo con enfermedad residual.

Otros estudios más pequeños están evaluando atorvastatina con o sin capecitabina, midiendo células tumorales circulantes a los seis meses. Otros estudios están evaluando T-DM1 combinado con una vacuna (TPIV100) y sargramostim. Más estudios están evaluando epirubicina o pirarubicina frente a ciclofosfamida, y quimioterapia basada en platino frente a capecitabina. Otros estudios están evaluando la suplementación con vitamina D en pacientes con deficiencia de vitamina D antes y después del tratamiento neoadyuvante.

Hallazgos clave de un vistazo

• Las pacientes que alcanzan una respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante tienen menores tasas de recurrencia y muerte; aquellas con enfermedad residual son el grupo objetivo para tratamiento adicional.
• La capecitabina está aprobada para pacientes con cáncer de mama triple negativo y enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante. En el subgrupo de cáncer de mama triple negativo de CREATE-X, redujo el riesgo de supervivencia libre de enfermedad a 5 años en un 42 % (cociente de riesgos instantáneos 0.58) y el riesgo de supervivencia global en un 48 % (cociente de riesgos instantáneos 0.52).
• T-DM1 está aprobado para pacientes con enfermedad HER2 positiva y enfermedad residual. KATHERINE mostró una supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años del 88.3 % frente al 77.0 % (cociente de riesgos instantáneos 0.50).
• Olaparib durante un año beneficia a pacientes con mutaciones germinales en BRCA, con una mejora absoluta de 3.4 puntos porcentuales en la supervivencia global a 4 años (89.8 % frente a 86.4 %).
• Pembrolizumab mejoró la respuesta patológica completa (64.8 % frente a 51.2 %) y la supervivencia libre de eventos a 36 meses (84.5 % frente a 76.8 %) en cáncer de mama triple negativo temprano de alto riesgo.
• Abemaciclib mejoró la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años en enfermedad positiva para receptores hormonales (88.8 % frente a 83.4 %, cociente de riesgos instantáneos 0.69), mientras que palbociclib no lo hizo.
• La quimioterapia con platino y la correspondencia genómica no lograron superar a la capecitabina ni al tratamiento estándar en cáncer de mama triple negativo con enfermedad residual.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para las pacientes

El contexto postneoadyuvante se ha convertido en una de las áreas de evolución más rápida en la atención del cáncer de mama. Para las pacientes, el significado práctico es directo: la cantidad de tumor que queda en la cirugía se usa ahora para decidir si se añade tratamiento adicional.

Si usted tiene cáncer de mama triple negativo y queda tumor después de la quimioterapia previa a la cirugía, es posible que le ofrezcan capecitabina. Si es portadora de una mutación en BRCA1 o BRCA2, se puede recomendar un año de olaparib. Si tiene enfermedad HER2 positiva con tumor residual, T-DM1 es el estándar. Si su cáncer es positivo para receptores hormonales y HER2 negativo con características de alto riesgo, como ganglios linfáticos positivos, se puede considerar abemaciclib más terapia endocrina.

Las pacientes que logran una respuesta patológica completa enfrentan una conversación diferente. Su riesgo es menor y se puede plantear la reducción del tratamiento (desescalada), pero la revisión enfatiza la precaución. El manejo de una paciente con respuesta patológica completa es multifactorial y requiere una discusión multidisciplinaria. Eliminar demasiados componentes del tratamiento podría ser perjudicial.

La revisión también destaca el creciente papel de los biomarcadores para adaptar las decisiones. Estos incluyen Ki67, linfocitos infiltrantes de tumor, el índice de carga tumoral residual, perfiles de expresión génica, alteraciones genéticas y ADN tumoral circulante: fragmentos de ADN tumoral detectables en la sangre. Varios ensayos en curso están diseñados específicamente para usar ADNct para guiar quién recibe más tratamiento y quién puede recibir menos de manera segura.

Limitaciones: lo que esta investigación no puede decirnos

Quedan varias brechas importantes.

En primer lugar, muchos de los resultados de supervivencia de la inmunoterapia son inmaduros. En IMpassion031, los autores afirman explícitamente que el ensayo no tenía potencia estadística para evaluar la supervivencia libre de eventos, la supervivencia libre de enfermedad ni la supervivencia global. Aún no se han alcanzado valores de mediana para esas variables de valoración.

En segundo lugar, algunos resultados alentadores provienen de estudios no diseñados para demostrar un beneficio en la supervivencia. Los hallazgos de Gepar-Nuevo provinieron de un ensayo que no alcanzó su variable principal de valoración de mejorar la respuesta patológica completa. El ensayo no tenía potencia estadística para detectar una diferencia en la supervivencia. Los hallazgos fueron una mejora de la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 años del 76,9 % al 84,9 % y de la supervivencia global del 83,2 % al 95,1 %. Los autores solicitan una confirmación adicional.

En tercer lugar, la prueba de PD-L1, que guía las decisiones de inmunoterapia en la enfermedad avanzada, no identifica quién se beneficiará en la enfermedad temprana. Esto dificulta la selección de pacientes.

En cuarto lugar, las comparaciones entre ensayos son indirectas. Las observaciones de TONIC y NeoTRIP sobre qué esquema de quimioterapia funciona mejor con inmunoterapia provienen de estudios diferentes y no de una comparación directa. La revisión señala que se necesitarían estudios extremadamente grandes para responder esta pregunta de manera definitiva.

Finalmente, para varias preguntas clínicas clave, como la combinación de un inhibidor de PARP con pembrolizumab, no existen datos sólidos en el contexto temprano. Los autores de la revisión también reconocen que su revisión se basa en la literatura y las actas de congresos disponibles hasta el 1 de agosto de 2022, por lo que las conclusiones reflejan la evidencia en ese momento.

Recomendaciones y consejos prácticos

1. Comprenda su estado de enfermedad residual. Pregunte a su equipo de oncología si logró una respuesta patológica completa o si se encontró enfermedad residual, y cuál fue la puntuación de carga tumoral residual. Este resultado determina la siguiente decisión de tratamiento.
2. Pregunte sobre las pruebas genéticas germinales si tiene cáncer de mama triple negativo u otra característica de alto riesgo, ya que el estado de la mutación en BRCA1/2 determina si olaparib es una opción.
3. Comente sus opciones postneoadyuvantes específicas para su subtipo: capecitabina para el cáncer de mama triple negativo con enfermedad residual, T-DM1 para la enfermedad residual HER2 positiva, abemaciclib más terapia endocrina para la enfermedad de alto riesgo positiva para receptores hormonales.
4. Pregunte si es elegible para un ensayo clínico. Más de veinte estudios están reclutando activamente, probando nuevos fármacos, combinaciones y estrategias guiadas por ADNct.
5. Espere una discusión multidisciplinaria si logró una respuesta patológica completa, ya que la decisión de reducir el tratamiento no es sencilla y necesita la opinión de cirugía, oncología radioterápica, patología y oncología médica.
6. Informe cualquier efecto adverso inmunomediado durante la inmunoterapia, ya que estos influyen en si el fármaco se puede continuar después de la cirugía.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa si todavía me queda tumor después de la quimioterapia previa a la cirugía?

Las células cancerosas que quedan en el tejido extirpado en la cirugía se denominan enfermedad residual. Las pacientes con enfermedad residual tienen un mayor riesgo de que el cáncer regrese que aquellas cuyo tumor desapareció por completo. Por eso se puede considerar un tratamiento adicional después de la cirugía. La cantidad de tumor restante se utiliza ahora para ayudar a decidir si se añade más tratamiento.

¿Qué es una respuesta patológica completa (pCR)?

Una respuesta patológica completa significa que no se encontraron células de cáncer invasivo detectables en el tejido extirpado durante la cirugía. Las pacientes que alcanzan una pCR tienen un riesgo menor de que el cáncer regrese. En un análisis combinado de 11 955 pacientes, quienes lograron una pCR después de la quimioterapia antes de la cirugía tuvieron una mejor supervivencia a largo plazo que las pacientes con tumor residual.

¿Qué tratamiento adicional podrían ofrecerme si tengo cáncer de mama triple negativo con tumor residual después de la quimioterapia previa a la cirugía?

La capecitabina, un fármaco de quimioterapia oral, es ahora el estándar para las pacientes con cáncer de mama triple negativo con enfermedad residual después de la quimioterapia previa a la cirugía. En el ensayo CREATE-X de 910 pacientes con enfermedad HER2 negativa, el subgrupo triple negativo de 286 pacientes tuvo una mejor supervivencia libre de enfermedad y global con capecitabina que sin tratamiento adicional.

Tengo cáncer de mama HER2 positivo y quedó tumor en la cirugía. ¿Cuál es el tratamiento adicional estándar?

T-DM1 (trastuzumab emtansina) es el tratamiento establecido después de la cirugía para pacientes HER2 positivas con enfermedad residual. En el ensayo KATHERINE de 1 486 pacientes, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a tres años fue del 88.3 % con T-DM1 frente al 77.0 % con trastuzumab solo. T-DM1 une una carga útil de quimioterapia a un anticuerpo que busca células cancerosas HER2 positivas.

¿Una mutación en BRCA cambia mis opciones de tratamiento después de la cirugía?

Sí. Si usted es portadora de una mutación germinal hereditaria en BRCA1 o BRCA2, se puede recomendar un año del inhibidor de PARP olaparib cuando el riesgo de recurrencia es alto. En el ensayo OlympiA, la supervivencia global a cuatro años fue del 89.8 % con olaparib frente al 86.4 % con placebo, una mejora absoluta de 3.4 puntos porcentuales. Pregunte a su equipo sobre las pruebas genéticas germinales.

¿Qué significa un cociente de riesgos instantáneos inferior a 1.0 en estos ensayos?

Un cociente de riesgos instantáneos compara el riesgo entre dos grupos. Un número inferior a 1.0 significa que el grupo de tratamiento tuvo mejores resultados. Por ejemplo, un cociente de riesgos instantáneos de 0.50 significa que el riesgo de un evento se redujo aproximadamente a la mitad. En el ensayo KATHERINE, el cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia libre de enfermedad invasiva con T-DM1 frente a trastuzumab fue de 0.50.

¿Se puede reducir el tratamiento después de la cirugía si mi tumor desapareció por completo?

Se puede considerar la reducción del tratamiento si usted logró una pCR, porque su riesgo es menor. Sin embargo, la revisión enfatiza la precaución: el manejo de una paciente con pCR es multifactorial y requiere discusión multidisciplinaria, y eliminar demasiados componentes del tratamiento podría ser perjudicial. En ausencia de evidencia prospectiva, continuar con pembrolizumab después de la cirugía todavía se considera estándar incluso en pacientes con pCR.

Si todavía tengo tumor residual después de la quimioterapia previa a la cirugía para el cáncer de mama temprano, ¿cuándo debería obtener una segunda opinión sobre mi tratamiento posterior a la cirugía?

Cuando queda enfermedad residual en la cirugía, el siguiente paso depende del subtipo y del riesgo. Las opciones son capecitabina para la enfermedad triple negativa, T-DM1 para la enfermedad HER2 positiva, abemaciclib más terapia endocrina para la enfermedad de alto riesgo positiva para receptores hormonales, y un año de olaparib para las mutaciones germinales en BRCA. Debido a que estas opciones difieren y más de veinte ensayos están reclutando, una segunda opinión puede ayudar a confirmar su estado de enfermedad residual, la puntuación RCB y las pruebas germinales. Una segunda opinión también puede aclarar qué tratamiento adicional es el adecuado. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no reemplaza el consejo médico individual. Las pacientes deben discutir sus propias opciones de tratamiento con su equipo de oncología.