Epigenetische Therapie beim dreifach-negativen Mammakarzinom: Neue Behandlungsansätze auf zellulärer Ebene verstehen

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Was ist Epigenetik und warum ist sie wichtig?
• Wichtige epigenetische Phänomene: Wie wir wissen, dass Epigenetik existiert
• Die molekulare Maschinerie: DNA-Methylierung und Histonmodifikationen
• Wie die epigenetische Therapie funktioniert
• Die frühen Tage: Aza-Cytidin und hypomethylierende Substanzen
• Einzelne Arzneimittel vs. Kombinationstherapie
• Brustkrebs: Nicht eine Krankheit, sondern viele
• Epigenetische Subtypen beim Brustkrebs
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen der aktuellen Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernpunkte

• Die epigenetische Therapie zielt darauf ab, abnormalen DNA-Methylierungen und Histonmodifikationen beim TNBC entgegenzuwirken, doch die aktuellen Arzneimittel fehlen an Spezifität.
• BRCA1-Methylierungen treten bei TNBC doppelt so häufig auf wie BRCA1-Mutationen, was die Zulassung für PARP-Inhibitoren potenziell erweitern könnte.
• Die Kombination von Epidrugs mit Immuntherapie ist der vielversprechendste Ansatz, da er Tumore für das Immunsystem sichtbarer macht.
• Mutationen in EZH2, IDH1 und IDH2 sind bei Brustkrebs selten, was den gezielten Einsatz von Epidrugs einschränkt.
• Es gibt keine validierten prädiktiven Marker; Patienten sollten nach Methylierungstests und klinischen Studien fragen.

Was ist Epigenetik und warum ist sie wichtig?

Die Epigenetik ist eines der am meisten diskutierten und rätselhaftesten Konzepte in der modernen Biologie. Ihre Geschichte reicht sogar noch weiter zurück als die bahnbrechenden Arbeiten von Conrad Waddington vor 80 Jahren, die den Begriff erstmals einführten. In der Medizin hat sich die Epigenetik zu einer großen Hoffnung entwickelt, um medizinische Rätsel zu erklären und Krankheiten zu behandeln, für die derzeit wirksame Therapien fehlen.

Doch hier gibt es einen wichtigen Haken: Trotz ihrer Popularität ist die genaue Bedeutung von „Epigenetik“ oft überraschend unklar. Die wissenschaftliche Literatur enthält unzählige verschiedene Definitionen. Zwei Hauptströmungen lassen sich identifizieren. Die erste konzentriert sich darauf, wie sich Genexpressionsmuster während der Entwicklung verändern (das Phänomen, das Waddington ursprünglich beschrieb). Die zweite betont Vererbungsmechanismen, die irgendwie „über“ die primäre DNA-Sequenz selbst hinausgehen — Veränderungen, die mit herkömmlicher DNA-Sequenzierung nicht nachweisbar wären.

Einige Forscher betrachten die Epigenetik als Bestätigung von Lamarcks Theorie über die Vererbung erworbener Merkmale. Bei genauerer Betrachtung gibt es jedoch viele Hinweise auf schwerwiegende Missverständnisse darüber, was Lamarck tatsächlich sagte. Viele Beobachtungen, die epigenetischen Phänomenen zugeschrieben werden, sind in Wirklichkeit Folgen der intrauterinen Exposition und haben nichts mit der transgenerationalen Vererbung von „Lebenserfahrungen“ zu tun.

Leider wird in diesem ansonsten faszinierenden Feld oft die Grenze zwischen seriöser Wissenschaft und Pseudowissenschaft überschritten. Der Autor, Dr. Ulrich Lehmann, konzentriert diese Übersicht bewusst auf nur zwei klar definierte und medizinisch relevante Mechanismen: DNA-Methylierung und kovalente Modifikationen von Histonen. Das bedeutet, dass die Übersicht andere Phänomene, die oft unter „Epigenetik“ zusammengefasst werden, wie nicht-kodierende RNAs und RNA-Modifikationen, auslässt.

Wichtige epigenetische Phänomene: Wie wir wissen, dass Epigenetik existiert

Um sinnvolle neue Therapien zu entwickeln, müssen Forscher zwischen epigenetischen Phänomenen (beobachtbaren Effekten) und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen (dem, was tatsächlich in den Zellen geschieht) unterscheiden. Diese Unterscheidung ist entscheidend, da Medikamente nur die Mechanismen und nicht die Phänomene selbst ansprechen können.

Zu den bekanntesten epigenetischen Phänomenen gehören:

• Phänotypische Variabilität von eineiigen Zwillingen — eineiige Zwillinge teilen sich die gleiche DNA, können jedoch unterschiedlich aussehen und sich verhalten sowie unterschiedliche Krankheitsrisiken aufweisen
• Inaktivierung des X-Chromosoms — der Prozess, bei dem eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen stillgelegt wird
• Imprinting — das Phänomen, bei dem bestimmte Gene je nachdem abgeschaltet werden, ob sie von der Mutter oder vom Vater vererbt wurden
• Funktionelle und phänotypische Variabilität von Zellen bei höheren Organismen — warum eine Leberzelle und eine Hautzelle trotz identischer DNA völlig unterschiedlich aussehen und funktionieren
• Paarungstypen bei Hefe (S. cerevisiae) — ein klassisches Beispiel aus der Hefebiologie
• Epiphänotypen in Arabidopsis-Blüten — vererbbare Variationen, die an einer gängigen Forschungs-Pflanze beobachtet wurden
• Phänotypische Variabilität geklonter Tiere — geklonte Tiere unterscheiden sich oft voneinander, obwohl sie identisches genetisches Material besitzen

Diese Phänomene haben alle eines gemeinsam: Sie zeigen, dass dieselbe DNA-Sequenz je nach Verpackung und Regulation der DNA sehr unterschiedliche Ergebnisse produzieren kann.

Die molekulare Maschinerie: DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen

Mehrere molekulare Mechanismen treiben die oben aufgeführten epigenetischen Phänomene voran. Dazu gehören DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, microRNAs, Chromatin-Remodeling-Komplexe, Polycomb/Trithorax-Komplexe, lange nichtkodierende RNAs und RNA-Modifikationen. Dieser Überblick konzentriert sich jedoch ausschließlich auf zwei dieser Mechanismen — die DNA-Methylierung und kovalente Histonmodifikationen — aus fünf wichtigen Gründen:

• Sie sind die am besten untersuchten und molekular am besten verstandenen.
• Die analytischen Werkzeuge zur Identifizierung dieser Modifikationen und zur Überwachung von Veränderungen im Krankheitsverlauf sind gut entwickelt.
• Anomalien in diesen Systemen sind bei vielen menschlichen Erkrankungen, insbesondere Krebsarten, gut dokumentiert.
• Arzneimittel, die auf diese Mechanismen abzielen, wurden in zahlreichen onkologischen klinischen Studien untersucht.
• Einige dieser Arzneimittel sind bereits zur Behandlung von Krebspatienten zugelassen und verfügbar.

DNA-Methylierung: Ein chemischer Schalter, der Gene stummschaltet

Beim Menschen tritt die DNA-Methylierung an einer spezifischen Stelle auf: am Kohlenstoffatom Nummer 5 des Pyrimidinrings der DNA-Basen Cytosin, jedoch nur dann, wenn diesem Cytosin unmittelbar ein Guanin folgt. Daher wird sie allgemein als „CG-Methylierung“ oder „CpG-Methylierung“ bezeichnet (das „p“ steht für den Phosphodiester-Rückgrat der DNA-Strang).

Interessanterweise ist die Kombination CG im menschlichen Genom viel seltener anzutreffen, als es dem Zufall entsprechen würde — ein Phänomen, das als „CG-Suppression“ bekannt ist. Es gibt jedoch kleine Regionen des Genoms, die ungewöhnlich reich an CG-Sequenzen sind und als „CpG-Inseln“ bezeichnet werden. Etwa die Hälfte dieser Inseln steht in Verbindung mit dem Anfang (dem 5'-Ende) von Genen.

Die DNA-Methylierung ist eng mit der transkriptionellen Repression verknüpft — das bedeutet, dass sie dazu beiträgt, Gene abgeschaltet zu halten. In den meisten Fällen unterdrückt die Methylierung die Genexpression nicht direkt; stattdessen scheint sie die Repression durch eine Reihe regulatorischer Ereignisse zu verstärken. Überraschenderweise kann die Methylierung innerhalb eines Gens (die sogenannte „Genkörper-Methylierung“) die Transkription tatsächlich stimulieren.

Die Idee, dass die DNA-Methylierung eine Rolle bei „der Entstehung der Tumore heterogenität und des Fortschreitens“ spielt, wurde vor fast 40 Jahren erstmals vorgeschlagen — und sie wurde seitdem in unzähligen Experimenten und zahlreichen Publikationen bestätigt. Der erste Nachweis dafür, dass ein Tumorsuppressorgen durch abnormale DNA-Methylierung inaktiviert wird, betraf das Retinoblastom-Gen RB1, das den Zellzyklusregulator pRb kodiert. Diese epigenetische Inaktivierung wirkt im Wesentlichen als „funktionelle Deletion“ des Gens — und sie kann sogar häufiger auftreten als der klassische Lehrbuchmechanismus der Tumorsuppressor-Inaktivierung durch schädliche genetische Mutationen.

Histonmodifikationen: Die Verpackung, die die Genaktivität steuert

Unter Histonmodifikation versteht man chemische Veränderungen an den ungeordneten „Schwänzen“ der Histon-Kernproteine — der spulenartigen Proteine, um die sich die DNA im Zellkern wickelt. Diese Modifikationen treten typischerweise an spezifischen Aminosäuren auf: Lysin-, Arginin- und Serinresten. Sie modulieren kritisch die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und DNA und beeinflussen dadurch, wie Gene exprimiert werden.

Lange Zeit blieben diese Histon-Schwänze in der Chromatin-Forschung völlig unbeachtet. Der Grund ist technischer Natur: Um hochauflösende Kristallstrukturen des Chromatins zu erhalten, mussten Wissenschaftler diese ungeordneten Schwänze entfernen. Infolgedessen zeigen viele Lehrbuchillustrationen Histon-Schwänze nur als gestrichelte Linien — oder gar nicht.

Histonproteine können unter besonderen Umständen auch durch „Variant-Histonproteine“ mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften ersetzt werden. Darüber hinaus können Mutationen in Histon-Genen ihre biologische Aktivität beeinflussen — insbesondere an den Stellen, die normalerweise für Modifikationen Ziel sind (zum Beispiel Codon 27 im Histon H3). Solche Mutationen treten bei mehreren Arten von Hirntumoren recht häufig auf.

Ein hilfreicher Ansatz zum Verständnis der epigenetischen Maschinerie stammt aus einem Übersichtsartikel von Zhao und Kollegen aus dem Jahr 2021. Sie beschreiben nicht nur die bekannten „Schreiber“ (Enzyme, die Modifikationen hinzufügen, wie Histon-Acetyltransferasen, Histon-Methyltransferasen und DNA-Methyltransferasen), „Leser“ (Proteine, die Modifikationen erkennen, wie Proteine mit Bromodomäne oder Methyl-Bindungsdomäne) und „Radierer“ (Enzyme, die Modifikationen entfernen, wie Histon-Deacetylasen und Histon-Demethylasen) — sondern führen auch Konzepte wie das „Papier“ (Histon-Varianten und Chromatin-Remodeller), die „Tinte“ (Methyl- oder Acetyl-Gruppen-Spender) und das „Buchbinden“ (Chromatin-Looping und Phasentrennung) ein. Grundsätzlich stellt jede dieser Komponenten ein Ziel für eine Arzneimitteltherapie dar. In der Praxis konzentrieren sich die meisten aktuellen Studien und klinischen Studien jedoch auf eine kleine Gruppe von Schreibern und Radierern als vielversprechendste therapeutische Ziele.

Wie die epigenetische Therapie funktioniert

Die Tatsache, dass die meisten Chromatin-Faktoren Enzyme sind, macht sie zu idealen Zielen für spezifische Inhibitoren, insbesondere wenn diese Enzyme in Krebszellen überproduziert werden. In diesem Überblick bedeutet „epigenetische Therapie“ die Modulation der DNA-Methylierung und der Histon-Protein-Modifikation mit dem Ziel, abnormale Muster zu normalisieren.

Dies kann durch verschiedene Ansätze erreicht werden:

• Inhibition von DNA-Methyltransferasen (DNMTi) — Blockierung der Enzyme, die Methylgruppen an die DNA hinzufügen
• Überexpression oder Aktivierung von DNA-Methyltransferasen (DNMT) — Verstärkung von Enzymen, die Methylgruppen hinzufügen
• Inhibition von histonmodifizierenden Enzymen (z. B. Histondeacetylase-Inhibitoren oder HDACi)
• Überexpression oder Aktivierung von histonmodifizierenden Enzymen
• Entzug der Substrate — Entfernung der chemischen Bausteine (Methyl- oder Acetyl-Donoren), die für diese Modifikationen benötigt werden
• Zielgerichtetes Entfernen oder Hinzufügen von Methylgruppen an spezifischen Genen
• Zielgerichtete Modifikation von Histonproteinen

Obwohl Enzyme attraktive Angriffspunkte für Medikamente darstellen, gibt es ein großes Problem: das Fehlen der Spezifität. Wenn ein Patient ein Epidrug erhält, werden alle Zelltypen beeinflusst, und innerhalb einer einzelnen Zelle werden unzählige Stellen im Genom verändert. Dieses Mangel an Präzision könnte eine große Hürde bei der Entwicklung nützlicher Medikamente darstellen, und es bedeutet, dass jedes neue Medikament in klinischen Studien umfassend getestet werden muss — eine enorme Herausforderung für sich. Dies hilft auch zu erklären, warum es derzeit keine gut validierten prädiktiven Marker gibt, die Ärzten im Voraus sagen können, ob ein Patient gut auf ein Epidrug ansprechen wird.

In einem idealen Szenario wäre der spezifischste epigenetische Ansatz das Entfernen oder Hinzufügen von Methylgruppen an einem einzelnen Gen, wodurch die Expression von nur einem Transkript (Genprodukt) im besten Fall aktiviert oder unterdrückt wird. Bisher stützen sich jedoch die weitaus meisten klinischen Studien auf die Hemmung eines Enzyms oder einer ganzen Klasse von Enzymen, ohne jegliche Genspezifität und mit nur begrenzter Zelltypspezifität.

Es gibt eine weitere Komplikation: Während der Zellteilung muss das gesamte Chromatin (DNA plus Histonproteine) dupliziert werden. Dies erfordert eine erhöhte Aktivität von DNA-Methyltransferasen und histonmodifizierenden Enzymen, um alle Modifikationen treu zu kopieren. Daher beeinflussen epigenetische Therapien, die Enzyminhibitoren verwenden, immer auch gesunde, sich teilende Zellen, genau wie die konventionelle Chemotherapie. Dies erklärt auch, warum viele an der DNA- und Histonmodifikation beteiligte Enzyme in Tumorzellen erhöht sind — und warum viele Berichte über eine spezifische Aktivierung dieser Gene in Tumoren möglicherweise falsch-positive Ergebnisse sein könnten, die verschwinden, wenn Forscher angemessene Kontrollen für proliférationsbedingte Effekte verwenden (ein Punkt, der vor mehr als 20 Jahren demonstriert wurde).

Die frühen Tage: Aza-Cytidin und hypomethylierende Agenzien

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren und andere Mittel, die in die DNA-Methylierung eingreifen, werden gemeinsam als „hypomethylierende Agenzien“ (HMAs) bezeichnet. Die ersten Erfahrungen mit der Anwendung dieser Medikamente zur Behandlung von Krebspatienten waren nicht sehr ermutigend. Die Toxizität von HMAs überwog oft jeden potenziellen Nutzen der Demethylierung.

Ein großer Durchbruch kam mit der Entwicklung langsamer Behandlungspläne in niedriger Dosierung. Diese zeigten im Vergleich zu früheren Ansätzen viel bessere Ansprechraten und weniger Toxizität. Diese Methode ist besonders nützlich für Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) sowie für ältere, nicht intensive Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine Standard-Chemotherapie in intensiver Induktion infrage kommen.

Einzelnes Medikament vs. Kombinationstherapie

In vielen klinischen Situationen ist die Kombination von Medikamenten wirksamer als die Anwendung eines einzelnen Medikaments allein. Kombinationen können die Potenz erhöhen, während sie die Toxizität reduzieren und die Entwicklung von Arzneimittelresistenz verzögern. Wenn es jedoch um die epigenetische Therapie bei Brustkrebs geht, gibt es einen wichtigen Haken: Die Modulation der DNA-Methylierung kann manchmal die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinträchtigen.

So funktioniert die Wissenschaft dahinter: Abnorme DNA-Methylierung kann Gene wie MGMT oder BRCA1 stummschalten, wodurch Krebszellen empfindlicher für bestimmte Chemotherapeutika werden (insbesondere Alkylanzien oder DNA-schädigende Verbindungen). Wenn ein Arzt ein demethylierendes Medikament verwendet, könnte dies diese Stummschaltung umkehren — und dadurch die Wirksamkeit der Chemotherapie verringern.

Andererseits ist die Inaktivierung von Genen, die an der Auslösung von Zelltodantworten beteiligt sind, wie MLH1, mit Chemoresistenz verbunden (was bedeutet, dass die Krebszellen der Chemotherapie widerstehen). In diesem Szenario würde eine gezielte Demethylierung die Reaktion des Krebses auf die Chemotherapie erhöhen.

Das Fazit ist, dass die Wahl der Kombinationstherapie vom spezifischen DNA-Methylierungsprofil der Zielzellen bei jedem einzelnen Patienten abhängt. Da die Behandlung mit demethylierenden Agenzien nicht spezifisch ist, sind umfangreiche empirische Tests erforderlich, und die Vorhersage, wer ansprechen wird, bleibt eine Herausforderung.

Neuere molekular gezielte Ansätze, die kürzlich entwickelte Werkzeuge für die präzise, ortsspezifische Bearbeitung des menschlichen Genoms verwenden, sind vielversprechend. Sie sind jedoch zeitaufwändig und sehr kostspielig — und es bleibt abzuwarten, ob diese Werkzeuge in klinischen Settings praktisch eingesetzt werden können, in denen Patienten oft dringend mit der Behandlung beginnen müssen.

Brustkrebs: Nicht eine Krankheit, sondern viele

Brustkrebs ist die häufigste Malignität bei Frauen weltweit, mit mehr als 2,26 Millionen neuen Fällen im Jahr 2020 global. Im Jahr 2022 allein gab es 339.350 neue Fälle in den Vereinigten Staaten und 374.800 neue Fälle in der Europäischen Union.

Im Gegensatz zur öffentlichen Wahrnehmung ist "Brustkrebs" keine einzelne Erkrankung. Es handelt sich um eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen mit enormer Variabilität im Krankheitsverlauf — gemessen am Prozentsatz der geheilten Patienten, der Dauer des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Die Behandlungsoptionen variieren ebenfalls erheblich je nach den molekularen Merkmalen jedes Subtyps.

Die Array-basierte mRNA-Expressionsprofilierung hat die traditionelle, morphologiebasierte Klassifizierung von Brustkrebs revolutioniert. Eine Untergruppe — negativ für Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor [ER] und Progesteronrezeptor [PR]) sowie für den Wachstumsfaktor-Rezeptor ERBB2/HER2 — wurde als dreifach-negatives (TN) Mammakarzinom bezeichnet. Anfangs ging man davon aus, dass sie im Wesentlichen identisch mit dem molekular definierten "basalen" Subtyp sei, spätere Studien haben jedoch gezeigt, dass dreifach-negatives Mammakarzinom selbst heterogen ist und mehrere verschiedene Subtypen umfasst.

Klinisch ist die Dreifach-Negativität mit einer ungünstigen Prognose und begrenzten therapeutischen Optionen verbunden, und viele klinische Studien bei dieser Erkrankung sind gescheitert. Es besteht dringender Bedarf an neuen Konzepten und Arzneimitteln.

Bemerkenswerterweise erörtert ein kürzlich veröffentlichter umfassender Übersichtsartikel von Bianchini und Kollegen zu "das Behandlungsspektrum des dreifach-negativen Mammakarzinoms" (mit über 200 Referenzen) nicht die potenzielle Integration epigenetischer Medikamente in die TNBC-Behandlung. "DNA-Methylierung" wird nur im Zusammenhang mit der BRCA1-Genmethylierung erwähnt — dem Phänomen, bei dem eine chemische Modifikation das BRCA1-Gen stummschaltet, obwohl die DNA-Sequenz selbst normal ist.

Dies ist ein erheblicher Fehler, so Lehmann. Eine Studie von Glodzik und Kollegen in einer schwedischen Kohorte von Patientinnen mit dreifach-negativem Mammakarzinom ergab, dass die BRCA1-Inaktivierung aufgrund einer Promotor-Hypermethylierung doppelt so häufig ist wie die BRCA1-Inaktivierung durch eine pathogene (krankheitsverursachende) Mutation. Darüber hinaus führt diese epigenetische Inaktivierung zu einem HRD (Defekt der homologen Rekombination) — einem Zustand, in dem die DNA-Reparaturmaschinerie der Zelle beeinträchtigt ist — sowie zu Immunzelltypen, genomweiter DNA-Methylierung und Transkriptionsmustern, die denen bei Tumoren mit BRCA1-Inaktivierungsmutationen ähneln. Dies bietet die Möglichkeit zur BRCA1-Reaktivierung bei einer erheblichen Anzahl von TNBC-Fällen.

Ärzte müssen jedoch zwei konkurrierende Strategien gegeneinander abwägen. Der Verlust der BRCA1-Reparaturaktivität ist selbst eine therapeutische Schwachstelle — sie macht Krebszellen empfindlicher gegenüber platinbasierten Chemotherapien und PARP-Inhibitoren (Medikamente wie olaparib, die den DNA-Reparaturdefekt ausnutzen). Wenn Sie das BRCA1-Stummschalten mit einem epigenetischen Medikament "reparieren", könnten Sie diese Schwachstelle beseitigen. Daher müssen die Vorteile beider Ansätze — die Reaktivierung von BRCA1 versus die Ausnutzung des Defekts — sorgfältig im Licht des vollständigen klinischen Bildes jedes Patienten abgewogen werden.

Der Vorteil des Reaktivierungsansatzes besteht darin, dass es viel einfacher ist, ein stummes Gen wieder zu aktivieren, als ein Gen mit einer schädlichen Mutation zu reparieren (insbesondere wenn das Proteinprodukt des mutierten Gens durch einen Prozess namens nonsense-vermittelter Abbau abgebaut wird). Die funktionelle Wiederherstellung epigenetisch inaktivierter Gene mithilfe von "Mimetika-Medikamenten" wird von Dahl und Kollegen ausführlich erläutert.

Derzeit ist das klinische Studienlandschaft für Epidrugs bei TNBC recht heterogen. Subtile Unterschiede im Studiendesign machen es schwierig, Studien miteinander zu vergleichen, und einige Studien haben nur wenige Patienten eingeschlossen, was die Verallgemeinerung ihrer Ergebnisse erschwert.

Epigenetische Subtypen bei Brustkrebs

Kurz nachdem die Transkriptionsprofilierung die intrinsischen molekularen Subtypen von Brustkrebs identifiziert hatte, begannen Forscher mit der DNA-Methylierungsprofilierung, um "epigenetische Subtypen" zu identifizieren. Ausgehend von kleinteiligen Ansätzen beschreiben neuere Studien nun eine mehr oder weniger genomweite Charakterisierung von DNA-Methylierungsmustern in Patientengewebe. Da in verschiedenen Studienkohorten eine breite Palette unterschiedlicher Methoden verwendet wurde, kann der direkte Vergleich der Ergebnisse sehr herausfordernd sein.

Eine bemerkenswerte Entwicklung: Der EZH2-Inhibitor Tazemetostat (Tazverik™) war der erste Inhibitor eines Histon-"Schreibers", der zur Behandlung eines soliden Tumors zugelassen wurde. Aktivierende Mutationen im EZH2-Gen sind bei soliden Tumoren jedoch sehr selten — insbesondere beim menschlichen Mammakarzinom, wo sie in etwa 0,1 % der Fälle auftreten (laut Daten aus cBioPortal, einer Datenbank für Krebsgenomik). Daher könnte nur eine sehr kleine Untergruppe von Brustkrebspatientinnen von diesem Ansatz profitieren.

Ähnlich sind Mutationen in anderen "epigenetischen Genen", die in anderen Krebsarten erfolgreiche Arzneimittelziele sind — wie IDH1- und IDH2-Mutationen, die durch zugelassene Medikamente bei AML (akute myeloische Leukämie) und Cholangiocarcinom (Gallengangskrebs) targetet werden — beim Brustkrebs recht selten. Eine cBioPortal-Suche nach 6.344 invasiven Mammakarzinom-Proben ergab nur vier Fälle mit IDH1-Hotspot-Mutationen (allesamt die spezifische Mutation p.R132C) und überhaupt keine Fälle mit einer IDH2-Hotspot-Mutation. Kopienzahlveränderungen wurden in einer größeren Untergruppe gefunden (50 Fälle für IDH1 und 100 Fälle für IDH2), ob diese jedoch eine funktionelle und klinische Relevanz haben, ist derzeit unbekannt.

Forschungen von Stirzaker und Kollegen verwendeten eine Technik namens MDB-Affinitätsanreicherungsbasierte Sequenzierung (MDBCapSeq), um drei verschiedene DNA-Methylierungsmuster in Proben mit dreifach-negativem Mammakarzinom (histologischer Grad 3) zu identifizieren. Diese DNA-Methylierungscluster waren mit der Patientenprognose assoziiert. Zukünftige Studien müssen bestimmen, ob diese Cluster auch mit unterschiedlichen Antworten auf epigenetische Medikamente, insbesondere hypomethylierende Agenzien, korrelieren.

Lin und Kollegen identifizierten unabhängig voneinander ebenfalls drei epigenetische Subtypen des dreifach-negativen Mammakarzinoms — jedoch zeigten ihre Subtypen keine Assoziation mit der Prognose. Diese Diskrepanz deutet darauf hin, dass weitere Forschung zur prognostischen Wertigkeit von DNA-Methylierungs-Subtypen bei TNBC erforderlich ist.

In einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel über epigenetische Veränderungen bei TNBC hoben Zolota und Kollegen die Bedeutung der Interaktion zwischen Tumorzellen und der extrazellulären Matrix (dem strukturellen Rahmen, der Zellen umgibt) hervor. Fast alle Komponenten dieses komplexen Zusammenspiels können durch epigenetische Aberrationen beeinflusst werden. Dies identifiziert zusätzliche Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe — doch laut den Autoren sind mehr und bessere klinische Studien erforderlich, bevor fundierte Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Für Patientinnen mit dreifach-negativem Mammakarzinom weist diese Forschung auf mehrere potenzielle zukünftige Behandlungsansätze hin:

1. Kombination mit Immuntherapie: Die vielversprechendste aktuelle Richtung besteht darin, Epidrugs einzusetzen, um die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Medikamente, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen anzugreifen) zu erhöhen. Epigenetische Medikamente scheinen Tumore für das Immunsystem sichtbarer zu machen.
2. BRCA1-bezogene Präzisionsmedizin: Da die epigenetische Stummschaltung von BRCA1 bei TNBC doppelt so häufig auftritt wie BRCA1-Mutationen, könnten einige Patientinnen, die negativ auf BRCA1-Mutationen testen, dennoch von PARP-Inhibitoren oder platinbasierter Chemotherapie profitieren, wenn ihr Tumor eine BRCA1-Stummschaltung durch Methylierung aufweist. Ärzte müssen möglicherweise auf Methylierung und nicht nur auf Mutationen testen.
3. Epigenetisches Subtyping: In der Zukunft könnten die Tumore von Patientinnen nach ihren DNA-Methylierungsmustern (den drei Clustern, die von Stirzaker et al. identifiziert wurden) klassifiziert werden, um die Prognose besser vorherzusagen und die Therapiewahl zu steuern.
4. Gezielte Reaktivierung: Das Konzept, stillgelegte Tumorsuppressorgene mit Epidrugs zu "reaktivieren", ist verlockend, doch Ärzte müssen dies sorgfältig gegen das potenzielle Verlust therapeutischer Schwachstellen (wie die Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren) abwägen.

Begrenzungen der aktuellen Forschung

Trotz des Versprechens epigenetischer Therapien identifiziert dieser Überblick mehrere erhebliche Einschränkungen, die Patientinnen verstehen sollten:

• Fehlende Spezifität: Aktuelle Epidrugs wirken auf alle Zellen und viele Gene gleichzeitig ein, nicht nur auf die Krebszellen oder die beabsichtigten Ziele. Dies kann Nebenwirkungen und unvorhersehbare Ergebnisse verursachen.
• Unsichere Studienergebnisse: Klinische Studien zu Epidrugs beim TNBC sind oft klein, verwenden unterschiedliche Designs und lassen sich schwer miteinander vergleichen, was die Zuverlässigkeit ihrer Schlussfolgerungen einschränkt.
• Seltene Drug-Ziele: Die genetischen Mutationen, die einige epigenetische Medikamente in anderen Krebsarten hochwirksam machen (wie EZH2-, IDH1- und IDH2-Mutationen), sind bei Brustkrebs extrem selten.
• Widersprüchliche Forschung: Verschiedene Studien haben unterschiedliche epigenetische Subtypen beim TNBC gefunden, mit widersprüchlichen Assoziationen zur Prognose, was die Übertragung dieser Erkenntnisse in die klinische Praxis erschwert.
• Keine validierten prädiktiven Marker: Derzeit gibt es keinen zuverlässigen Test, der vorhersagen kann, welche Patientinnen von Epidrugs profitieren werden.
• Potenzielle Interferenz mit der Chemotherapie: Demethylierende Medikamente könnten theoretisch die Wirksamkeit bestimmter Chemotherapeutika verringern, indem sie Gene "wiedererwecken", die Krebszellen widerstandsfähiger machen.

Empfehlungen für Patientinnen

Obwohl epigenetische Therapien beim TNBC noch weitgehend experimentell sind, können Patientinnen mehrere praktische Schritte basierend auf diesem Überblick unternehmen:

1. Fragen Sie nach Methylierungstests: Wenn Sie an einem dreifach-negativen Mammakarzinom erkrankt sind, fragen Sie Ihren Onkologen, ob ein BRCA1-Methylierungstest verfügbar ist oder in Betracht gezogen wird, da dies beeinflussen kann, ob PARP-Inhibitoren oder platinbasierte Chemotherapie Ihnen helfen könnten — selbst wenn der Gentest auf BRCA1-Mutationen negativ ausfiel.
2. Erfragen Sie klinische Studien: Mehrere klinische Studien untersuchen Epidrugs in Kombination mit Immuntherapie oder anderen Behandlungen beim TNBC. Fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob laufende Studien für Ihre spezifische Situation geeignet sein könnten.
3. Verstehen Sie den Unterschied zwischen Mutation und Methylierung: Ein normaler Gentest auf BRCA1 schließt nicht aus, dass BRCA1 durch Methylierung inaktiviert ist — die beiden Mechanismen erfordern unterschiedliche Tests.
4. Besprechen Sie Kombinationstherapien: Die vielversprechendsten Entwicklungen liegen in Kombinationsansätzen (Epidrugs + Immuntherapie), nicht bei einzelnen Epidrugs. Wenn Sie eine klinische Studie mit epigenetischen Medikamenten in Betracht ziehen, fragen Sie spezifisch nach der getesteten Kombinationsstrategie.
5. Erwägen Sie die Abwägungen: Wenn Ihr Tumor eine BRCA1-Methylierung aufweist, besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob das Ziel darin besteht, BRCA1 mit einem epigenetischen Medikament zu reaktivieren oder den BRCA1-Verlust mit einem PARP-Inhibitor auszunutzen — dies sind entgegengesetzte Behandlungsstrategien, und die Wahl hängt von Ihrem gesamten klinischen Bild ab.
6. Bleiben Sie informiert, aber realistisch: Denken Sie daran, dass Epidrugs beim TNBC noch experimentell sind. Begeisterung für diese Ansätze muss mit dem Verständnis abgewogen werden, dass viele Fragen bezüglich Spezifität, Sicherheit und Effizienz noch ungeklärt sind.

Die epigenetische Therapie stellt eine wirklich vielversprechende neue Front im Kampf gegen das dreifach-negative Mammakarzinom dar. Aber wie dieser Überblick klar macht, ist der Weg vom Labor Konzept zur bewiesenen klinischen Behandlung lang, komplex und erfordert viele weitere sorgfältig gestaltete Studien, bevor diese "Epidrugs" zur Standardversorgung werden.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom und warum ist es schwieriger zu behandeln?

Dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) ist eine aggressive Form des Brustkrebses, die Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und HER2 nicht aufweist. Da diese gängigen Behandlungsziele fehlen, wirken sich Standard-Hormontherapien und HER2-Zielgerichtete Medikamente nicht aus. Dies macht TNBC schwieriger zu behandeln, weshalb Forscher neue Ansätze wie die epigenetische Therapie erforschen.

Was sind Epidrugs und wie könnten sie bei der Behandlung von TNBC helfen?

Epidrugs sind Arzneimittel, die epigenetische Mechanismen verändern, insbesondere DNA-Methylierung und Histonmodifikationen. Bei TNBC können abnorme epigenetische Veränderungen Tumorsuppressorgene stummschalten. Durch die Umkehrung dieser Veränderungen zielen Epidrugs darauf ab, die normale Genaktivität wiederherzustellen. Die vielversprechendste aktuelle Strategie besteht darin, Epidrugs mit Immuntherapien zu kombinieren, um Tumore für das Immunsystem sichtbarer zu machen.

Kann ich eine BRCA1-bezogene Behandlung erhalten, auch wenn mein Gentest negativ ist?

Ja, möglicherweise. Bei TNBC kann BRCA1 durch abnorme DNA-Methylierung (epigenetische Stummschaltung) inaktiviert werden, ohne dass eine Mutation vorliegt. Diese Methylierung ist in einer Studie doppelt so häufig wie BRCA1-Mutationen. Ein Methylierungstest kann dies identifizieren. Wenn sie vorhanden ist, könnten PARP-Inhibitoren oder platinbasierte Chemotherapie dennoch helfen, auch wenn Ihr Gentest negativ war.

Was sind die Einschränkungen der epigenetischen Therapie bei TNBC?

Aktuelle Epidrugs fehlen an Spezifität, beeinflussen alle Zellen und viele Gene, was zu Nebenwirkungen führen kann. Klinische Studien bei TNBC sind klein und schwer vergleichbar. Arzneimittelziele wie EZH2, IDH1, IDH2-Mutationen sind bei Brustkrebs selten. Es gibt keine validierten prädiktiven Marker, die anzeigen, wer profitieren wird. Demethylierende Medikamente können auch die Wirksamkeit einiger Chemotherapien verringern.

Sollte ich meinen Arzt nach klinischen Studien für Epidrugs bei TNBC fragen?

Ja, fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob laufende Studien für Ihre Situation geeignet sind. Mehrere Studien untersuchen Epidrugs in Kombination mit Immuntherapien oder anderen Behandlungen. Die vielversprechendsten Entwicklungen betreffen die Kombinationstherapie, nicht einzelne Epidrugs. Wenn Sie eine solche Studie in Betracht ziehen, fragen Sie spezifisch nach der getesteten Kombinationsstrategie und den möglichen Risiken.

Was ist der Unterschied zwischen einer BRCA1-Mutation und einer BRCA1-Methylierung?

Eine BRCA1-Mutation ist eine schädliche Veränderung in der DNA-Sequenz selbst. Eine BRCA1-Methylierung ist eine chemische Modifikation, die das Gen stummschaltet, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Dies sind unterschiedliche Mechanismen, die verschiedene Tests erfordern. Ein normaler Gentest schließt eine Methylierung nicht aus. Wenn Sie an TNBC erkrankt sind, fragen Sie, ob ein BRCA1-Methylierungstest verfügbar ist.

Wie wirken sich Epidrugs auf meine gesunden Zellen aus?

Während der Zellteilung müssen Ihre gesunden, sich teilenden Zellen alle DNA- und Histonmodifikationen kopieren. Epidrugs, die Enzyme hemmen, die an diesen Modifikationen beteiligt sind, beeinflussen alle sich teilenden Zellen, ähnlich wie herkömmliche Chemotherapien. Dies ist der Grund für ihre Nebenwirkungen. Das Fehlen der Spezifität bedeutet, dass alle Zelltypen beeinflusst werden, nicht nur Krebszellen.

Sollte ich vor Behandlungsbeginn eine zweite Meinung zur epigenetischen Therapie bei dreifach-negativem Mammakarzinom einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen abzuwägen, ob die epigenetische Therapie für Ihr dreifach-negatives Mammakarzinom geeignet ist. Aktuelle Epidrugs fehlen an Spezifität, und es gibt keine validierten Marker, die vorhersagen, wer profitieren wird. Klinische Studien sind klein und schwer vergleichbar. Fragen Sie, ob Ihr Tumor eine BRCA1-Methylierung aufweist, da dies die Optionen für PARP-Inhibitoren oder platinbasierte Chemotherapie beeinflussen kann. Besprechen Sie auch die Kombination von Epidrugs mit Immuntherapien, dem vielversprechendsten Ansatz. Eine zweite Meinung kann diese Abwägungen klären und Ihnen bei der Entscheidung über klinische Studien helfen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Epigenetic Therapies in Triple-Negative Breast Cancer- Concepts, Visions, and Challenges

Author: Ulrich Lehmann, Institute of Pathology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany

Journal: Cancers 2024, Volume 16, Article 2164

Publication details: Received 27 March 2024; Revised 17 May 2024; Accepted 5 June 2024; Published 7 June 2024

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16122164

Copyright: © 2024 by the author. This article is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in der Zeitschrift Cancers veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten bei Behandlungsentscheidungen stets ihr Behandlungsteam konsultieren.