Terapia epigenética para el cáncer de mama triple negativo: comprender los nuevos enfoques de tratamiento a nivel celular

Índice

• Puntos clave
• ¿Qué es la epigenética y por qué es importante?
• Fenómenos epigenéticos clave: cómo sabemos que la epigenética existe
• La maquinaria molecular: metilación del ADN y modificaciones de histonas
• Cómo funciona la terapia epigenética
• Los primeros días: aza-citidina y agentes hipometilantes
• Fármaco único frente a terapia combinada
• Cáncer de mama: no una enfermedad, sino muchas
• Subtipos epigenéticos en el cáncer de mama
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones de la investigación actual
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La terapia epigenética busca revertir la metilación anormal del ADN y las modificaciones de histonas en el CMTN, pero los fármacos actuales carecen de especificidad.
• La metilación de BRCA1 ocurre con el doble de frecuencia que las mutaciones de BRCA1 en el CMTN, lo que podría ampliar la elegibilidad para los inhibidores de PARP.
• Combinar los epidrugs con la inmunoterapia es el enfoque más prometedor, ya que hace que los tumores sean más visibles para el sistema inmunitario.
• Las mutaciones en EZH2, IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en el cáncer de mama, lo que limita el uso dirigido de epidrugs.
• No existen marcadores predictivos validados; los pacientes deben preguntar sobre las pruebas de metilación y los ensayos clínicos.

¿Qué es la epigenética y por qué es importante?

La epigenética es uno de los conceptos más debatidos y enigmáticos de la biología moderna. Su historia se remonta incluso más atrás que el trabajo pionero de Conrad Waddington de hace 80 años, que introdujo el término por primera vez. En medicina, la epigenética se ha convertido en una fuente de gran esperanza para explicar misterios médicos y para tratar enfermedades que actualmente carecen de terapias eficaces.

Pero aquí hay un detalle importante: a pesar de su popularidad, el significado exacto de "epigenética" a menudo es sorprendentemente poco claro. La literatura científica contiene innumerables definiciones diferentes. Se pueden identificar dos líneas principales de pensamiento. La primera se centra en cómo cambian los patrones de expresión génica durante el desarrollo (el fenómeno que Waddington describió originalmente). La segunda enfatiza los mecanismos de herencia que de alguna manera van "más allá" de la secuencia primaria del ADN en sí: cambios que no serían detectables mediante la secuenciación convencional del ADN.

Algunos investigadores consideran la epigenética como una confirmación de la teoría de Lamarck sobre la herencia de los caracteres adquiridos. Sin embargo, tras un examen más detenido, hay muchos indicios de graves malentendidos sobre lo que Lamarck realmente dijo. Muchas observaciones atribuidas a fenómenos epigenéticos son, de hecho, consecuencias de la exposición intrauterina y no tienen nada que ver con la herencia transgeneracional de las "experiencias de vida".

Desafortunadamente, la línea entre la ciencia seria y la pseudociencia a menudo se cruza en este campo, por lo demás fascinante. El autor, el Dr. Ulrich Lehmann, centra deliberadamente esta revisión en solo dos mecanismos bien definidos y médicamente relevantes: la metilación del ADN y las modificaciones covalentes de las proteínas histonas. Esto significa que la revisión deja fuera otros fenómenos que a menudo se agrupan bajo "epigenética", como los ARN no codificantes y las modificaciones del ARN.

Fenómenos epigenéticos clave: cómo sabemos que la epigenética existe

Para desarrollar nuevas terapias significativas, los investigadores deben distinguir entre los fenómenos epigenéticos (efectos observables) y los mecanismos moleculares subyacentes (lo que realmente sucede dentro de las células). Esta distinción es crucial porque los fármacos solo pueden dirigirse a los mecanismos, no a los fenómenos en sí.

Algunos de los fenómenos epigenéticos más conocidos incluyen:

• Variabilidad fenotípica de gemelos idénticos: los gemelos idénticos comparten el mismo ADN, pero pueden verse y comportarse de manera diferente, y pueden tener diferentes riesgos de enfermedad
• Inactivación del cromosoma X: el proceso por el cual uno de los dos cromosomas X en las células femeninas se silencia
• Impronta genómica: el fenómeno por el cual ciertos genes se desactivan dependiendo de si se heredaron de la madre o del padre
• Variabilidad funcional y fenotípica de las células en organismos superiores: por qué una célula hepática y una célula de la piel, a pesar de tener un ADN idéntico, se ven y funcionan de manera completamente diferente
• Tipos de apareamiento en levaduras (S. cerevisiae): un ejemplo clásico de la biología de levaduras
• Epifenotipos en flores de Arabidopsis: variaciones hereditarias observadas en una planta de investigación común
• Variabilidad fenotípica de animales clonados: los animales clonados a menudo difieren entre sí a pesar de tener material genético idéntico

Todos estos fenómenos comparten un hilo común: demuestran que la misma secuencia de ADN puede producir resultados muy diferentes, dependiendo de cómo se empaqueta y regula ese ADN.

La maquinaria molecular: metilación del ADN y modificaciones de histonas

Varios mecanismos moleculares impulsan los fenómenos epigenéticos enumerados anteriormente. Estos incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de histonas, los microARN, los complejos de remodelación de la cromatina, los complejos polycomb/trithorax, los ARN largos no codificantes y las modificaciones del ARN. Sin embargo, esta revisión se centra exclusivamente en dos de estos mecanismos — la metilación del ADN y las modificaciones covalentes de histonas — por cinco razones importantes:

• Son los mejor estudiados y mejor comprendidos en términos moleculares
• Las herramientas analíticas para identificar estas modificaciones y monitorear los cambios durante la enfermedad están bien desarrolladas
• Las anomalías en estos sistemas están bien documentadas en muchas enfermedades humanas, especialmente en los cánceres
• Los fármacos dirigidos a estos mecanismos se han estudiado en muchos ensayos clínicos oncológicos
• Algunos de estos fármacos ya están aprobados y disponibles para tratar a pacientes con cáncer

Metilación del ADN: un interruptor químico que silencia los genes

En los seres humanos, la metilación del ADN ocurre en una ubicación específica: el átomo de carbono número 5 del anillo de pirimidina de la base de ADN citosina, pero solo cuando esa citosina es seguida inmediatamente por una guanosina. Por eso se le llama comúnmente "metilación CG" o "metilación CpG" (la "p" representa el esqueleto de fosfodiéster de la cadena de ADN).

Curiosamente, la combinación CG es mucho menos común en el genoma humano de lo que se esperaría por azar — un fenómeno llamado "supresión de CG". Sin embargo, hay pequeñas regiones del genoma que son inusualmente ricas en secuencias CG, llamadas "islas CpG". Aproximadamente la mitad de estas islas están asociadas con el comienzo (el extremo 5') de los genes.

La metilación del ADN está estrechamente vinculada a la represión transcripcional — lo que significa que ayuda a mantener los genes apagados. En la mayoría de los casos, la metilación no reprime directamente la expresión génica; en cambio, parece potenciar la represión a través de una serie de eventos reguladores. Sorprendentemente, la metilación dentro de un gen (la llamada "metilación del cuerpo del gen") puede en realidad estimular la transcripción.

La idea de que la metilación del ADN desempeña un papel en "la generación de heterogeneidad tumoral y progresión" se propuso por primera vez hace casi 40 años — y se ha confirmado en innumerables experimentos y numerosas publicaciones desde entonces. La primera demostración de un gen supresor de tumores inactivado por metilación anormal del ADN fue el gen del retinoblastoma RB1, que codifica el regulador del ciclo celular pRb. Esta inactivación epigenética actúa esencialmente como una "deleción funcional" del gen — y puede ocurrir incluso con más frecuencia que el mecanismo clásico de los libros de texto de inactivación de supresores tumorales mediante mutaciones genéticas dañinas.

Modificaciones de histonas: el empaquetamiento que controla la actividad génica

La modificación de histonas se refiere a cambios químicos en las "colas" no estructuradas de las proteínas histonas centrales — las proteínas tipo carrete alrededor de las cuales se envuelve el ADN dentro del núcleo celular. Estas modificaciones ocurren típicamente en aminoácidos específicos: residuos de lisina, arginina y serina. Modulan críticamente las interacciones entre proteínas y ADN, influyendo así en cómo se expresan los genes.

Durante mucho tiempo, estas colas de histonas fueron completamente ignoradas en la investigación de la cromatina. La razón es técnica: para obtener estructuras cristalinas de alta resolución de la cromatina, los científicos tuvieron que eliminar estas colas no estructuradas. Como resultado, muchas ilustraciones de libros de texto muestran las colas de histonas solo como líneas punteadas — o no las muestran en absoluto.

Las proteínas histonas también pueden ser reemplazadas por "proteínas histonas variantes" con diferentes propiedades biológicas en circunstancias especiales. Además, las mutaciones en los genes de histonas pueden afectar su actividad biológica — particularmente en los sitios normalmente destinados a la modificación (por ejemplo, el codón 27 en la histona H3). Tales mutaciones ocurren con bastante frecuencia en varios tipos de tumores cerebrales.

Una forma útil de entender la maquinaria epigenética proviene de una revisión de 2021 de Zhao y colegas. Describen no solo los bien conocidos "escritores" (enzimas que añaden modificaciones, como las histonas acetiltransferasas, las histonas metiltransferasas y las ADN metiltransferasas), "lectores" (proteínas que reconocen modificaciones, como las proteínas con bromodominio o dominio de unión a metilo) y "borradores" (enzimas que eliminan modificaciones, como las histonas desacetilasas y las histonas desmetilasas) — sino que también introducen conceptos como el "papel" (variantes de histonas y remodeladores de cromatina), la "tinta" (donantes de grupos metilo o acetilo) y la "encuadernación" (bucle de cromatina y separación de fases). En principio, cada uno de estos componentes representa un objetivo para el tratamiento farmacológico. En la práctica, sin embargo, la mayoría de los estudios y ensayos clínicos actuales se centran en un pequeño grupo de escritores y borradores como los objetivos terapéuticos más prometedores.

Cómo funciona la terapia epigenética

El hecho de que la mayoría de los factores de cromatina sean enzimas los convierte en objetivos ideales para fármacos inhibidores específicos, especialmente cuando esas enzimas se producen en exceso en las células cancerosas. En esta revisión, "terapia epigenética" significa la modulación de la metilación del ADN y la modificación de proteínas histonas con el objetivo de normalizar patrones anormales.

Esto se puede lograr mediante varios enfoques:

• Inhibición de las ADN metiltransferasas (DNMTi) — bloqueando las enzimas que añaden grupos metilo al ADN
• Sobreexpresión o activación de las ADN metiltransferasas (DNMT): enzimas que añaden grupos metilo
• Inhibición de las enzimas modificadoras de histonas (p. ej., inhibidores de la histona desacetilasa o HDACi)
• Sobreexpresión o activación de las enzimas modificadoras de histonas
• Agotamiento de los sustratos: eliminación de los componentes químicos básicos (donantes de metilo o acetilo) necesarios para estas modificaciones
• Eliminación o adición dirigida de grupos metilo en genes específicos
• Modificación dirigida de las proteínas histonas

A pesar de que las enzimas son dianas farmacológicas atractivas, existe un problema importante: la falta de especificidad. Cuando un paciente recibe un epifármaco, todos los tipos de células se ven afectados y, dentro de una sola célula, se ven afectados innumerables lugares del genoma. Esta falta de precisión podría representar una barrera importante para el desarrollo de fármacos útiles, y significa que cada fármaco nuevo debe someterse a pruebas exhaustivas en ensayos clínicos, un desafío formidable en sí mismo. También ayuda a explicar por qué actualmente no existen marcadores predictivos bien validados que puedan indicar a los médicos de antemano si un paciente responderá bien a un epifármaco.

En un escenario ideal, el enfoque epigenético más específico sería eliminar o añadir grupos metilo en un solo gen, activando o reprimiendo así, en el mejor de los casos, la expresión de un solo transcrito (producto génico). Pero hasta ahora, la gran mayoría de los ensayos clínicos se basan en la inhibición de una enzima o de toda una clase de enzimas, sin ninguna especificidad génica y con una especificidad limitada por tipo celular.

Existe otra complicación: durante la división celular, toda la cromatina (ADN más proteínas histonas) debe duplicarse. Esto requiere una mayor actividad de las ADN metiltransferasas y de las enzimas modificadoras de histonas para copiar fielmente todas las modificaciones. Por lo tanto, las terapias epigenéticas que utilizan inhibidores enzimáticos siempre afectan a las células sanas en división, al igual que la quimioterapia convencional. Esto también explica por qué muchas enzimas implicadas en la modificación del ADN y de las histonas están elevadas en las células tumorales, y por qué muchos informes sobre la activación específica de estos genes en los tumores pueden ser falsos positivos que desaparecen cuando los investigadores utilizan controles adecuados para los efectos relacionados con la proliferación (un punto demostrado hace más de 20 años).

Los primeros días: azacitidina y agentes hipometilantes

Los inhibidores de la ADN metiltransferasa y otros agentes que interfieren con la metilación del ADN se denominan colectivamente "agentes hipometilantes" (HMA). Las experiencias iniciales con estos fármacos para tratar a pacientes con cáncer no fueron muy alentadoras. La toxicidad de los HMA a menudo superaba cualquier beneficio potencial de la desmetilación.

Un gran avance se produjo con el desarrollo de pautas de tratamiento lentas y de dosis bajas. Estas mostraron tasas de respuesta mucho mejores y menos toxicidad en comparación con los enfoques anteriores. Este método es especialmente útil para pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) y para pacientes ancianos no aptos con leucemia mieloide aguda (AML) que no son elegibles para la quimioterapia de inducción intensiva estándar.

Monoterapia frente a terapia combinada

En muchas situaciones clínicas, la combinación de fármacos es más eficaz que el uso de un solo fármaco. Las combinaciones pueden aumentar la potencia al tiempo que reducen la toxicidad y retrasan el desarrollo de resistencia a los fármacos. Sin embargo, cuando se trata de la terapia epigenética para el cáncer de mama, existe una advertencia importante: la modulación de la metilación del ADN a veces puede interferir con la eficacia de la quimioterapia.

Así es como funciona la ciencia: la metilación anormal del ADN puede silenciar genes como MGMT o BRCA1, lo que hace que las células cancerosas sean más sensibles a ciertos fármacos de quimioterapia (específicamente, agentes alquilantes o compuestos que dañan el ADN). Si un médico utiliza un fármaco desmetilante, podría revertir ese silenciamiento y, por lo tanto, reducir la eficacia de la quimioterapia.

Por otro lado, la inactivación de genes implicados en el desencadenamiento de respuestas de muerte celular, como MLH1, se asocia con quimiorresistencia (lo que significa que las células cancerosas resisten la quimioterapia). En ese escenario, la desmetilación dirigida aumentaría la respuesta del cáncer a la quimioterapia.

La conclusión es que la elección de la terapia combinada depende del perfil de metilación del ADN específico de las células diana en cada paciente individual. Debido a que el tratamiento con agentes desmetilantes carece de especificidad, se requieren pruebas empíricas exhaustivas, y predecir quién responderá sigue siendo un desafío.

Los enfoques más nuevos dirigidos molecularmente que utilizan herramientas desarrolladas recientemente para la edición precisa y específica del genoma humano son prometedores. Sin embargo, requieren mucho tiempo y son muy costosos, y queda por ver si estas herramientas pueden utilizarse de manera práctica en entornos clínicos donde los pacientes a menudo necesitan comenzar el tratamiento con urgencia.

Cáncer de mama: no una enfermedad, sino muchas

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en las mujeres en todo el mundo, con más de 2,26 millones de casos nuevos en 2020 a nivel mundial. Solo en 2022, hubo 339 350 casos nuevos en los Estados Unidos y 374 800 casos nuevos en la Unión Europea.

Contrariamente a la percepción pública, el «cáncer de mama» no es una sola enfermedad. Es un grupo muy heterogéneo de enfermedades con una enorme variabilidad en la forma en que progresa la enfermedad, medida por el porcentaje de pacientes curados, la duración de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Las opciones de tratamiento también varían sustancialmente según las características moleculares de cada subtipo.

El perfil de expresión de ARNm basado en matrices ha revolucionado la clasificación tradicional del cáncer de mama basada en la morfología. Un subgrupo, negativo para los receptores hormonales (receptor de estrógenos [RE] y receptor de progesterona [RP]) y para el receptor del factor de crecimiento ERBB2/HER2, se denominó cáncer de mama triple negativo (TN). Inicialmente se pensó que era esencialmente idéntico al subtipo «basal» definido molecularmente, pero estudios posteriores revelaron que el cáncer de mama triple negativo es en sí mismo heterogéneo y comprende varios subtipos distintos.

Clínicamente, la triple negatividad se asocia con un pronóstico desfavorable y opciones terapéuticas limitadas, y muchos ensayos clínicos en esta enfermedad han fracasado. Se necesitan urgentemente nuevos conceptos y fármacos.

Cabe destacar que una revisión exhaustiva reciente de Bianchini y colaboradores sobre «el panorama del tratamiento del cáncer de mama triple negativo» (con más de 200 referencias) no analiza la posible integración de fármacos epigenéticos en el tratamiento del TNBC. La «metilación del ADN» se menciona únicamente en el contexto de la metilación del gen BRCA1, el fenómeno por el cual una modificación química silencia el gen BRCA1 aunque la secuencia de ADN en sí sea normal.

Según Lehmann, se trata de una omisión significativa. Un estudio de Glodzik y colaboradores en una cohorte sueca de pacientes con cáncer de mama triple negativo descubrió que la inactivación de BRCA1 debida a la hipermetilación del promotor es dos veces más frecuente que la inactivación de BRCA1 debida a una mutación patogénica (causante de enfermedad). Además, esta inactivación epigenética produce una HRD (deficiencia de recombinación homóloga), un estado en el que la maquinaria de reparación del ADN de la célula está comprometida, junto con patrones de tipo de células inmunitarias, metilación del ADN en todo el genoma y transcripcionales similares a los observados en tumores con mutaciones inactivadoras de BRCA1. Esto ofrece la oportunidad de reactivar BRCA1 en un número sustancial de casos de TNBC.

Sin embargo, los médicos deben sopesar dos estrategias contrapuestas. La pérdida de la actividad reparadora de BRCA1 es en sí misma una vulnerabilidad terapéutica: hace que las células cancerosas sean más sensibles a las quimioterapias que contienen platino y a los inhibidores de PARP (fármacos como olaparib que explotan el defecto de reparación del ADN). Si se «corrige» el silenciamiento de BRCA1 con un fármaco epigenético, se podría eliminar esa vulnerabilidad. Por lo tanto, los beneficios de ambos enfoques —reactivar BRCA1 frente a explotar el defecto— deben sopesarse cuidadosamente entre sí a la luz del cuadro clínico completo de cada paciente.

La ventaja del enfoque de reactivación es que es mucho más fácil reactivar un gen silenciado que reparar un gen con una mutación perjudicial (especialmente cuando el producto proteico del gen mutado se degrada mediante un proceso llamado degradación mediada por mutaciones sin sentido). Esta restauración funcional de genes inactivados epigenéticamente mediante «fármacos miméticos» se explica en detalle en el trabajo de Dahl y colaboradores.

Actualmente, el panorama de los ensayos clínicos de fármacos epigenéticos en el TNBC es bastante heterogéneo. Las diferencias sutiles en el diseño de los ensayos dificultan la comparación entre ellos, y algunos ensayos incluyeron solo a unos pocos pacientes, lo que complica la generalización de sus hallazgos.

Subtipos epigenéticos en el cáncer de mama

Poco después de que el perfil transcripcional identificara los subtipos moleculares intrínsecos del cáncer de mama, los investigadores comenzaron a realizar perfiles de metilación del ADN para identificar «subtipos epigenéticos». Comenzando con enfoques a pequeña escala, los estudios recientes describen ahora una caracterización más o menos a escala genómica de los patrones de metilación del ADN en muestras de pacientes. Dado que se ha utilizado una amplia gama de métodos diferentes en distintas cohortes de estudio, la comparación directa de los resultados puede resultar muy difícil.

Un avance notable: el inhibidor de EZH2 Tazemetostat (Tazverik™) fue el primer inhibidor de un «escritor» de histonas aprobado para el tratamiento de un tumor sólido. Sin embargo, las mutaciones activadoras del gen EZH2 son muy raras en los tumores sólidos, especialmente en el cáncer de mama humano, donde se producen en aproximadamente el 0,1 % de los casos (según datos de cBioPortal, una base de datos de genómica del cáncer). Por lo tanto, solo un subgrupo muy pequeño de pacientes con cáncer de mama podría beneficiarse de este enfoque.

De manera similar, las mutaciones en otros «genes epigenéticos» que son dianas farmacológicas eficaces en otros cánceres —como las mutaciones de IDH1 e IDH2, a las que se dirigen fármacos aprobados en la LMA (leucemia mieloide aguda) y el colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares)— son bastante raras en el cáncer de mama. Una búsqueda en cBioPortal de 6 344 muestras de cáncer de mama invasivo encontró solo cuatro casos con mutaciones puntuales de IDH1 (todas ellas la mutación específica p.R132C) y ningún caso con una mutación puntual de IDH2. Se encontraron cambios en el número de copias en un subgrupo mayor (50 casos para IDH1 y 100 casos para IDH2), pero actualmente se desconoce si tienen alguna relevancia funcional y clínica.

La investigación de Stirzaker y colaboradores utilizó una técnica llamada secuenciación basada en captura por afinidad MDB (MDBCapSeq) para identificar tres patrones distintos de metilación del ADN en muestras de cáncer de mama triple negativo (grado histológico 3). Estos grupos de metilación del ADN se asociaron con el pronóstico de las pacientes. Los estudios futuros deberán determinar si estos grupos también se correlacionan con respuestas diferentes a los fármacos epigenéticos, en particular a los agentes hipometilantes.

Lin y colaboradores también identificaron de forma independiente tres subtipos epigenéticos de cáncer de mama triple negativo, pero sus subtipos no mostraron ninguna asociación con el pronóstico. Esta discrepancia indica que es necesaria más investigación que aborde el valor pronóstico de los subtipos de metilación del ADN en el TNBC.

En una revisión reciente sobre las alteraciones epigenéticas en el TNBC, Zolota y colaboradores destacaron la importancia de la interacción entre las células tumorales y la matriz extracelular (el armazón estructural que rodea a las células). Casi todos los componentes de esta compleja interacción pueden verse afectados por aberraciones epigenéticas. Esto identifica oportunidades adicionales para la intervención terapéutica, pero, según los autores, se necesitan más y mejores ensayos clínicos antes de poder extraer conclusiones firmes.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Para los pacientes con cáncer de mama triple negativo, esta investigación apunta a varios posibles enfoques terapéuticos futuros:

1. Combinación con inmunoterapia: La dirección actual más prometedora es el uso de fármacos epigenéticos para aumentar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (fármacos que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas). Los fármacos epigenéticos parecen hacer que los tumores sean más visibles para el sistema inmunitario.
2. Medicina de precisión relacionada con BRCA1: Dado que el silenciamiento epigenético de BRCA1 se produce con el doble de frecuencia que las mutaciones de BRCA1 en el TNBC, algunos pacientes que dan negativo en las pruebas de mutaciones de BRCA1 podrían beneficiarse igualmente de los inhibidores de PARP o de la quimioterapia con platino si su tumor presenta silenciamiento de BRCA1 por metilación. Es posible que los médicos deban solicitar pruebas de metilación, no solo de mutaciones.
3. Subtipificación epigenética: En el futuro, los tumores de los pacientes podrían clasificarse según sus patrones de metilación del ADN (los tres grupos identificados por Stirzaker y colaboradores) para predecir mejor el pronóstico y orientar la selección del tratamiento.
4. Reactivación dirigida: El concepto de "reactivar" genes supresores de tumores silenciados con epifármacos es atractivo, pero los médicos deben equilibrar esto cuidadosamente con la posible pérdida de vulnerabilidades terapéuticas (como la sensibilidad a los inhibidores de PARP).

Limitaciones de la investigación actual

A pesar de la promesa de la terapia epigenética, esta revisión identifica varias limitaciones significativas que los pacientes deben comprender:

• Falta de especificidad: Los epifármacos actuales afectan a todas las células y a muchos genes simultáneamente, no solo a las células cancerosas o a los objetivos previstos. Esto puede causar efectos secundarios y resultados impredecibles.
• Resultados inciertos de los ensayos: Los ensayos clínicos de epifármacos en el cáncer de mama triple negativo suelen ser pequeños, utilizan diseños diferentes y son difíciles de comparar entre sí, lo que limita la fiabilidad de sus conclusiones.
• Dianas farmacológicas poco frecuentes: Las mutaciones genéticas que hacen que algunos fármacos epigenéticos sean muy eficaces en otros cánceres (como las mutaciones de EZH2, IDH1 e IDH2) son extremadamente raras en el cáncer de mama.
• Investigación contradictoria: Diferentes estudios han encontrado diferentes subtipos epigenéticos en el cáncer de mama triple negativo, con asociaciones contradictorias con el pronóstico, lo que dificulta trasladar estos hallazgos a la práctica clínica.
• Ausencia de marcadores predictivos validados: Actualmente no existe una prueba fiable para predecir qué pacientes se beneficiarán de los epifármacos.
• Posible interferencia con la quimioterapia: Los fármacos desmetilantes podrían, en teoría, reducir la eficacia de ciertos agentes quimioterapéuticos al "reactivar" genes que hacen que las células cancerosas sean más resistentes.

Recomendaciones para los pacientes

Aunque las terapias epigenéticas para el cáncer de mama triple negativo son todavía en gran medida experimentales, los pacientes pueden tomar varias medidas prácticas basadas en esta revisión:

1. Pregunte sobre la prueba de metilación: Si tiene cáncer de mama triple negativo, pregunte a su oncólogo si la prueba de metilación de BRCA1 está disponible o se está considerando, ya que esto puede afectar si los inhibidores de PARP o la quimioterapia basada en platino podrían ayudarle, incluso si la prueba genética para detectar mutaciones de BRCA1 dio un resultado negativo.
2. Infórmese sobre los ensayos clínicos: Varios ensayos clínicos están investigando epifármacos en combinación con inmunoterapia u otros tratamientos para el cáncer de mama triple negativo. Pregunte a su equipo de oncología si algún ensayo en curso podría ser apropiado para su situación específica.
3. Comprenda la diferencia entre mutación y metilación: Una prueba genética normal para BRCA1 no descarta la posibilidad de que BRCA1 esté inactivado por metilación; los dos mecanismos requieren pruebas diferentes.
4. Hable sobre la terapia combinada: Los avances más prometedores se encuentran en los enfoques combinados (epifármacos + inmunoterapia), no en epifármacos como agente único. Si está considerando un ensayo clínico con fármacos epigenéticos, pregunte específicamente sobre la estrategia de combinación que se está probando.
5. Sopese las ventajas y desventajas: Si su tumor tiene metilación de BRCA1, hable con su médico sobre si el objetivo es reactivar BRCA1 con un fármaco epigenético o explotar la deficiencia de BRCA1 con un inhibidor de PARP; se trata de estrategias de tratamiento opuestas, y la elección depende de su cuadro clínico completo.
6. Manténgase informado pero sea realista: Recuerde que los epifármacos para el cáncer de mama triple negativo todavía son de investigación. El entusiasmo por estos enfoques debe equilibrarse con la comprensión de que muchas preguntas sobre la especificidad, la seguridad y la eficiencia siguen sin resolverse.

La terapia epigenética representa una nueva frontera genuinamente prometedora en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Pero como deja claro esta revisión, el camino desde el concepto de laboratorio hasta el tratamiento clínico probado es largo, complejo y requiere muchos más estudios cuidadosamente diseñados antes de que estos "epifármacos" se conviertan en atención estándar.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el cáncer de mama triple negativo y por qué es más difícil de tratar?

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un cáncer de mama agresivo que carece de receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2. Debido a que estos objetivos de tratamiento comunes están ausentes, la terapia hormonal estándar y los medicamentos dirigidos a HER2 no funcionan. Esto hace que el CMTN sea más difícil de tratar, por lo que los investigadores están explorando nuevos enfoques como la terapia epigenética.

¿Qué son los epifármacos y cómo podrían ayudar a tratar el CMTN?

Los epifármacos son medicamentos que modifican los mecanismos epigenéticos, específicamente la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. En el CMTN, los cambios epigenéticos anormales pueden silenciar los genes supresores de tumores. Al revertir estos cambios, los epifármacos buscan restaurar la actividad genética normal. La estrategia actual más prometedora es combinar epifármacos con inmunoterapia para hacer que los tumores sean más visibles para el sistema inmunitario.

¿Puedo recibir tratamiento relacionado con BRCA1 incluso si mi prueba genética es negativa?

Sí, posiblemente. En el CMTN, el BRCA1 puede ser inactivado por una metilación anormal del ADN (silenciamiento epigenético) sin ninguna mutación. En un estudio, esta metilación es dos veces más común que las mutaciones de BRCA1. La prueba de metilación puede identificar esto. Si está presente, los inhibidores de PARP o la quimioterapia con platino podrían seguir ayudando, incluso si su prueba genética fue negativa.

¿Cuáles son las limitaciones de la terapia epigenética para el CMTN?

Los epifármacos actuales carecen de especificidad, afectando a todas las células y a muchos genes, lo que puede causar efectos secundarios. Los ensayos clínicos en CMTN son pequeños y difíciles de comparar. Los objetivos farmacológicos como las mutaciones de EZH2, IDH1 e IDH2 son raros en el cáncer de mama. No existen marcadores predictivos validados para saber quién se beneficiará. Los fármacos desmetilantes también podrían reducir la eficacia de algunas quimioterapias.

¿Debería preguntar a mi médico sobre los ensayos clínicos de epifármacos en el CMTN?

Sí, pregunte a su equipo de oncología si algún ensayo en curso es apropiado para su situación. Varios ensayos están investigando epifármacos combinados con inmunoterapia u otros tratamientos. Los avances más prometedores implican la terapia combinada, no los epifármacos como agente único. Si está considerando un ensayo de este tipo, pregunte específicamente sobre la estrategia de combinación que se está probando y los riesgos potenciales.

¿Cuál es la diferencia entre la mutación de BRCA1 y la metilación de BRCA1?

Una mutación de BRCA1 es un cambio dañino en la propia secuencia del ADN. La metilación de BRCA1 es una modificación química que silencia el gen sin cambiar la secuencia del ADN. Son mecanismos diferentes que requieren pruebas diferentes. Una prueba genética normal no descarta la metilación. Si usted tiene CMTN, pregunte si la prueba de metilación de BRCA1 está disponible.

¿Cómo afectan los epifármacos a mis células sanas?

Durante la división celular, sus células sanas en división necesitan copiar todas las modificaciones del ADN y de las histonas. Los epifármacos que inhiben las enzimas implicadas en estas modificaciones afectan a todas las células en división, de forma similar a la quimioterapia convencional. Por eso pueden causar efectos secundarios. La falta de especificidad significa que todos los tipos de células se ven afectados, no solo las células cancerosas.

¿Debería obtener una segunda opinión sobre la terapia epigenética para el cáncer de mama triple negativo antes de comenzar el tratamiento?

Una segunda opinión puede ayudarle a sopesar si la terapia epigenética es adecuada para su cáncer de mama triple negativo. Los epifármacos actuales carecen de especificidad y no existen marcadores validados que predigan quién se beneficiará. Los ensayos clínicos son pequeños y difíciles de comparar. Pregunte si su tumor tiene metilación de BRCA1, ya que esto puede afectar las opciones de inhibidores de PARP o quimioterapia con platino. También discuta la combinación de epifármacos con inmunoterapia, el enfoque más prometedor. Una segunda opinión puede aclarar estas ventajas y desventajas y ayudarle a decidir sobre los ensayos clínicos. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Epigenetic Therapies in Triple-Negative Breast Cancer- Concepts, Visions, and Challenges

Author: Ulrich Lehmann, Institute of Pathology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany

Journal: Cancers 2024, Volume 16, Article 2164

Publication details: Received 27 March 2024; Revised 17 May 2024; Accepted 5 June 2024; Published 7 June 2024

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16122164

Copyright: © 2024 by the author. This article is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas en la revista Cancers. Está destinado a fines educativos y no constituye asesoramiento médico. Los pacientes siempre deben consultar a su equipo de atención médica sobre las decisiones de tratamiento.