Dreifach-negatives Mammakarzinom: Verständnis der Subtypen und deren Einfluss auf die Behandlung

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom?
• Die vielen Gesichter des TNBC: Histologische Heterogenität
• Molekulare Heterogenität: Subtypisierung durch Genexpression
• Genomische Charakterisierung und Multi-Omics-Analysen
• Surrogat-Klassifikation: Die Subtypisierung in der Praxis
• Behandlungsimplikationen nach Subtyp
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• TNBC ist keine einzelne Erkrankung; es umfasst verschiedene histologische, molekulare und immunologische Subtypen mit unterschiedlichen Ergebnissen.
• Es gibt vier große molekulare Subtypen: BL1, BL2, mesenchymal und luminaler Androgenrezeptor, jeder mit eigenen Behandlungsimplikationen.
• Basal-ähnliche Tumoren sprechen gut auf eine Chemotherapie an, während LAR-Tumoren chemoresistenter sind und möglicherweise zielgerichtete Ansätze benötigen.
• Immunohistochemische Surrogatmarker für AR, CD8, FOXC1 und DCLK1 können Subtypen in Routinelabors identifizieren.
• Low-grade-TNBC-Varianten wie das adenoidzystische Karzinom haben im Allgemeinen eine günstige Prognose, sodass nicht alle TNBCs aggressiv sind.

Hintergrund: Warum diese Forschung relevant ist

Der Brustkrebs gehörte zu den ersten Krebsarten, für die eine gezielte Therapie zur Routine wurde. In der täglichen klinischen Praxis werden Brusttumore danach klassifiziert, ob sie drei Schlüsselproteine exprimieren: Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Diese Klassifikation lenkt direkt die Behandlungsentscheidungen.

Luminaler Brustkrebs (also Tumore, die positiv für ER und/oder PR sind) kann mit einer Hormontherapie behandelt werden. HER2-positive Krebsarten können mit Anti-HER2-Arzneimitteln therapiert werden. Bei 10–15 % der Brustkrebserkrankungen fehlen jedoch alle drei Marker – sie sind „dreifach-negativ“ –, was bedeutet, dass diese gezielten Behandlungsoptionen hier nicht zur Anwendung kommen.

TNBC ist für sein aggressives Verhalten bekannt. Es neigt dazu, bei der Diagnose ein höheres Stadium aufzuweisen, größer zu sein und mit einer schlechteren Prognose verbunden zu sein. Zudem betrifft es häufiger jüngere Patientinnen als andere Brustkrebs-Subtypen. Die Chemotherapie war lange Zeit das Rückgrat der systemischen Behandlung. Obwohl viele Patientinnen anfangs gut ansprechen, kommt es bei einem erheblichen Anteil später zu einem Rückfall. Diese Rückfälle bleiben eine große Herausforderung im Management des Brustkrebses.

Dieser Übersichtsartikel, verfasst von Dr. Julia Y. Tsang und Professor Gary M. Tse von der Abteilung für anatomische und zelluläre Pathologie an der Chinesischen Universität Hongkong, fasst die neuesten Forschungsergebnisse zur Heterogenität des TNBC zusammen – von der mikroskopischen Erscheinung über die molekulare Genetik bis hin zum Immunmilieu – und erläutert, wie die Anerkennung dieser Unterschiede zu einer besseren, personalisierteren Behandlung führt.

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom?

Das dreifach-negative Mammakarzinom erhält seinen Namen von dem, was ihm fehlt. Im Gegensatz zu anderen Brustkrebsarten produzieren TNBC-Zellen keine Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren oder HER2. Das bedeutet, dass die Standard-Gezieltherapien für Brustkrebs – Hormonblocker-Pillen und HER2-targeted Antikörper – diesen Patientinnen nicht helfen können.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin identifizieren Forschende eine wachsende Anzahl von „Treiber“-Genveränderungen (genomische Aberrationen), die das Krebswachstum verursachen, und passen diese an gezielte Arzneimittel an. Diese Entwicklungen sind besonders vielversprechend für TNBC. Darüber hinaus haben neue Therapien, die auf das immunologische Tumormikromilieu (TME) abzielen – die umgebenden Zellen und Gewebe, die den Tumor unterstützen oder bekämpfen –, die Behandlung mehrerer Krebsarten, einschließlich TNBC, verändert.

Die Autorinnen betonen, dass TNBC äußerst heterogen ist, was bedeutet, dass es viele verschiedene Erkrankungen mit unterschiedlichen Profilen umfasst. Während die meisten TNBCs hochgradig und aggressiv sind, existieren auch mehrere distincte niedriggradige Subtypen mit guter Prognose. Die Anerkennung dieser Heterogenität ermöglicht einen maßgeschneiderten Behandlungsansatz, der den klinischen Nutzen maximiert und unnötige Nebenwirkungen minimiert.

Die vielen Gesichter des TNBC: Histologische Heterogenität

Unter dem Mikroskop handelt es sich bei der überwiegenden Mehrheit der TNBCs um hochgradige invasive Mammakarzinome ohne besondere Merkmale (IBC-NST). Einige weisen jedoch medulläre Merkmale auf – darunter scharf abgegrenzte Ränder, eine ausgeprägte nukleäre Pleomorphie (Variation in Größe und Form der Zellkerne), zahlreiche Mitosen (sich teilende Zellen), geographische Nekrosen (abgestorbene Gewebeareale) sowie dichte stromale lymphozytäre Infiltrate (Immunzellen, die in den Tumor einwandern).

Weitere distincte histologische Varianten umfassen solche mit apokriner Differenzierung und metaplastische Mammakarzinome. Apokrin differenzierte Tumore enthalten charakteristische große Zellen mit reichlich eosinophilem granulem Zytoplasma (rosafarben gefärbte körnige Flüssigkeit innerhalb der Zelle) und vergrößerten Kernen mit prominenten Nukleoli. Metaplastische Karzinome umfassen hochgradige Tumore mit plattenepithelähnlicher (hautartiger) oder spindelförmiger (sarkomatoider) Morphologie sowie niedriggradige Tumore vom adenosquamösen Typ oder das fibromatose-ähnliche metaplastische Karzinom.

Die niedriggradigen TNBCs lassen sich in zwei Hauptuntergruppen einteilen:

• Speicheldrüsenähnliche Tumore: Diese Gruppe umfasst das adenoidzystische Karzinom (AdCC), das mukodepidermoidale Karzinom, das Adenomyoepitheliom und das sekretorische Karzinom. Sie teilen strukturelle und genetische Merkmale mit ihren Gegenstücken in den Speicheldrüsen.
• Gruppe der azinären Karzinome: Das azinäre Karzinom – charakterisiert durch klare und granule Epithelzellen, die hauptsächlich in mikrodrüsigen Mustern angeordnet sind – sowie die Mikrodrüsenadenose (MGA) und die atypische Mikrodrüsenadenose (AMGA). MGA und AMGA gelten als Präkanzerosen mit dem Potenzial, sich zu hochgradigen TNBCs weiterzuentwickeln. Sie können zusammen mit invasiven Tumoren bestehen und spiegeln das komplexe genomische Landschaftsbild benachbarter konventioneller TNBCs wider.

Das seltene hochzellige Karzinom mit umgekehrter Polarität (TCCRP) gehört ebenfalls zur Kategorie der niedriggradigen TNBCs.

Genetische Merkmale der einzelnen histologischen Typen

Jede morphologische Variante wird durch spezifische genetische Veränderungen untermauert, wie in Tabelle 1 des Originalübersichtsartikels dargestellt:

• IBC-NST: TP53-Mutationen und MYC-Verstärkung in mehr als 70 % der Fälle; PI3K-Signalweg-Alterationen in etwa 10 %.
• IBC-NST mit medullärem Muster: Ähnliche genomische Merkmale wie bei IBC-NST.
• Apokrine Differenzierung: Ähnlich wie bei IBC-NST, jedoch mit mehr PI3K-Signalweg-Alterationen und weniger TP53-Mutationen sowie MYC-Verstärkungen.
• Metaplastische Brustkarzinome: Ähnlich wie bei IBC-NST, jedoch mit mehr Alterationen in den PI3K- und Wnt-Signalwegen sowie RAS-MAP-Kinase-Aberrationen.
• Adenoide Zystokarzinome: MYB::NFIB-Fusionsgen, MYBL1-Umlagerungen oder MYB-Amplifikation.
• Mukoepidermoidkarzinom: MAML2-Umlagerungen.
• Bösartiges Adenomyoepitheliom: PI3K-Signalweg- und HRAS-Q61-Alterationen.
• Sekretorisches Karzinom: ETV6::NTRK3-Fusion oder ETV6-Umlagerungen.
• Aziniärzelliges Karzinom und MGA/AMGA-assoziierte Krebserkrankungen: Ähnliche genomische Merkmale wie beim TNBC vom basal-ähnlichen Typ.
• Adenosquamöses und fibromatoseartiges metaplastisches Karzinom: PI3K-Signalweg-Alterationen, jedoch ohne TP53-Mutationen.
• Hochzelliges Karzinom mit umgekehrter Polarität: IDH2-R172-Hotspot-Mutation.

Diese morphologischen Varianten zeigen unterschiedliches klinisches Verhalten. Insbesondere haben die niedriggradigen Varianten im Allgemeinen eine günstige Prognose. Die Erkennung der histologischen Varianten ist von entscheidender Bedeutung, da sie einen einheitlichen Ansatz beim Management des TNBC vermeidet.

Molekulare Heterogenität: Genexpressions-Subtypisierung

Über das hinaus, was unter dem Mikroskop sichtbar ist, zeigt TNBC auch diverse genomische Profile. In den wegweisenden Studien zur molekularen Klassifizierung von Brustkrebs wurde basal-ähnlicher Brustkrebs (BLBC) durchgängig als den basalen/myoepithelialen Zellen ähnlich befunden und zeigte eine Aktivierung von Proliferationswegen. Diese Tumore weisen eine hohe Expression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) sowie eine hohe Häufigkeit von Keimbahn-BRCA1-(gBRCA)- und TP53-Mutationen auf. Klinisch und pathologisch sind sie hochgradig mit einer ungünstigen Prognose.

Da die Merkmale von BLBC erheblich mit denen von TNBC übereinstimmen, wurden TNBC-Fälle häufig der Gruppe des basal-ähnlichen Karzinoms zugeordnet. Nachfolgende Studien zeigten jedoch, dass 20–30 % der TNBC-Fälle tatsächlich nicht-basal-ähnlich sind, was durch die Genprofilierung festgestellt wurde. Dies liegt daran, dass TNBC eine immunohistochemische Kategorie (Proteinexpression) ist, während BLBC durch die Genprofilierung definiert wird – eine vollständige Übereinstimmung zwischen den beiden Systemen ist daher nicht zu erwarten. Bemerkenswerterweise zeigte diese kleinere Gruppe von nicht-basal-ähnlichen TNBC-Fällen ein besseres Überleben und behält die Genexpressionscharakteristika ihrer jeweiligen intrinsischen Subtypen bei.

Ein weiterer später identifizierter intrinsischer Subtyp war das claudinarme Brustkarzinom. Diese Tumore zeigen eine niedrige Expression von Genen, die mit der Zell-Zell-Adhäsion und der Proliferation assoziiert sind, sind jedoch angereichert in Merkmalen der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), Immunantworten und stammzellassozierten biologischen Prozessen. Die Mehrheit der claudinarmen Tumore sind TNBC-Fälle mit ungünstiger Prognose und gehören zu den TNBC-Fällen mit metaplastischer und medullärer Differenzierung. Claudinarm wird nicht mehr als völlig separate Gruppe betrachtet, sondern als ein zusätzliches komplexes Phänotyp, das verschiedene intrinsische Subtypen durchdringt – ein kontinuierliches Maß statt einer einfachen Ja/Nein-Kategorie.

Die TNBCtype-Klassifizierung: Sechs Subtypen

Eine wegweisende Studie schlug sechs TNBC-Subtypen (bekannt als TNBCtype) vor, basierend auf der messenger-RNA-(mRNA)-Expression unter Verwendung von k-means-Clustering:

1. Basal-like 1 (BL1): Angereichert mit Zellzyklusgenen und Genen der DNA-Schadensantwort.
2. Basal-like 2 (BL2): Assoziiert mit Genen der Wachstumsfaktor-Rezeptor-Signalgebung.
3. Immunmodulatorisch (IM): Beteiligte Immunzellprozesse und immunologische Signalwege.
4. Mesenchymal (MES): In Differenzierungswegen der Zelle, EMT und Stammzelleigenschaften exprimierte Gene.
5. Mesenchymale stammzellähnliche (MSL): Ähnlich wie MES, zeigte jedoch auch Wachstumsfaktorsignalisierung, niedrige Raten proliferationsassoziierter Gene und eine geringe Expression von Genen der Claudin-Familie.
6. Luminaler Androgenrezeptor (LAR): Der deutlichste Subtyp—trotz ER-Negativität zeigt er die Aktivierung hormonell regulierter Signalwege mit hoher Expression des Androgenrezeptors (AR), seiner nachgeschalteten Zielgene und Co-Aktivatoren. LAR-Tumoren korrelieren histologisch mit einer apokrinen Differenzierung.

Diese sechs Subtypen haben unterschiedliche therapeutische Implikationen, ihr prognostischer Wert wurde jedoch nicht konsistent beobachtet. Für diese Klassifikation wurde ein Online-Tool namens TNBCtype entwickelt. In Folgestudien wurde gezeigt, dass die Genprofile der IM- und MSL-Subtypen größtenteils von tumoreinwandernden Lymphozyten (TILs) bzw. peritumoralen Stromazellen stammen—nicht nur von den Tumorzellen selbst.

Verfeinerung auf vier Hauptsubtypen

Wenn das Stroma vom Tumorgewebe getrennt wurde, wurden Fälle, die zuvor als IM klassifiziert waren, neu als BL1 eingestuft. Dies führte zu einer Verfeinerung auf nur vier Subtypen basierend auf der Genexpression der Tumorzellen: BL1, BL2, MES und LAR. Die nach dieser Verfeinerung berichteten Raten waren:

• BL1: 35–40 % der TNBCs
• BL2: 11–20 %
• MES: 20–33 %
• LAR: 15–24 %

Andere Forscher, die eine nicht-negative Matrixfaktorisierungsklusterung auf immunohistochemisch definierten TNBCs anwandten, beschrieben ein ähnliches Vier-Subtyp-Schema namens 4-TNBC: LAR, mesenchymal (MES), basal-ähnlich immunsupprimiert (BLIS) und basal-ähnlich immunaktiviert (BLIA). BLIA hatte die beste Gesamtprognose, während BLIS die schlechteste hatte. LAR und MES überschneiden sich mit den früheren LAR- und MSL-Tumoren. Die verbleibenden TNBCtypes—BL1 und BL2—wurden auf BLIA und BLIS aufgeteilt. Der IM-TNBCtype, der eine Hochregulierung von Genen der Immunaktivierung zeigte, fiel in den Subtyp BLIA.

Im Vergleich zur PAM50-Subtypisierung waren BLIA und BLIS vollständig BCBC, während luminaler und HER2-überexprimierende Tumoren in LAR gefunden wurden. MES-Tumoren gehörten zu den PAM50-BCBC- und normal-ähnlichen Typen.

Ein ähnliches Vier-Subtyp-Schema wurde von einer weiteren aktuellen Studie aufgegriffen, die den Begriff FUSCC-Subtypisierung prägte, einschließlich LAR, IM, BLIS und MES. Interessanterweise gab es ethnische Unterschiede in der Subtypverteilung: Asiatische Patientinnen hatten mehr LAR- und weniger BLIS-Subtypen.

Herausforderungen bei der Subtypisierung

Die genaue Zuordnung eines individuellen Tumors zu einem Subtyp ist nicht immer reproduzierbar. Als dieselbe Clustering-Strategie, die für TNBCtype verwendet wurde, auf die TCGA- und METABRIC-Datensätze angewendet wurde, wurden nur fünf TNBC-Gruppen statt der ursprünglichen sechs gefunden—und eine mangelnde Reproduzierbarkeit für BL2 wurde berichtet. Weitere Komplexität entsteht dadurch, dass ein individueller Tumor aus gemischten Subtypen bestehen kann, insbesondere BL1 und MES. Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten deuteten auf die Möglichkeit eines Übergangszustands zwischen diesen beiden Subtypen hin.

Genomische Charakterisierung und Multi-Omics-Analysen

Die zugrunde liegenden genomischen Treiberereignisse bei TNBC wurden erstmals durch integrative Clusteranalyse am METABRIC-Datensatz beschrieben. Der als IntClust 10 bekannte Cluster—bestehend aus Tumoren mit hoher genomischer Instabilität—zeigte TP53-Mutationen und cis-wirkende Veränderungen einschließlich des Verlusts von Chromosom 5 sowie Gewinnen von 8q, 10p und 12p. Diese Gruppe umfasste hauptsächlich TNBCs. Der Deletion von Chromosom 5 wurde ein Zusammenhang mit Veränderungen in DNA-Schadensreparatur- und Zellzyklusgenen zugeschrieben.

Diese Beeinträchtigung der DNA-Reparatur spiegelt sich im mutationalen Signaturenprofil von TNBC wider. Unter den vier Subtypen der mutationalen Signatur bei Brustkrebs wurden mehr als die Hälfte der TNBCs mit der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD)-mutationalen Signatur klassifiziert. Homologe Rekombination ist ein kritischer DNA-Reparaturweg; wenn er defekt ist (wie bei BRCA-mutierten Krebsarten), werden Tumoren anfällig für bestimmte Medikamente wie Platinpräparate und PARP-Inhibitoren.

Ein Multi-Omics-Ansatz unter Verwendung von sechs verschiedenen Plattformen lieferte ein umfassendes molekulares Porträt. Für den BLBC-Subtyp wurde eine hohe Häufigkeit von TP53-Mutationen berichtet, zusammen mit onkogenen Veränderungen in Genen des PI3K/AKT-Signalwegs (wie PIK3CA, AKT3, INPP4B und PTEN) sowie Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen—obwohl diese viel seltener waren und in weniger als 10 % der Fälle auftraten. Die hauptsächlich veränderten Gene bei BLBC umfassten ATM-Mutationen, Inaktivierung von BRCA1 und BRCA2, RB1-Verlust und Amplifikation von Cyclin E1.

Genomische Merkmale der vier Subtypen

Spezifische genomische Merkmale und potenzielle Wirkstofftargets wurden in den 4-TNBC-Subtypen untersucht:

• LAR-Tumoren: Amplifikation der Gene CCND1 und FGFR2; Verlust von CDKN2A/B; das deutlichste mutationale Profil mit aktivierenden PIK3CA- und ERBB2-Mutationen, jedoch ohne Veränderungen in DNA-Reparatur- und Zellzykluswegen.
• MES-, BLIS- und BLIA-Tumoren: Eine gemeinsame MAGOHB-Amplifikation. Das zelloberflächliche Mucin MUC1 kann ein Ziel für LAR sein, während Wachstumsfaktor-Rezeptoren Ziele des MES-Subtyps sein können. BLIS und BLIA können durch Immunsuppression bzw. STAT-Signalgebung angegriffen werden.
• BL1- und MES-Subtypen: Beide zeigten ein höheres Mutationsniveau und eine höhere mutationale Signatur von HRD. Eine Studie berichtete über höhere Kopienzahlveränderungen in BL1 mit Gewinnen/Amplifikationen in MYC, PIK3CA, CDK6, AKT2, KRAS, EGFR1, IGF1R, CCNE1 und CDKN2A/B sowie Deletionen in BRCA2, PTEN, MDM2, RB1 und TP53.
• MES-Subtyp: Eine andere Studie fand hier den größten Grad an Kopienzahlveränderungen mit häufigen Deletionen in DNA-Reparaturgenen einschließlich BRCA2, Komponenten des BAF-SWI/SNF-Komplexes (SMARCAD1, ARID1A, ARID1B, KDM6A, BAP1) und Beta-2-Mikroglobulin.
• BL2-Subtyp: Mutationen, die den MAPK-Signalweg aktivieren – wenn auch relativ selten – waren in dieser Gruppe angereichert.

Ähnliche genomische Veränderungen wurden in den FUSCC-Subtypen berichtet. Bei FUSCC-LAR wurden häufigere ERBB2-Mutationen und ein Verlust von CDKN2A/B beobachtet, während die HRD-mutationale Signatur in FUSCC-BLIS angereichert war. Eine Teilmenge der BLIS-Fälle hatte eine niedrige HRD, und diese zeigten eine schlechtere Prognose als die häufigeren BLIS-Fälle mit hoher HRD, mit unterschiedlichen genomischen Charakteristika, die eher mit einer Verdopplung des gesamten Genoms einhergehen.

Unterschiede zwischen den Subtypen erstrecken sich auch auf das Epigenom – chemische Modifikationen, die Gene an- oder ausschalten, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Der LAR-Subtyp wies die größte Anzahl unterschiedlich hypermethylierter CpG-Stellen (Methylgruppen, die an die DNA angehängt werden) auf, hauptsächlich in Genpromotoren gelegen, was mit dem differenzierteren Status luminaler Tumoren übereinstimmt. Der MES-Subtyp wies die meisten hypomethylierten CpGs auf, war jedoch in Regionen hypermethyliert, die die Immunsignalgebung umfassen, mit einer entsprechenden Verringerung der Expression immunrelevanter Gene. Diese Beobachtung legt nahe, dass der MES-Subtyp die Immunfunktion durch epigenetische Mechanismen unterdrückt. In der Tat führte die Hemmung der Polycomb-Repressor-Komplex-2-(PRC2)-Untereinheiten EZH2 oder EED in MES-Subtyp-Tumormodellen zur Wiederherstellung der MHC-I-Expression (ein für die Immunerkennung benötigtes Protein) – was eine potenzielle therapeutische Strategie bietet.

Surrogat-Klassifikation: Die Subtypisierung in der Praxis umsetzen

Molekulare Techniken liefern aufschlussreiche und genaue Informationen zur Subtypisierung, sind jedoch für den alltäglichen klinischen Einsatz nicht praktikabel. Die relativ einfache und unkomplizierte immunhistochemische (IHC)-Färbemethode – die spezifische Proteine in Gewebeproben nachweist – bleibt in vielen Laboren die bevorzugte Technik. Da subtypspezifische transkriptionelle Signalwege zu entsprechenden Veränderungen der Proteinmenge führen können, ist es möglich, eine IHC-basierte Surrogat-Klassifikation für die molekularen Subtypen von TNBC zu entwickeln.

Identifizierung basal-ähnlicher Tumoren mit IHC

Frühe Versuche konzentrierten sich auf die Identifizierung des intrinsischen basal-ähnlichen Subtyps unter Verwendung von IHC-Surrogaten. Unter Verwendung von EGFR und Cytokeratin 5/6 als positive Marker konnte basal-ähnliches Mammakarzinom mit 100 % Spezifität und 76 % Sensitivität identifiziert werden. Eine dreifache Panel aus CK14, EGFR und 34βE12 erzielte eine ähnliche Genauigkeit.

Eine umfassende Studie verglich 46 berichtete IHC-Marker mit dem BLBC-Genexpressionsprofil. Die besten einzelnen Biomarker waren:

• INPP4B: 61 % Sensitivität und 99 % Spezifität
• Nestin: 54 % Sensitivität und 96 % Spezifität

Zwei weitere Marker – FOXC1 und SOX10 – wurden ebenfalls vorgeschlagen. FOXC1-IHC erzielte 75 % Sensitivität und 90 % Spezifität, und ihr prognostischer Wert wurde nachgewiesen. SOX10 erreichte eine diagnostische Genauigkeit von 70 %, im Vergleich zu bis zu 60 % bei anderen Markern.

IHC-Surrogat für die FUSCC-Subtypisierung

Für die FUSCC-Subtypisierung wurde ein separates IHC-Surrogat mit vier Proteinmarkern vorgeschlagen: AR, CD8, FOXC1 und DCLK1. Das Schema funktioniert wie folgt:

1. LAR: AR-positiv
2. IM: AR-negativ und CD8-positiv
3. BLIS: AR-negativ, CD8-negativ und FOXC1-positiv
4. MES: AR-negativ, CD8-negativ, FOXC1-negativ und DCLK1-positiv

Dieses Schema zeigte eine hohe Übereinstimmung mit den Genexpressions-Subtypen. Die höchste Übereinstimmung wurde für LAR gefunden (Kappa = 0,821, was einer hervorragenden Kongruenz entspricht), während die niedrigste im MES-Subtyp auftrat. Dieser praktische Ansatz könnte Pathologen ermöglichen, TNBC-Subtypen mit Standard-Laborgeräten zu identifizieren und so die Präzisionsmedizin in der Routineversorgung zugänglich zu machen.

Behandlungsimplikationen nach Subtyp

Die vier dominierenden TNBC-Subtypen – immunmodulatorisch, basal-ähnlich, mesenchymal und luminaler Androgenrezeptor – weisen unterschiedliche Merkmale auf, die die Therapieauswahl leiten. Tabelle 2 des Originalartikels fasst diese Unterschiede zusammen:

Immunmodulatorischer (IM) Subtyp

• Surrogatmarker: Hohe TIL/CD8, AR-negativ, FoxC1-negativ
• Immunumgebung: "Entzündetes" Tumormikromilieu
• Chemotherapie-Ansprechen: Hoch (+++)
• HRD-Score: Hoch
• Schlüsselwege: Hohe Chromosomeninstabilität, erhöhte Expression von Zellzyklus- und DNA-Reparaturgenen, aktivierte Immunsignalgebung
• Mögliche Behandlungen: Immun-Checkpoint-Blockade (Medikamente, die die Bremsen des Immunsystems gegen Krebs lösen)

Basal-ähnlicher (BL) Subtyp

• Surrogatmarker: FoxC1-positiv oder starkes P16, AR-negativ
• Immunumgebung: Stromal oder auf die Randzone beschränkt
• Chemotherapie-Ansprechen: Hoch (+++)
• HRD-Score: Hoch
• Schlüsselwege: Hohe Chromosomeninstabilität, erhöhte Expression von Zellzyklus- und DNA-Reparaturgenen
• Mögliche Behandlungen: Platinbasierte Medikamente (wie carboplatin und cisplatin) und PARP-Inhibitoren (die DNA-Reparaturdefekte ausnutzen)

Mesenchymaler (MES) Subtyp

• Surrogatmarker: DCLK1-positiv, AR-negativ, FoxC1-negativ
• Immunumgebung: Randständig oder "Wüste" (wenig Immunzellen)
• Chemotherapie-Ansprechen: Moderat (++)
• HRD-Score: Mittel
• Schlüsselwege: Mittlere Chromosomeninstabilität, erhöhte EMT-Wege, deregulierte epigenetische Wege
• Mögliche Behandlungen: Targeting von Stammzellwegen; EZH2-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie (zur Wiederherstellung der Immunerkennung)

Luminaler Androgenrezeptor (LAR) Subtyp

• Surrogatmarker: AR-positiv
• Immunumgebung: Randständig oder Wüste
• Chemotherapie-Ansprechen: Gering (+)—dieser Subtyp ist am resistentesten gegenüber Chemotherapie
• HRD-Score: Niedrig
• Schlüsselwege: Niedrige Chromosomeninstabilität, AR-Signalgebung, intaktes RB1, angereicherte PIK3CA- und ERBB2-Mutationen
• Mögliche Behandlungen: HER2-Inhibitoren oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; CDK4/6-Inhibitoren (die die Zellteilung blockieren); AR-Inhibitoren in Kombination mit PI3K/mTOR-Inhibitoren

Diese subtypspezifischen Strategien stellen einen grundlegenden Wandel dar: weg von der einheitlichen Behandlung aller TNBC hin zur Anpassung der Therapie an die Biologie des Tumors.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Die wichtigste Botschaft für Patientinnen und Patienten ist, dass TNBC keine einzelne Erkrankung ist. Eine Patientin, die heute mit TNBC diagnostiziert wird, sollte verstehen, dass ihr Tumor einzigartige Merkmale aufweist—sein mikroskopisches Erscheinungsbild, sein Genexpressionsprofil, seine Immunumgebung und seine genetischen Mutationen—die beeinflussen, wie er sich verhalten wird und wie er behandelt werden sollte.

Einige praktische Implikationen umfassen:

• Bessere Prognoseabschätzung: Histologische Varianten mit niedrigem Grad haben im Allgemeinen eine günstige Prognose, und BLIA/immunmodulatorische Subtypen weisen bessere Ergebnisse auf. Die frühzeitige Erkennung dieser Merkmale könnte helfen, eine Übertherapie zu vermeiden.
• Intelligentere Chemotherapie-Entscheidungen: Basal-artige Tumoren sprechen gut auf Chemotherapie an (+++), während LAR-Tumoren schlecht ansprechen (+). Dieses Wissen kann die Intensität und Art der Chemotherapie lenken.
• Möglichkeiten der gezielten Therapie: Patientinnen mit LAR-Tumoren könnten von AR-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren oder PI3K/mTOR-Inhibitoren profitieren. Patientinnen mit HRD-hohen basal-ähnlichen Tumoren könnten Kandidatinnen für PARP-Inhibitoren oder eine Platin-Chemotherapie sein.
• Leitfaden zur Immuntherapie: Der immunmodulatorische Subtyp mit seinem entzündeten Tumormikromilieu und einer hohen Anzahl an TIL/CD8 könnte am besten auf eine Blockade der Immun-Checkpoint-Pfade ansprechen.
• Ethnische Aspekte: Die Verteilung der Subtypen variiert je nach Ethnie – asiatische Patientinnen haben häufiger LAR- und seltener BLIS-Subtypen –, was die Behandlungsansätze in verschiedenen Bevölkerungsgruppen beeinflussen kann.

Die Autoren weisen darauf hin, dass zwar die transkriptionelle Heterogenität des dreifach-negativen Mammakarzinoms gut belegt ist, die genaue Zuordnung einzelner Tumoren zu Subtypen jedoch nicht immer reproduzierbar ist. Die Entwicklung einer Konsensus-Signatur für die Unterteilung des dreifach-negativen Mammakarzinoms bleibt eine Herausforderung, unter anderem aufgrund von gemischten Subtypen innerhalb eines einzelnen Tumors und Übergangszuständen zwischen den Subtypen (insbesondere BL1 und MES).

Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte

Da es sich bei diesem Artikel um eine Übersichtsarbeit handelt, die bestehende Forschung zusammenfasst, anstatt neue klinische Studien vorzustellen, sind mehrere Einschränkungen zu beachten:

• Reproduzierbarkeit der Unterteilung: Wenn dieselbe Clustering-Strategie auf verschiedene Datensätze (TCGA und METABRIC) angewendet wurde, wurden nur fünf Gruppen des dreifach-negativen Mammakarzinoms statt sechs gefunden, und die Reproduzierbarkeit von BL2 war fraglich. Dies bedeutet, dass die Klassifizierungssysteme noch verfeinert werden.
• Intratumorale Heterogenität: Ein einzelner Tumor kann gemischte Subtypen enthalten, insbesondere BL1 und MES, und Einzelzellstudien deuten auf Übergangszustände zwischen ihnen hin. Dies erschwert Behandlungsentscheidungen auf Basis einer einzelnen Biopsie.
• Genauigkeit der Surrogatmarker: Während IHC-Surrogatmarker wie das AR/CD8/FOXC1/DCLK1-Schema eine gute Übereinstimmung zeigen (insbesondere für LAR, kappa = 0,821), ist die Übereinstimmung nicht perfekt – am niedrigsten war sie bei MES. IHC-Marker wie FOXC1 (75 % Sensitivität) und SOX10 (70 % Genauigkeit) übersehen einen erheblichen Anteil der Fälle.
• Prognostischer Wert: Der prognostische Wert der Sechs-Subtypen-Klassifikation TNBCtype wurde in den Studien nicht konsistent beobachtet, was die Notwendigkeit weiterer Validierungen unterstreicht.
• Konfundierte Genprofile: Frühe Subtyp-Definitionen (IM und MSL) wurden teilweise aus tumoreinwandernden Lymphozyten und Stromazellen abgeleitet und nicht ausschließlich aus Tumorzellen, was eine spätere Verfeinerung erforderlich machte.

Empfehlungen für Patientinnen

Obwohl es sich bei diesem Text um eine wissenschaftliche Übersicht und nicht um eine Patientenleitlinie handelt, deuten die Ergebnisse auf mehrere praktische Schritte für Patientinnen und ihre Angehörigen hin:

1. Fragen Sie nach den spezifischen Eigenschaften Ihres Tumors. Fragen Sie Ihren Arzt neben der Kenntnis, dass Ihr Krebs dreifach-negativ ist, ob Ihr Pathologiebericht Informationen über den histologischen Subtyp (z. B. apokrin, metaplastisch, adenoidzystisch) oder die molekulare Unterteilung enthält.
2. Erörtern Sie Biomarker-Tests. Fragen Sie, ob Ihr Tumor auf wichtige Marker wie Androgenrezeptor (AR), CD8, FOXC1, DCLK1, PD-L1 oder BRCA-Mutationen getestet wurde. Diese Ergebnisse können die Behandlungsoptionen, einschließlich Immuntherapie, PARP-Inhibitoren oder AR-Zieltherapie, lenken.
3. Verstehen Sie die Rolle der Chemotherapie. Die Chemotherapie bleibt das Rückgrat der Behandlung des dreifach-negativen Mammakarzinoms, und die meisten Subtypen des dreifach-negativen Mammakarzinoms sprechen darauf an. Die Ansprechraten variieren jedoch je nach Subtyp – LAR-Tumoren sprechen tendenziell weniger an, was eine Diskussion über alternative oder zusätzliche Strategien nahelegen kann.
4. Erkunden Sie klinische Studien. Da die Unterteilung des dreifach-negativen Mammakarzinoms ein aktives Forschungsgebiet ist, können klinische Studien verfügbar sein, die subtypspezifische Behandlungen testen (einschließlich EZH2-Inhibitoren, AR-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate). Fragen Sie Ihren Onkologen nach relevanten Studien.
5. Erwägen Sie eine genetische Beratung. Mehr als die Hälfte der Tumoren des dreifach-negativen Mammakarzinoms trägt das Signaturmerkmal des homologen Rekombinationsdefizits (HRD), und Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen finden sich in einer Teilmenge. Gentests können das vererbte Risiko identifizieren und die Tür zu einer Therapie mit PARP-Inhibitoren öffnen.
6. Bedenken Sie die gute Nachricht. Nicht alle Tumoren des dreifach-negativen Mammakarzinoms sind aggressiv. Niedriggradige Varianten wie das adenoidzystische Karzinom und das sekretorische Karzinom haben im Allgemeinen eine günstige Prognose, und der immunaktivierte Subtyp hat die besten Ergebnisse. Eine Diagnose eines Tumors des dreifach-negativen Mammakarzinoms bedeutet nicht automatisch ein schlechtes Ergebnis.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Anerkennung der Heterogenität des dreifach-negativen Mammakarzinoms – von der Histologie über molekulare Subtypen bis hin zum Immunmikromilieu – nicht nur eine verbesserte Prognosestellung, sondern auch bessere Behandlungsentscheidungen ermöglicht. Dies ist Präzisionsmedizin in Aktion: der Übergang von der Behandlung des Krankheitsnamens zur Behandlung des individuellen Tumors.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom?

Ein dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) ist ein Brustkrebs, der keine Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren oder HER2 produziert. Es macht 10–15 % aller Brustkrebserkrankungen aus und ist oft aggressiv; es neigt dazu, bei der Diagnose höhergradig und größer zu sein. Jüngere Patientinnen sind häufiger betroffen als bei anderen Brustkrebs-Subtypen.

Warum wirken hormonelle Therapien oder Anti-HER2-Medikamente nicht bei TNBC?

Da TNBC-Zellen die drei Rezeptoren fehlen, auf die diese zielgerichteten Behandlungen angewiesen sind. Hormonelle Therapien benötigen Östrogen- oder Progesteronrezeptoren, und Anti-HER2-Medikamente benötigen HER2. Da TNBC keine dieser Rezeptoren aufweist, war Chemotherapie lange Zeit die Hauptform der systemischen Behandlung, obwohl inzwischen auch einige neue zielgerichtete und immunbasierte Therapien eingesetzt werden.

Was sind die vier Haupt-Subtypen von TNBC?

Basierend auf der Genexpression der Tumorzellen wird TNBC oft in vier Subtypen unterteilt: basal-ähnlich 1 (BL1), basal-ähnlich 2 (BL2), mesenchymal (MES) und luminaler Androgenrezeptor (LAR). Eine ähnliche Klassifikation benennt sie als LAR, mesenchymal, basal-ähnlich immunsupprimiert und basal-ähnlich immunaktiviert. Jeder Subtyp weist unterschiedliche genetische Merkmale und therapeutische Implikationen auf.

Sind alle dreifach-negativen Mammakarzinome gleich?

Nein. TNBC ist eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen mit unterschiedlichem mikroskopischem Erscheinungsbild, Genexpressionsmustern und Immunprofilen. Einige niedriggradige Varianten, wie das adenoid-zystische Karzinom und das sekretorische Karzinom, haben im Allgemeinen eine günstige Prognose. Andere Subtypen sind aggressiver. Die Anerkennung dieser Heterogenität hilft Ärzten, die Behandlung an die Biologie jedes Tumors anzupassen.

Wie beeinflusst die Kenntnis meines TNBC-Subtyps die Behandlung?

Verschiedene Subtypen sprechen unterschiedlich an. Basal-ähnliche Tumoren sprechen normalerweise gut auf Chemotherapie an, während Tumoren mit luminaler Androgenrezeptor-Aktivität (LAR) schlecht ansprechen. LAR-Tumoren können von AR-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren oder PI3K/mTOR-Inhibitoren profitieren. Immunaktivierten Subtypen kann eine Immun-Checkpoint-Blockade helfen. Tests auf Marker wie AR, CD8, FOXC1 oder BRCA-Mutationen können diese Entscheidungen leiten.

Welche Biomarker-Tests könnte mein Arzt für TNBC in Betracht ziehen?

Ärzte könnten auf Androgenrezeptor (AR), CD8, FOXC1, DCLK1, PD-L1 oder BRCA-Mutationen testen. Diese können helfen zu identifizieren, welchem Subtyp Ihr Tumor angehört und ob Sie von Immuntherapie, PARP-Inhibitoren oder AR-Zieltherapien profitieren könnten. Gentests können auch vererbte BRCA1/2-Mutationen aufdecken, die bei einer Teilmenge der TNBC-Patientinnen vorhanden sind.

Ist eine Diagnose eines dreifach-negativen Mammakarzinoms immer mit einer schlechten Prognose verbunden?

Nein. Nicht alle TNBCs sind aggressiv. Niedriggradige Varianten wie das adenoid-zystische Karzinom und das sekretorische Karzinom haben im Allgemeinen eine günstige Prognose. Der immunaktivierte Subtyp weist ebenfalls bessere Ergebnisse auf. Selbst unter den häufigeren Subtypen sprechen viele Patientinnen initial gut auf Chemotherapie an. Eine TNBC-Diagnose bedeutet nicht automatisch ein schlechtes Ergebnis, und die Subtypisierung hilft, die Prognose zu präzisieren.

Kann eine zweite Meinung meinen Behandlungsplan für dreifach-negativen Brustkrebs verändern?

Ja. Dreifach-negativer Brustkrebs ist keine einzelne Erkrankung, sondern eine Gruppe von Subtypen mit unterschiedlicher Biologie. Das Ansprechen auf die Behandlung hängt vom Subtyp ab: Basal-ähnliche Tumoren sprechen gut auf Chemotherapie an, während Tumoren mit luminaler Androgenrezeptor-Aktivität (LAR) schlecht ansprechen. Immunmodulatorische Tumoren können von Immuntherapie profitieren, und Tumoren mit Defekt in der homologen Rekombination können auf PARP-Inhibitoren oder Platin-Medikamente ansprechen. Eine zweite Meinung kann Ihre Pathologie hinsichtlich histologischer Varianten und molekularer Marker wie AR, CD8, FOXC1, DCLK1 und BRCA-Mutationen überprüfen, was die empfohlene Behandlung verändern kann. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf der folgenden peer-reviewten Forschung:

• Original title: "Update on triple-negative breast cancers – highlighting subtyping update and treatment implication"
• Authors: Julia Y. Tsang and Gary M. Tse
• Journal: Histopathology, Volume 82, pages 17–35 (2023)
• DOI: 10.1111/his.14784
• Institution: Department of Anatomical and Cellular Pathology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong

Dieser Artikel ist eine Zusammenfassung (Synthese) zuvor veröffentlichter Forschung, keine neue klinische Studie. Er wurde in patientenfreundliche Sprache übersetzt, um Patientinnen und Betreuern zu helfen, die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Unterteilung dreifach-negativer Mammakarzinome und deren therapeutischen Implikationen zu verstehen.