العلاج فوق الجيني لسرطان الثدي ثلاثي السلبي: فهم مناهج علاجية جديدة على المستوى الخلوي

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• ما هو علم التخلق المتوالي ولماذا هو مهم؟
• الظواهر فوق الجينية الرئيسية: كيف نعرف أن علم التخلق المتوالي موجود
• الآلية الجزيئية: مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون
• كيف يعمل العلاج فوق الجيني
• البدايات المبكرة: أزا-سيتيدين والعوامل ناقصة المثيلة
• دواء واحد مقابل العلاج المركب
• سرطان الثدي: ليس مرضًا واحدًا، بل أمراض متعددة
• الأنواع الفرعية فوق الجينية في سرطان الثدي
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى
• قيود البحث الحالي
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• يهدف العلاج فوق الجيني إلى عكس مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية وتعديلات الهيستون في سرطان الثدي ثلاثي السلبي، لكن الأدوية الحالية تفتقر إلى النوعية.
• تحدث مثيلة BRCA1 بمعدل ضعف حدوث طفرات BRCA1 في سرطان الثدي ثلاثي السلبي، مما قد يوسع أهلية استخدام مثبطات PARP.
• يُعد الجمع بين الأدوية فوق الجينية والعلاج المناعي النهج الأكثر وعدًا، إذ يجعل الأورام أكثر وضوحًا لجهاز المناعة.
• تُعد الطفرات في EZH2 وIDH1 وIDH2 نادرة في سرطان الثدي، مما يحد من استخدام الأدوية فوق الجينية الموجهة.
• لا توجد مؤشرات تنبؤية مثبتة؛ ينبغي على المرضى الاستفسار عن اختبار المثيلة والتجارب السريرية.

ما هو علم التخلق المتوالي ولماذا هو مهم؟

يُعد علم التخلق المتوالي واحدًا من أكثر المفاهيم إثارة للجدل والغموض في علم الأحياء الحديث. ويمتد تاريخه إلى ما هو أبعد من العمل الرائد لكونراد وادينغتون قبل 80 عامًا، والذي قدم هذا المصطلح لأول مرة. وفي الطب، أصبح علم التخلق المتوالي مصدر أمل كبير لتفسير الألغاز الطبية وعلاج الأمراض التي تفتقر حاليًا إلى علاجات فعالة.

لكن هناك نقطة مهمة: فعلى الرغم من شيوعه، غالبًا ما يكون المعنى الدقيق لمصطلح "علم التخلق المتوالي" غير واضح بشكل مدهش. إذ تحتوي المؤلفات العلمية على تعريفات مختلفة لا حصر لها. ويمكن تحديد خطين رئيسيين للتفكير. يركز الأول على كيفية تغير أنماط التعبير الجيني أثناء التطور (وهي الظاهرة التي وصفها وادينغتون في الأصل). ويؤكد الثاني على آليات الوراثة التي تتجاوز بطريقة ما تسلسل الحمض النووي الأساسي نفسه — وهي تغييرات لا يمكن اكتشافها عن طريق تسلسل الحمض النووي التقليدي.

ينظر بعض الباحثين إلى علم التخلق المتوالي على أنه تأكيد لنظرية لامارك حول وراثة الصفات المكتسبة. ومع ذلك، عند الفحص الدقيق، توجد مؤشرات كثيرة على وجود سوء فهم خطير لما قاله لامارك بالفعل. فالعديد من الملاحظات المنسوبة إلى الظواهر فوق الجينية هي في الواقع نتائج للتعرض داخل الرحم ولا علاقة لها بالوراثة عبر الأجيال لـ"تجارب الحياة".

للأسف، غالبًا ما يتم تجاوز الخط الفاصل بين العلم الجاد والعلم الزائف في هذا المجال المثير للاهتمام. يركز المؤلف، الدكتور أولريش ليمان، في هذه المراجعة عمدًا على آليتين محددتين جيدًا وذات صلة طبية فقط: مثيلة الحمض النووي والتعديلات التساهمية لبروتينات الهيستون. وهذا يعني أن المراجعة تستبعد الظواهر الأخرى التي غالبًا ما تُجمع تحت مسمى "علم التخلق المتوالي"، مثل الحمض النووي الريبوزي غير المشفر وتعديلات الحمض النووي الريبوزي.

الظواهر فوق الجينية الرئيسية: كيف نعرف أن علم التخلق المتوالي موجود

لتطوير علاجات جديدة ذات معنى، يجب على الباحثين التمييز بين الظواهر فوق الجينية (التأثيرات القابلة للملاحظة) والآليات الجزيئية الأساسية (ما يحدث فعليًا داخل الخلايا). وهذا التمييز بالغ الأهمية لأن الأدوية لا يمكنها استهداف سوى الآليات، وليس الظواهر نفسها.

تشمل بعض الظواهر فوق الجينية الأكثر شهرة ما يلي:

• التباين الظاهري للتوائم المتماثلة — يتشارك التوائم المتماثلة الحمض النووي نفسه، ومع ذلك يمكن أن يختلفوا في المظهر والسلوك، ويمكن أن تكون لديهم مخاطر مرضية مختلفة
• تعطيل الكروموسوم X — العملية التي يتم من خلالها إسكات أحد كروموسومي X في الخلايا الأنثوية
• البصمة الوراثية — الظاهرة التي يتم فيها إيقاف تشغيل جينات معينة اعتمادًا على ما إذا كانت موروثة من الأم أم من الأب
• التباين الوظيفي والظاهري للخلايا في الكائنات الحية العليا — لماذا تبدو خلية الكبد وخلية الجلد مختلفتين تمامًا وتعملان بشكل مختلف تمامًا، على الرغم من امتلاكهما الحمض النووي نفسه
• أنواع التزاوج في الخميرة (S. cerevisiae) — مثال كلاسيكي من بيولوجيا الخميرة
• الأنماط الظاهرية الفوقية في أزهار نبات Arabidopsis — اختلافات وراثية ملحوظة في نبات بحثي شائع
• التباين الظاهري للحيوانات المستنسخة — غالبًا ما تختلف الحيوانات المستنسخة عن بعضها البعض على الرغم من امتلاكها مادة وراثية متطابقة

تشترك كل هذه الظواهر في خيط مشترك: فهي تُظهر أن تسلسل الحمض النووي نفسه يمكن أن ينتج نتائج مختلفة تمامًا، اعتمادًا على كيفية تعبئة هذا الحمض النووي وتنظيمه.

الآلية الجزيئية: مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون

تدفع عدة آليات جزيئية الظواهر فوق الجينية المذكورة أعلاه. وتشمل هذه مثيلة الحمض النووي، وتعديلات الهستون، والحمض النووي الريبوزي الدقيق، ومعقدات إعادة تشكيل الكروماتين، ومعقدات البوليكومب/الثريثوراكس، والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر، وتعديلات الحمض النووي الريبوزي. ومع ذلك، يركز هذا الاستعراض حصريًا على اثنتين من هذه الآليات — مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهستون التساهمية — لخمسة أسباب مهمة:

• إنهما الأكثر دراسةً والأفضل فهمًا من الناحية الجزيئية
• الأدوات التحليلية لتحديد هذه التعديلات ومراقبة التغيرات أثناء المرض متطورة بشكل جيد
• الشذوذات في هذه الأنظمة موثقة جيدًا في العديد من الأمراض البشرية، وخاصة السرطانات
• الأدوية التي تستهدف هذه الآليات دُرست في العديد من التجارب السريرية في علم الأورام
• بعض هذه الأدوية معتمدة بالفعل ومتاحة لعلاج مرضى السرطان

مثيلة الحمض النووي: مفتاح كيميائي يُسكت الجينات

في البشر، تحدث مثيلة الحمض النووي في موقع محدد: ذرة الكربون رقم 5 من حلقة البيريميدين لقاعدة السيتوزين في الحمض النووي، ولكن فقط عندما يتبع ذلك السيتوزين مباشرةً غوانوزين. ولهذا السبب تُسمى عادةً "مثيلة CG" أو "مثيلة CpG" (يرمز الحرف "p" إلى العمود الفقري للفوسفوديستر في شريط الحمض النووي).

ومن المثير للاهتمام أن التركيب CG أقل شيوعًا بكثير في الجينوم البشري مما كان متوقعًا بالصدفة — وهي ظاهرة تُسمى "نقص تمثيل ثنائيات النوكليوتيد CpG". غير أن هناك مناطق صغيرة في الجينوم غنية بشكل غير معتاد بتسلسلات CG، تُسمى "جزر CpG". ويرتبط نحو نصف هذه الجزر ببداية الجينات (الطرف 5').

ترتبط مثيلة الحمض النووي ارتباطًا وثيقًا بالكبت النسخي — أي أنها تساعد في إبقاء الجينات مطفأة. في معظم الحالات، لا تكبت المثيلة التعبير الجيني بشكل مباشر؛ بل يبدو أنها تعزز الكبت من خلال سلسلة من الأحداث التنظيمية. ومن المدهش أن المثيلة داخل الجين (ما يسمى "مثيلة جسم الجين") يمكنها في الواقع أن تحفز النسخ.

فكرة أن مثيلة الحمض النووي تلعب دورًا في "توليد عدم التجانس الورمي والتقدم" طُرحت لأول مرة منذ ما يقرب من 40 عامًا — وتم تأكيدها في تجارب لا حصر لها ومنشورات عديدة منذ ذلك الحين. أول إثبات على الإطلاق لجين كابح للورم يتم تعطيله عن طريق مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية كان جين الورم الأرومي الشبكي RB1، الذي يشفر منظم دورة الخلية pRb. يعمل هذا التعطيل فوق الجيني أساسًا بمثابة "حذف وظيفي" للجين — ويمكن أن يحدث حتى بشكل أكثر تكرارًا من الآلية الكلاسيكية المذكورة في الكتب المدرسية لتعطيل كابح الورم من خلال الطفرات الجينية الضارة.

تعديلات الهستون: التغليف الذي يتحكم في نشاط الجينات

يشير تعديل الهستون إلى التغيرات الكيميائية في "الذيول" غير المنظمة لبروتينات الهستون الأساسية — البروتينات الشبيهة بالبكرة التي يلتف حولها الحمض النووي داخل نواة الخلية. تحدث هذه التعديلات عادةً عند أحماض أمينية محددة: بقايا اللايسين والأرجينين والسيرين. إنها تعدل بشكل حاسم التفاعلات بين البروتينات والحمض النووي، مما يؤثر على كيفية التعبير عن الجينات.

لفترة طويلة، تم تجاهل ذيول الهستون هذه تمامًا في أبحاث الكروماتين. السبب تقني: للحصول على هياكل بلورية عالية الدقة للكروماتين، كان على العلماء إزالة هذه الذيول غير المنظمة. ونتيجة لذلك، تُظهر العديد من الرسوم التوضيحية في الكتب المدرسية ذيول الهستون فقط كخطوط منقطة — أو لا تُظهرها على الإطلاق.

يمكن أيضًا استبدال بروتينات الهستون بـ "بروتينات هيستون متغيرة" ذات خصائص بيولوجية مختلفة في ظروف خاصة. علاوة على ذلك، يمكن للطفرات في جينات الهستون أن تؤثر على نشاطها البيولوجي — خاصة في المواقع التي تستهدفها التعديلات عادةً (على سبيل المثال، الكودون 27 في هيستون H3). تحدث مثل هذه الطفرات بشكل متكرر جدًا في عدة أنواع من أورام الدماغ.

طريقة مفيدة لفهم الآلية فوق الجينية تأتي من مراجعة عام 2021 أجراها تشاو وزملاؤه. فهم لا يصفون فقط "الكاتبين" المعروفين (الإنزيمات التي تضيف التعديلات، مثل هيستون أسيتيل ترانسفيراز، وهيستون ميثيل ترانسفيراز، وميثيل ترانسفيراز الحمض النووي)، و"القارئين" (البروتينات التي تتعرف على التعديلات، مثل بروتينات نطاق البرومودومين أو نطاق ربط الميثيل)، و"الماحين" (الإنزيمات التي تزيل التعديلات، مثل هيستون ديسيتيلاز وهيستون ديميثيلاز) — بل يقدمون أيضًا مفاهيم مثل "الورق" (متغيرات الهستون ومعيدات تشكيل الكروماتين)، و"الحبر" (المانحون لمجموعات الميثيل أو الأسيتيل)، و"تجليد الكتاب" (التطويق الكروماتيني والفصل الطوري). من حيث المبدأ، يمثل كل من هذه المكونات هدفًا للعلاج الدوائي. لكن من الناحية العملية، تركز معظم الدراسات والتجارب السريرية الحالية على مجموعة صغيرة من الكاتبين والماحين باعتبارها الأهداف العلاجية الواعدة.

كيف يعمل العلاج فوق الجيني

حقيقة أن معظم عوامل الكروماتين هي إنزيمات تجعلها أهدافًا مثالية لأدوية مثبطة محددة، خاصة عندما يتم إنتاج هذه الإنزيمات بشكل مفرط في الخلايا السرطانية. في هذا الاستعراض، يعني "العلاج فوق الجيني" تعديل مثيلة الحمض النووي وتعديل بروتين الهستون بهدف تطبيع الأنماط غير الطبيعية.

يمكن تحقيق ذلك من خلال عدة طرق:

• تثبيط ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTi) — منع الإنزيمات التي تضيف مجموعات الميثيل إلى الحمض النووي
• فرط التعبير عن ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMT) أو تنشيطه — تعزيز الإنزيمات التي تضيف مجموعات الميثيل
• تثبيط الإنزيمات المعدِّلة للهستونات (مثل مثبطات هيستون ديسيتيلاز، أو HDACi)
• فرط التعبير عن الإنزيمات المعدِّلة للهستونات أو تنشيطها
• استنزاف الركائز — إزالة اللبنات الكيميائية الأساسية (المانحة للميثيل أو الأسيتيل) اللازمة لهذه التعديلات
• الإزالة أو الإضافة المستهدفة لمجموعات الميثيل في جينات محددة
• التعديل المستهدف لبروتينات الهستون

على الرغم من أن الإنزيمات أهداف جذابة للأدوية، إلا أن هناك مشكلة رئيسية واحدة: الافتقار إلى النوعية. عندما يتلقى المريض دواءً فوق جينيًا، تتأثر جميع أنواع الخلايا، وداخل الخلية الواحدة، تتأثر مواقع لا حصر لها في الجينوم. وقد يمثل هذا الافتقار إلى الدقة عائقًا رئيسيًا أمام تطوير أدوية مفيدة، ويعني أن كل دواء جديد يجب اختباره على نطاق واسع في التجارب السريرية — وهو تحدٍ هائل في حد ذاته. كما يساعد في تفسير عدم وجود مؤشرات تنبؤية موثقة جيدًا حاليًا يمكنها إخبار الأطباء مسبقًا بما إذا كان المريض سيستجيب جيدًا لدواء فوق جيني.

في السيناريو المثالي، سيكون النهج فوق الجيني الأكثر نوعية هو إزالة أو إضافة مجموعات الميثيل في جين واحد، وبالتالي تنشيط أو كبت — في أفضل الأحوال — التعبير عن نسخة واحدة فقط (منتج جيني). ولكن حتى الآن، تعتمد الغالبية العظمى من التجارب السريرية على تثبيط إنزيم أو فئة كاملة من الإنزيمات، دون أي نوعية جينية وبدرجة محدودة فقط من النوعية الخلوية.

هناك تعقيد آخر: أثناء انقسام الخلية، يجب مضاعفة الكروماتين بأكمله (الحمض النووي بالإضافة إلى بروتينات الهستون). وهذا يتطلب نشاطًا متزايدًا لميثيل ترانسفيراز الحمض النووي والإنزيمات المعدِّلة للهستونات لنسخ جميع التعديلات بأمانة. لذلك، تؤثر العلاجات فوق الجينية التي تستخدم مثبطات الإنزيمات دائمًا على الخلايا السليمة المنقسمة، تمامًا مثل العلاج الكيميائي التقليدي. وهذا يفسر أيضًا سبب ارتفاع مستويات العديد من الإنزيمات المشاركة في تعديل الحمض النووي والهستونات في الخلايا السرطانية — ولماذا قد تكون العديد من التقارير حول التنشيط المحدد لهذه الجينات في الأورام إيجابيات كاذبة تختفي عندما يستخدم الباحثون ضوابط مناسبة للتأثيرات المرتبطة بالتكاثر (وهي نقطة تم إثباتها منذ أكثر من 20 عامًا).

الأيام الأولى: أزا-سيتيدين والعوامل ناقصة الميثيل

تُسمى مثبطات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي والعوامل الأخرى التي تتداخل مع مثيلة الحمض النووي مجتمعة "العوامل ناقصة الميثيل" (HMAs). لم تكن التجارب الأولية لاستخدام هذه الأدوية لعلاج مرضى السرطان مشجعة للغاية. غالبًا ما كانت سمية العوامل ناقصة الميثيل تفوق أي فائدة محتملة من إزالة الميثيل.

جاء الاختراق الكبير مع تطوير جداول علاجية بطيئة ومنخفضة الجرعة. أظهرت هذه الجداول معدلات استجابة أفضل بكثير وسمية أقل مقارنة بالنهج السابقة. هذه الطريقة مفيدة بشكل خاص للمرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) وللمرضى المسنين غير المؤهلين المصابين بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) غير المؤهلين للعلاج الكيميائي التحريضي المكثف القياسي.

دواء واحد مقابل العلاج المركب

في العديد من الحالات السريرية، يكون الجمع بين الأدوية أكثر فعالية من استخدام دواء واحد بمفرده. يمكن أن تزيد التوليفات من الفعالية مع تقليل السمية وتأخير تطور مقاومة الأدوية. ومع ذلك، عندما يتعلق الأمر بالعلاج فوق الجيني لسرطان الثدي، هناك نقطة مهمة: يمكن أن يتداخل تعديل مثيلة الحمض النووي أحيانًا مع فعالية العلاج الكيميائي.

إليك كيفية عمل العلم: يمكن أن تؤدي المثيلة غير الطبيعية للحمض النووي إلى إسكات جينات مثل MGMT أو BRCA1، مما يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية لبعض أدوية العلاج الكيميائي (على وجه التحديد، عوامل الألكلة أو المركبات المسببة لتلف الحمض النووي). إذا استخدم الطبيب دواءً مزيلًا للميثيل، فقد يعكس هذا الإسكات — وبالتالي يقلل من فعالية العلاج الكيميائي.

من ناحية أخرى، يرتبط تعطيل الجينات المشاركة في تحفيز استجابات موت الخلايا، مثل MLH1، بمقاومة العلاج الكيميائي (مما يعني أن الخلايا السرطانية تقاوم العلاج الكيميائي). في هذا السيناريو، ستزيد إزالة الميثيل المستهدفة من استجابة السرطان للعلاج الكيميائي.

الخلاصة هي أن اختيار العلاج المركب يعتمد على ملف مثيلة الحمض النووي المحدد للخلايا المستهدفة لدى كل مريض على حدة. نظرًا لأن العلاج بالعوامل المزيلة للميثيل يفتقر إلى النوعية، يلزم إجراء اختبارات تجريبية مكثفة، ولا يزال التنبؤ بمن سيستجيب أمرًا صعبًا.

النهج الأحدث المستهدفة جزيئيًا التي تستخدم أدوات مطورة حديثًا للتحرير الدقيق والموضعي المحدد للجينوم البشري واعدة. ومع ذلك، فهي تستغرق وقتًا طويلاً ومكلفة للغاية — ويبقى أن نرى ما إذا كان يمكن استخدام هذه الأدوات عمليًا في البيئات السريرية حيث يحتاج المرضى غالبًا إلى بدء العلاج بشكل عاجل.

سرطان الثدي: ليس مرضًا واحدًا، بل أمراض عديدة

سرطان الثدي هو أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا لدى النساء في جميع أنحاء العالم، مع أكثر من 2.26 مليون حالة جديدة في عام 2020 على مستوى العالم. في عام 2022 وحده، كان هناك 339,350 حالة جديدة في الولايات المتحدة و374,800 حالة جديدة في الاتحاد الأوروبي.

على عكس التصور الشائع، فإن "سرطان الثدي" ليس مرضًا واحدًا. إنه مجموعة غير متجانسة للغاية من الأمراض مع تباين هائل في كيفية تطور المرض — ويُقاس ذلك بنسبة المرضى الذين تم شفاؤهم، ومدة البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض، والبقاء الكلي. كما تختلف خيارات العلاج بشكل كبير وفقًا للخصائص الجزيئية لكل نوع فرعي.

لقد أحدث توصيف التعبير الجيني للرنا المرسال القائم على المصفوفات ثورة في التصنيف التقليدي لسرطان الثدي القائم على الشكل. وقد سُميت مجموعة فرعية واحدة — سلبية لمستقبلات الهرمونات (مستقبل الإستروجين [ER] ومستقبل البروجسترون [PR]) ولمستقبل عامل النمو ERBB2/HER2 — باسم سرطان الثدي ثلاثي السلبي (TN). وكان يُعتقد في البداية أنها مطابقة أساسًا للنوع الفرعي "القاعدي" المحدد جزيئيًا، لكن الدراسات اللاحقة كشفت أن سرطان الثدي ثلاثي السلبي غير متجانس بحد ذاته ويضم عدة أنواع فرعية مميزة.

سريريًا، ترتبط السلبية الثلاثية بإنذار غير مواتٍ وخيارات علاجية محدودة، وقد فشلت العديد من التجارب السريرية في هذا المرض. وهناك حاجة ماسة إلى مفاهيم وأدوية جديدة.

وجدير بالملاحظة أن مراجعة شاملة حديثة أجراها بيانكيني وزملاؤه حول "المشهد العلاجي لسرطان الثدي ثلاثي السلبي" (مع أكثر من 200 مرجع) لا تناقش الإدماج المحتمل للأدوية فوق الجينية في علاج سرطان الثدي ثلاثي السلبي. ولم يُذكر "مثيلة الحمض النووي" إلا في سياق مثيلة جين BRCA1 — وهي الظاهرة التي يؤدي فيها التعديل الكيميائي إلى إسكات جين BRCA1 على الرغم من أن تسلسل الحمض النووي نفسه طبيعي.

هذا إغفال كبير، وفقًا لليمان. فقد وجدت دراسة أجراها غلودزيك وزملاؤه على مجموعة سويدية من مريضات سرطان الثدي ثلاثي السلبي أن تعطيل BRCA1 بسبب فرط مثيلة المحفز يحدث بضعف تكرار تعطيل BRCA1 بسبب طفرة ممرضة (مسببة للمرض). علاوة على ذلك، ينتج عن هذا التعطيل فوق الجيني حالة نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD) — وهي حالة تتعطل فيها آلية إصلاح الحمض النووي في الخلية — إلى جانب أنماط من نوع الخلايا المناعية، ومثيلة الحمض النووي على مستوى الجينوم، وأنماط النسخ مشابهة لتلك التي تُرى في الأورام ذات الطفرات المعطلة لجين BRCA1. وهذا يتيح فرصة لإعادة تنشيط BRCA1 في عدد كبير من حالات سرطان الثدي ثلاثي السلبي.

ومع ذلك، يجب على الأطباء الموازنة بين استراتيجيتين متنافستين. إن فقدان نشاط إصلاح BRCA1 هو بحد ذاته نقطة ضعف علاجية — فهو يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للعلاجات الكيميائية المحتوية على البلاتين ولمثبطات PARB (أدوية مثل olaparib تستغل خلل إصلاح الحمض النووي). إذا قمت "بإصلاح" إسكات BRCA1 باستخدام دواء فوق جيني، فقد تزيل نقطة الضعف هذه. لذلك، يجب موازنة فوائد كلا النهجين — إعادة تنشيط BRCA1 مقابل استغلال الخلل — بعناية في ضوء الصورة السريرية الكاملة لكل مريض.

ميزة نهج إعادة التنشيط هي أنه من الأسهل بكثير إعادة إيقاظ جين تم إسكاته بدلاً من إصلاح جين يحمل طفرة ضارة (خاصة عندما يتم تحلل المنتج البروتيني للجين المتحور بواسطة عملية تسمى الاضمحلال غير المنطقي بوساطة). هذا الاستعادة الوظيفية للجينات المعطلة جينيًا باستخدام "الأدوية المحاكية" موضحة بالتفصيل من قبل دال وزملائه.

حاليًا، مشهد التجارب السريرية للأدوية فوق الجينية في سرطان الثدي ثلاثي السلبي غير متجانس تمامًا. الاختلافات الدقيقة في تصميم التجارب تجعل المقارنة بين التجارب صعبة، وبعض التجارب شملت عددًا قليلًا فقط من المرضى، مما يعقد تعميم نتائجها.

الأنواع الفرعية فوق الجينية في سرطان الثدي

بعد وقت قصير من تحديد توصيف النسخ للأنواع الفرعية الجزيئية الجوهرية لسرطان الثدي، بدأ الباحثون في توصيف مثيلة الحمض النووي لتحديد "الأنواع الفرعية فوق الجينية". وبدءًا من النهج صغيرة النطاق، تصف الدراسات الحديثة الآن توصيفًا شبه كامل على مستوى الجينوم لأنماط مثيلة الحمض النووي في عينات المرضى. ونظرًا لاستخدام مجموعة واسعة من الطرق المختلفة عبر مجموعات دراسية مختلفة، فإن المقارنة المباشرة للنتائج قد تكون صعبة للغاية.

أحد التطورات الملحوظة: كان مثبط EZH2 Tazemetostat (Tazverik™) أول مثبط لـ"كاتب" هيستوني معتمد لعلاج ورم صلب. ومع ذلك، فإن الطفرات المنشطة في جين EZH2 نادرة جدًا في الأورام الصلبة — خاصة في سرطان الثدي البشري، حيث تحدث في حوالي 0.1% من الحالات (وفقًا لبيانات من cBioPortal، وهي قاعدة بيانات جينوميات السرطان). لذلك قد تستفيد مجموعة فرعية صغيرة جدًا فقط من مريضات سرطان الثدي من هذا النهج.

وبالمثل، فإن الطفرات في "الجينات فوق الجينية" الأخرى التي تشكل أهدافًا دوائية ناجحة في سرطانات أخرى — مثل طفرات IDH1 وIDH2، التي تستهدفها أدوية معتمدة في ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) وسرطان القنوات الصفراوية (سرطان القناة الصفراوية) — نادرة جدًا في سرطان الثدي. وقد وجد بحث في cBioPortal على 6,344 عينة سرطان ثدي غازية أربع حالات فقط بها طفرات نقطية ساخنة في IDH1 (جميعها الطفرة المحددة p.R132C) ولا توجد أي حالات على الإطلاق بها طفرة نقطية ساخنة في IDH2. وُجدت تغيرات في عدد النسخ في مجموعة فرعية أكبر (50 حالة لـ IDH1 و100 حالة لـ IDH2)، لكن ما إذا كان لها أي أهمية وظيفية وسريرية غير معروف حاليًا.

استخدمت أبحاث أجراها ستيرزاكر وزملاؤه تقنية تسمى التسلسل القائم على التقاط تقارب MDB (MDBCapSeq) لتحديد ثلاثة أنماط مميزة لمثيلة الحمض النووي في عينات سرطان الثدي ثلاثي السلبي (الدرجة النسيجية 3). ارتبطت مجموعات مثيلة الحمض النووي هذه بإنذار المريض. وستحتاج الدراسات المستقبلية إلى تحديد ما إذا كانت هذه المجموعات ترتبط أيضًا باستجابات مختلفة للأدوية فوق الجينية، وخاصة العوامل ناقصة المثيلة.

حدد لين وزملاؤه أيضًا بشكل مستقل ثلاثة أنواع فرعية فوق جينية لسرطان الثدي ثلاثي السلبي — لكن أنواعهم الفرعية لم تُظهر أي ارتباط بالإنذار. يشير هذا التناقض إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث التي تتناول القيمة الإنذارية لأنواع مثيلة الحمض النووي الفرعية في سرطان الثدي ثلاثي السلبي.

في مراجعة حديثة حول التغيرات الجينية في سرطان الثدي ثلاثي السلبية، أبرز زولوتا وزملاؤه أهمية التفاعل بين الخلايا السرطانية والمصفوفة خارج الخلوية (الهيكل البنيوي المحيط بالخلايا). يمكن أن تتأثر جميع مكونات هذا التفاعل المعقد تقريبًا بالانحرافات الجينية. هذا يحدد فرصًا إضافية للتدخل العلاجي — ولكن، وفقًا للمؤلفين، هناك حاجة إلى مزيد من التجارب السريرية الأفضل قبل استخلاص استنتاجات قاطعة.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى

بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، يشير هذا البحث إلى عدة نهج علاجية مستقبلية محتملة:

1. الدمج مع العلاج المناعي: الاتجاه الحالي الأكثر وعدًا هو استخدام الأدوية فوق الجينية لزيادة فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (الأدوية التي تساعد الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا السرطانية). يبدو أن الأدوية فوق الجينية تجعل الأورام أكثر وضوحًا للجهاز المناعي.
2. الطب الدقيق المرتبط بـ BRCA1: نظرًا لأن الإسكات فوق الجيني لجين BRCA1 يحدث بضعف تكرار طفرات BRCA1 في سرطان الثدي ثلاثي السلبي، فإن بعض المرضى الذين تكون نتيجة اختبارهم سلبية لطفرات BRCA1 قد يستفيدون مع ذلك من مثبطات PARP أو العلاج الكيميائي بالبلاتين إذا كان ورمهم يعاني من إسكات BRCA1 من خلال المثيلة. قد يحتاج الأطباء إلى اختبار المثيلة، وليس فقط الطفرات.
3. التنميط الفرعي فوق الجيني: في المستقبل، قد تُصنف أورام المرضى وفقًا لأنماط مثيلة الحمض النووي الخاصة بها (المجموعات الثلاث التي حددها ستيرزاكر وآخرون) للتنبؤ بشكل أفضل بالإنذار وتوجيه اختيار العلاج.
4. إعادة التنشيط الموجهة: إن مفهوم "إعادة تنشيط" الجينات الكابحة للأورام المُسكتة باستخدام الأدوية فوق الجينية مفهوم جذاب، ولكن يجب على الأطباء الموازنة بعناية بين هذا الأمر والفقدان المحتمل لنقاط الضعف العلاجية (مثل الحساسية لمثبطات PARP).

قيود البحث الحالي

على الرغم من الآمال المعقودة على العلاج فوق الجيني، تحدد هذه المراجعة العديد من القيود المهمة التي يجب على المرضى فهمها:

• نقص النوعية: تؤثر الأدوية فوق الجينية الحالية على جميع الخلايا والعديد من الجينات في وقت واحد، وليس فقط الخلايا السرطانية أو الأهداف المقصودة. يمكن أن يسبب هذا آثارًا جانبية ونتائج غير متوقعة.
• نتائج تجارب غير مؤكدة: غالبًا ما تكون التجارب السريرية للأدوية فوق الجينية في سرطان الثدي ثلاثي السلبي صغيرة، وتستخدم تصاميم مختلفة، ويصعب مقارنتها ببعضها البعض، مما يحد من موثوقية استنتاجاتها.
• أهداف دوائية نادرة: الطفرات الجينية التي تجعل بعض الأدوية فوق الجينية فعالة للغاية في أنواع السرطان الأخرى (مثل طفرات EZH2 و IDH1 و IDH2) نادرة للغاية في سرطان الثدي.
• أبحاث متضاربة: وجدت دراسات مختلفة أنواعًا فرعية فوق جينية مختلفة في سرطان الثدي ثلاثي السلبي، مع ارتباطات متضاربة بالإنذار، مما يجعل من الصعب ترجمة هذه النتائج إلى الممارسة السريرية.
• لا توجد مؤشرات تنبؤية موثقة: لا يوجد حاليًا اختبار موثوق للتنبؤ بالمرضى الذين سيستفيدون من الأدوية فوق الجينية.
• تداخل محتمل مع العلاج الكيميائي: يمكن للأدوية المزيلة للميثيل أن تقلل نظريًا من فعالية بعض عوامل العلاج الكيميائي عن طريق "إعادة إيقاظ" الجينات التي تجعل الخلايا السرطانية أكثر مقاومة.

توصيات للمرضى

بينما لا تزال العلاجات فوق الجينية لسرطان الثدي ثلاثي السلبي تجريبية إلى حد كبير، يمكن للمرضى اتخاذ عدة خطوات عملية بناءً على هذه المراجعة:

1. اسأل عن اختبار الميثيل: إذا كنتِ مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، اسألي طبيب الأورام الخاص بك عما إذا كان اختبار ميثيل BRCA1 متاحًا أو قيد الدراسة، لأن هذا قد يؤثر على ما إذا كانت مثبطات PARP أو العلاج الكيميائي القائم على البلاتين يمكن أن يساعدك — حتى لو جاء الاختبار الجيني لطفرات BRCA1 سلبيًا.
2. استفسر عن التجارب السريرية: تبحث العديد من التجارب السريرية في الأدوية فوق الجينية بالاشتراك مع العلاج المناعي أو علاجات أخرى لسرطان الثدي ثلاثي السلبي. اسأل فريق الأورام الخاص بك عما إذا كانت أي تجارب جارية قد تكون مناسبة لحالتك الخاصة.
3. افهم الفرق بين الطفرة والميثيل: لا يستبعد الاختبار الجيني الطبيعي لـ BRCA1 احتمال أن يكون BRCA1 معطلًا بسبب الميثيل — تتطلب الآليتان اختبارات مختلفة.
4. ناقش العلاج المركب: تكمن التطورات الواعدة في الأساليب المركبة (الأدوية فوق الجينية + العلاج المناعي)، وليس الأدوية فوق الجينية كعامل منفرد. إذا كنت تفكر في تجربة سريرية تتضمن أدوية فوق جينية، فاسأل تحديدًا عن استراتيجية الدمج التي يتم اختبارها.
5. وازن بين المقايضات: إذا كان ورمك يحتوي على ميثيل BRCA1، فناقش مع طبيبك ما إذا كان الهدف هو إعادة تنشيط BRCA1 باستخدام دواء فوق جيني أو استغلال نقص BRCA1 باستخدام مثبط PARP — هاتان استراتيجيتان علاجيتان متعاكستان، ويعتمد الاختيار على صورتك السريرية الكاملة.
6. ابق على اطلاع ولكن كن واقعيًا: تذكر أن الأدوية فوق الجينية لسرطان الثدي ثلاثي السلبي لا تزال قيد التحقيق. يجب موازنة الحماس لهذه الأساليب مع فهم أن العديد من الأسئلة حول النوعية والسلامة والكفاءة لا تزال دون حل.

يمثل العلاج فوق الجيني حدودًا جديدة واعدة حقًا في مكافحة سرطان الثدي ثلاثي السلبي. ولكن كما توضح هذه المراجعة، فإن الرحلة من المفهوم المختبري إلى العلاج السريري المثبت طويلة ومعقدة وتتطلب العديد من الدراسات المصممة بعناية قبل أن تصبح هذه "الأدوية فوق الجينية" رعاية قياسية.

الأسئلة الشائعة

ما هو سرطان الثدي ثلاثي السلبي ولماذا يصعب علاجه؟

سرطان الثدي ثلاثي السلبي (TNBC) هو سرطان ثدي عدواني يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين ومستقبلات البروجسترون وHER2. ونظرًا لغياب أهداف العلاج الشائعة هذه، فإن العلاج الهرموني القياسي والأدوية الموجهة ضد HER2 لا تجدي نفعًا. وهذا يجعل سرطان الثدي ثلاثي السلبي أكثر صعوبة في العلاج، لذلك يستكشف الباحثون أساليب جديدة مثل العلاج فوق الجيني.

ما هي الأدوية فوق الجينية وكيف يمكن أن تساعد في علاج سرطان الثدي ثلاثي السلبي؟

الأدوية اللاجينية هي أدوية تعدّل الآليات اللاجينية، وتحديدًا مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهستونات. في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، يمكن للتغيرات اللاجينية غير الطبيعية أن تُسكت الجينات الكابحة للأورام. ومن خلال عكس هذه التغيرات، تهدف الأدوية اللاجينية إلى استعادة النشاط الطبيعي للجينات. وتتمثل الاستراتيجية الحالية الأكثر واعدة في الجمع بين الأدوية اللاجينية والعلاج المناعي لجعل الأورام أكثر وضوحًا للجهاز المناعي.

هل يمكنني الحصول على علاج مرتبط بـ BRCA1 حتى لو كانت نتيجة اختباري الجيني سلبية؟

نعم، من المحتمل. في سرطان الثدي ثلاثي السلبي، يمكن تعطيل BRCA1 عن طريق مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية (الإسكات فوق الجيني) دون أي طفرة. كانت هذه المثيلة أكثر شيوعًا بمرتين من طفرات BRCA1 في إحدى الدراسات. يمكن لاختبار المثيلة تحديد ذلك. إذا كانت موجودة، فقد تظل مثبطات PARP أو العلاج الكيميائي القائم على البلاتين مفيدة، حتى لو كانت نتيجة اختبارك الجيني سلبية.

ما هي حدود العلاج فوق الجيني لسرطان الثدي ثلاثي السلبي؟

تفتقر الأدوية فوق الجينية الحالية إلى النوعية، فهي تؤثر على جميع الخلايا والعديد من الجينات، مما قد يسبب آثارًا جانبية. التجارب السريرية في سرطان الثدي ثلاثي السلبي صغيرة ويصعب مقارنتها. الأهداف الدوائية مثل طفرات EZH2 وIDH1 وIDH2 نادرة في سرطان الثدي. لا توجد مؤشرات تنبؤية موثقة لتحديد من سيستفيد. قد تقلل الأدوية المزيلة للمثيلة أيضًا من فعالية بعض العلاجات الكيميائية.

هل يجب أن أسأل طبيبي عن التجارب السريرية للأدوية فوق الجينية في سرطان الثدي ثلاثي السلبي؟

نعم، اسأل فريق الأورام لديك عمّا إذا كانت هناك أي تجارب جارية مناسبة لحالتك. تُجري عدة تجارب أبحاثًا على الأدوية اللاجينية بالاشتراك مع العلاج المناعي أو علاجات أخرى. وتتعلق أكثر التطورات الواعدة بالعلاج المركّب، وليس بالأدوية اللاجينية المفردة. وإذا كنت تفكر في الالتحاق بمثل هذه التجربة، فاسأل تحديدًا عن استراتيجية العلاج المركّب التي تُختبر وعن المخاطر المحتملة.

ما الفرق بين طفرة BRCA1 ومثيلة BRCA1؟

طفرة BRCA1 هي تغير ضار في تسلسل الحمض النووي نفسه. مثيلة BRCA1 هي تعديل كيميائي يُسكت الجين دون تغيير تسلسل الحمض النووي. هاتان آليتان مختلفتان تتطلبان اختبارات مختلفة. الاختبار الجيني الطبيعي لا يستبعد المثيلة. إذا كنتِ مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، فاسألي عما إذا كان اختبار مثيلة BRCA1 متاحًا.

كيف تؤثر الأدوية فوق الجينية على خلاياي السليمة؟

أثناء انقسام الخلايا، تحتاج خلاياك السليمة المنقسمة إلى نسخ جميع تعديلات الحمض النووي والهستون. الأدوية فوق الجينية التي تثبط الإنزيمات المشاركة في هذه التعديلات تؤثر على جميع الخلايا المنقسمة، على غرار العلاج الكيميائي التقليدي. لهذا السبب يمكن أن تسبب آثارًا جانبية. يعني الافتقار إلى النوعية أن جميع أنواع الخلايا تتأثر، وليس الخلايا السرطانية فقط.

هل يجب أن أحصل على رأي ثانٍ حول العلاج فوق الجيني لسرطان الثدي ثلاثي السلبي قبل بدء العلاج؟

يمكن أن يساعدك الرأي الثاني في تقييم ما إذا كان العلاج فوق الجيني مناسبًا لسرطان الثدي ثلاثي السلبي. تفتقر الأدوية اللاجينية الحالية إلى التخصصية، ولا توجد علامات موثوقة تتنبأ بمن سيستفيد منها. التجارب السريرية صغيرة ويصعب مقارنتها. اسأل عما إذا كان ورمك يحمل مثيلة جين BRCA1، لأن ذلك قد يؤثر على خيارات مثبط PARP أو العلاج الكيميائي بالبلاتين. ناقش أيضًا الجمع بين الأدوية اللاجينية والعلاج المناعي، وهو النهج الأكثر وعدًا. يمكن للرأي الثاني أن يوضح هذه المقايضات ويساعدك في اتخاذ قرار بشأن التجارب السريرية. تقدم شبكة Diagnostic Detectives Network آراء ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

Original article title: Epigenetic Therapies in Triple-Negative Breast Cancer- Concepts, Visions, and Challenges

Author: Ulrich Lehmann, Institute of Pathology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany

Journal: Cancers 2024, Volume 16, Article 2164

Publication details: Received 27 March 2024; Revised 17 May 2024; Accepted 5 June 2024; Published 7 June 2024

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16122164

Copyright: © 2024 by the author. This article is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث مراجعة من قبل الأقران نُشرت في مجلة Cancers. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا تشكل نصيحة طبية. يجب على المرضى دائمًا استشارة فريق الرعاية الصحية الخاص بهم بشأن قرارات العلاج.