Thérapie épigénétique du cancer du sein triple négatif : comprendre les nouvelles approches thérapeutiques au niveau cellulaire

Table des matières

• Points clés
• Qu'est-ce que l'épigénétique et pourquoi est-ce important ?
• Phénomènes épigénétiques clés : comment savons-nous que l'épigénétique existe ?
• La machinerie moléculaire : méthylation de l'ADN et modifications des histones
• Comment fonctionne la thérapie épigénétique
• Les premiers jours : azacitidine et agents hypométhylants
• Monothérapie vs thérapie combinée
• Cancer du sein : pas une seule maladie, mais plusieurs
• Sous-types épigénétiques dans le cancer du sein
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche actuelle
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La thérapie épigénétique vise à inverser la méthylation anormale de l'ADN et les modifications des histones dans le CSTN, mais les médicaments actuels manquent de spécificité.
• La méthylation de BRCA1 se produit deux fois plus souvent que les mutations de BRCA1 dans le CSTN, ce qui pourrait élargir l'éligibilité aux inhibiteurs de PARP.
• L'association d'épidrugs à l'immunothérapie est l'approche la plus prometteuse, rendant les tumeurs plus visibles pour le système immunitaire.
• Les mutations des gènes EZH2, IDH1 et IDH2 sont rares dans le cancer du sein, ce qui limite l'utilisation d'épidrugs ciblés.
• Il n'existe aucun marqueur prédictif validé ; les patients devraient s'informer sur les tests de méthylation et les essais cliniques.

Qu'est-ce que l'épigénétique et pourquoi est-elle importante ?

L'épigénétique est l'un des concepts les plus débattus et énigmatiques de la biologie moderne. Son histoire remonte encore plus loin que le travail novateur de Conrad Waddington, il y a 80 ans, qui a introduit pour la première fois ce terme. En médecine, l'épigénétique est devenue une source d'espoir considérable pour expliquer des énigmes médicales et traiter des maladies qui n'ont actuellement pas de thérapies efficaces.

Mais voici une nuance importante : malgré sa popularité, la signification exacte de « l'épigénétique » est souvent surprenamment floue. La littérature scientifique contient d'innombrables définitions différentes. On peut identifier deux lignes de pensée principales. La première se concentre sur la façon dont les profils d'expression des gènes changent au cours du développement (le phénomène décrit à l'origine par Waddington). La seconde met l'accent sur les mécanismes d'hérédité qui vont d'une manière ou d'une autre « au-delà » de la séquence d'ADN primaire elle-même — des changements qui ne seraient pas détectables par le séquençage de l'ADN conventionnel.

Certains chercheurs considèrent l'épigénétique comme une confirmation de la théorie de Lamarck sur l'hérédité des caractères acquis. Cependant, un examen plus approfondi révèle de nombreuses indications de graves malentendus concernant ce que Lamarck a réellement dit. De nombreuses observations attribuées aux phénomènes épigénétiques sont, en fait, les conséquences d'une exposition in utero et n'ont rien à voir avec l'hérédité transgénérationnelle des « expériences de vie ».

Malheureusement, la frontière entre la science sérieuse et la pseudoscience est souvent franchie dans ce domaine par ailleurs fascinant. L'auteur, le Dr Ulrich Lehmann, concentre délibérément cette revue sur seulement deux mécanismes bien définis et médicalement pertinents : la méthylation de l'ADN et les modifications covalentes des protéines histones. Cela signifie que la revue laisse de côté d'autres phénomènes souvent regroupés sous le terme « épigénétique », tels que les ARN non codants et les modifications de l'ARN.

Phénomènes épigénétiques clés : comment savons-nous que l'épigénétique existe

Pour développer de nouvelles thérapies pertinentes, les chercheurs doivent distinguer les phénomènes épigénétiques (effets observables) des mécanismes moléculaires sous-jacents (ce qui se produit réellement à l'intérieur des cellules). Cette distinction est cruciale car les médicaments ne peuvent cibler que les mécanismes, et non les phénomènes eux-mêmes.

Certains des phénomènes épigénétiques les plus connus incluent :

• La variabilité phénotypique des jumeaux identiques — les jumeaux identiques partagent le même ADN, mais ils peuvent avoir un aspect et un comportement différents, ainsi que des risques de maladie différents
• L'inactivation du chromosome X — le processus par lequel l'un des deux chromosomes X dans les cellules féminines est silencieux
• L'empreinte génomique — le phénomène où certains gènes sont désactivés selon qu'ils ont été hérités de la mère ou du père
• La variabilité fonctionnelle et phénotypique des cellules chez les organismes supérieurs — pourquoi une cellule du foie et une cellule de la peau, malgré un ADN identique, ont un aspect et une fonction complètement différents
• Les types d'accouplement chez la levure (S. cerevisiae) — un exemple classique de la biologie des levures
• Les épiphénotypes chez les fleurs d'Arabidopsis — des variations héréditaires observées chez une plante de recherche courante
• La variabilité phénotypique des animaux clonés — les animaux clonés diffèrent souvent les uns des autres malgré un matériel génétique identique

Ces phénomènes partagent tous un point commun : ils démontrent que la même séquence d'ADN peut produire des résultats très différents, selon la façon dont cet ADN est emballé et régulé.

La machinerie moléculaire : méthylation de l'ADN et modifications des histones

Plusieurs mécanismes moléculaires sont à l'origine des phénomènes épigénétiques énumérés ci-dessus. Ceux-ci comprennent la méthylation de l'ADN, les modifications des histones, les microARN, les complexes de remodelage de la chromatine, les complexes polycomb/trithorax, les ARN longs non codants et les modifications de l'ARN. Cependant, cet examen se concentre exclusivement sur deux de ces mécanismes — la méthylation de l'ADN et les modifications covalentes des histones — pour cinq raisons importantes :

• Ils sont les mieux étudiés et les mieux compris d'un point de vue moléculaire
• Les outils analytiques permettant d'identifier ces modifications et de suivre leurs changements au cours de la maladie sont bien développés
• Les anomalies de ces systèmes sont bien documentées dans de nombreuses maladies humaines, en particulier les cancers
• Des médicaments ciblant ces mécanismes ont été étudiés dans de nombreux essais cliniques en oncologie
• Certains de ces médicaments sont déjà approuvés et disponibles pour traiter les patients atteints de cancer

Méthylation de l'ADN : un interrupteur chimique qui silencie les gènes

Chez l'humain, la méthylation de l'ADN se produit à un endroit spécifique : l'atome de carbone numéro 5 du cycle pyrimidique de la base d'ADN cytosine, mais uniquement lorsque cette cytosine est immédiatement suivie d'une guanosine. C'est pourquoi on l'appelle couramment « méthylation CG » ou « méthylation CpG » (le « p » désignant le squelette phosphodiester du brin d'ADN).

Il est intéressant de noter que la combinaison CG est beaucoup moins fréquente dans le génome humain qu'on ne l'attendrait par hasard — un phénomène appelé « suppression CG ». Cependant, il existe de petites régions du génome qui sont inhabituellement riches en séquences CG, appelées « îlots CpG ». Environ la moitié de ces îlots sont associés au début (l'extrémité 5') des gènes.

La méthylation de l'ADN est étroitement liée à la répression transcriptionnelle — ce qui signifie qu'elle contribue à maintenir les gènes éteints. Dans la plupart des cas, la méthylation ne réprime pas directement l'expression génique ; elle semble plutôt renforcer la répression par une série d'événements de régulation. De manière surprenante, la méthylation au sein d'un gène (la soi-disant « méthylation du corps du gène ») peut en fait stimuler la transcription.

L'idée selon laquelle la méthylation de l'ADN joue un rôle dans « la génération de l'hétérogénéité tumorale et sa progression » a été proposée il y a près de 40 ans — et elle a été confirmée dans d'innombrables expériences et de nombreuses publications depuis lors. La toute première démonstration de l'inactivation d'un gène suppresseur de tumeur par une méthylation anormale de l'ADN concernait le gène du rétinoblastome RB1, qui code pour le régulateur du cycle cellulaire pRb. Cette inactivation épigénétique agit essentiellement comme une « délétion fonctionnelle » du gène — et elle peut survenir encore plus fréquemment que le mécanisme classique textbook d'inactivation des suppresseurs de tumeurs par des mutations génétiques nocives.

Modifications des histones : l'emballage qui contrôle l'activité des gènes

La modification des histones fait référence aux changements chimiques subis par les « queues » non structurées des protéines centrales des histones — les protéines en forme de bobine autour desquelles l'ADN est enroulé à l'intérieur du noyau cellulaire. Ces modifications se produisent généralement sur des acides aminés spécifiques : les résidus lysine, arginine et sérine. Elles modulent de manière critique les interactions entre les protéines et l'ADN, influençant ainsi la façon dont les gènes sont exprimés.

Pendant longtemps, ces queues d'histones ont été complètement ignorées dans la recherche sur la chromatine. La raison est technique : pour obtenir des structures cristallines de haute résolution de la chromatine, les scientifiques ont dû retirer ces queues non structurées. Par conséquent, de nombreuses illustrations de manuels montrent les queues d'histones uniquement sous forme de points — ou pas du tout.

Les protéines d'histones peuvent également être remplacées par des « protéines d'histones variantes » aux propriétés biologiques différentes dans des circonstances spéciales. De plus, des mutations dans les gènes des histones peuvent affecter leur activité biologique — en particulier au niveau des sites normalement ciblés pour la modification (par exemple, le codon 27 de l'histone H3). De telles mutations se produisent assez fréquemment dans plusieurs types de tumeurs cérébrales.

Une façon utile de comprendre la machinerie épigénétique provient d'un examen de 2021 par Zhao et ses collègues. Ils décrivent non seulement les « écrivains » bien connus (enzymes qui ajoutent des modifications, telles que les histone acétyltransférases, les histone méthyltransférases et les ADN méthyltransférases), « lecteurs » (protéines qui reconnaissent les modifications, telles que les protéines à domaine bromodomaine ou à domaine de liaison aux méthyles) et « effaceurs » (enzymes qui retirent les modifications, telles que les histone désacétylases et les histone déméthylases) — mais ils introduisent également des concepts tels que le « papier » (variantes d'histones et remodelateurs de chromatine), l'« encre » (donneurs de groupes méthyle ou acétyle) et la « reliure » (bouclage de la chromatine et séparation de phases). En principe, chacun de ces composants représente une cible pour le traitement médicamenteux. Dans la pratique, cependant, la plupart des études et essais cliniques actuels se concentrent sur un petit groupe d'écrivains et d'effaceurs comme les cibles thérapeutiques les plus prometteuses.

Comment fonctionne la thérapie épigénétique

Le fait que la plupart des facteurs de chromatine soient des enzymes en fait des cibles idéales pour des médicaments inhibiteurs spécifiques, surtout lorsque ces enzymes sont surproduits dans les cellules cancéreuses. Dans cet examen, « thérapie épigénétique » signifie la modulation de la méthylation de l'ADN et de la modification des protéines histones dans le but de normaliser les motifs anormaux.

Cela peut être réalisé par plusieurs approches :

• Inhibition des ADN méthyltransférases (DNMTi) — bloquer les enzymes qui ajoutent des groupes méthyle à l'ADN
• Sous-expression ou activation des ADN méthyltransférases (DNMT) — stimulation d'enzymes qui ajoutent des groupes méthyle
• Inhibition des enzymes modifiant les histones (par exemple, inhibiteurs des désacétylases des histones, ou HDACi)
• Sous-expression ou activation des enzymes modifiant les histones
• Déplétion des substrats — suppression des éléments de construction chimiques (donneurs de méthyle ou d'acétyle) nécessaires à ces modifications
• Suppression ou ajout ciblés de groupes méthyle sur des gènes spécifiques
• Modification ciblée des protéines histones

Bien que les enzymes soient des cibles médicamenteuses attractives, il existe un problème majeur : le manque de spécificité. Lorsqu'un patient reçoit un épidruggue, tous les types cellulaires sont affectés, et au sein d'une seule cellule, d'innombrables sites du génome sont touchés. Ce manque de précision pourrait représenter un obstacle majeur au développement de médicaments utiles, et cela signifie que chaque nouveau médicament doit être testé de manière approfondie lors d'essais cliniques — un défi considérable en soi. Cela aide également à expliquer pourquoi il n'existe actuellement aucun marqueur prédictif bien validé capable de dire aux médecins à l'avance si un patient répondra bien à un épidruggue.

Dans un scénario idéal, l'approche épigénétique la plus spécifique consisterait à supprimer ou ajouter des groupes méthyle sur un seul gène, activant ainsi ou réprimant — dans le meilleur des cas — l'expression d'un seul transcrit (produit génique). Mais jusqu'à présent, la grande majorité des essais cliniques reposent sur l'inhibition d'une enzyme ou d'une classe entière d'enzymes, sans aucune spécificité pour les gènes et avec une spécificité limitée pour les types cellulaires.

Il existe une autre complication : lors de la division cellulaire, l'ensemble de la chromatine (ADN plus protéines histones) doit être dupliqué. Cela nécessite une activité accrue des ADN méthyltransférases et des enzymes modifiant les histones pour copier fidèlement toutes les modifications. Par conséquent, les thérapies épigénétiques qui utilisent des inhibiteurs d'enzymes affectent toujours les cellules saines en division, tout comme la chimiothérapie conventionnelle. Cela explique également pourquoi de nombreuses enzymes impliquées dans la modification de l'ADN et des histones sont élevées dans les cellules tumorales — et pourquoi de nombreux rapports sur une activation spécifique de ces gènes dans les tumeurs peuvent être de faux positifs qui disparaissent lorsque les chercheurs utilisent des contrôles appropriés pour les effets liés à la prolifération (un point démontré il y a plus de 20 ans).

Les premiers jours : Aza-Cytidine et agents hypométhylyants

Les inhibiteurs des ADN méthyltransférases et autres agents qui interfèrent avec la méthylation de l'ADN sont collectivement appelés « agents hypométhylyants » (HMA). Les premières expériences utilisant ces médicaments pour traiter des patients atteints de cancer n'étaient pas très encourageantes. La toxicité des HMA dépassait souvent tout bénéfice potentiel de la déméthylation.

Une avancée majeure est survenue avec le développement de protocoles de traitement lents à faible dose. Ceux-ci ont montré des taux de réponse bien meilleurs et une toxicité moindre par rapport aux approches précédentes. Cette méthode est particulièrement utile pour les patients atteints de syndrome myélodysplasique (MDS) et pour les patients âgés et fragiles atteints de leucémie aiguë myéloïde (AML) qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive standard.

Monothérapie vs thérapie combinée

Dans de nombreuses situations cliniques, la combinaison de médicaments est plus efficace que l'utilisation d'un seul médicament. Les combinaisons peuvent augmenter la puissance tout en réduisant la toxicité et en retardant le développement de la résistance aux médicaments. Cependant, lorsqu'il s'agit de thérapie épigénétique pour le cancer du sein, il y a une nuance importante : moduler la méthylation de l'ADN peut parfois interférer avec l'efficacité de la chimiothérapie.

Voici comment fonctionne la science : la méthylation anormale de l'ADN peut silencer des gènes comme MGMT ou BRCA1, ce qui rend les cellules cancéreuses plus sensibles à certains médicaments de chimiothérapie (spécifiquement, aux agents alkylants ou aux composés endommageant l'ADN). Si un médecin utilise un médicament déméthyliant, cela pourrait inverser ce silence — et ainsi réduire l'efficacité de la chimiothérapie.

D'un autre côté, l'inactivation des gènes impliqués dans le déclenchement des réponses de mort cellulaire, comme MLH1, est associée à la chimiorésistance (signifiant que les cellules cancéreuses résistent à la chimiothérapie). Dans ce scénario, la déméthylation ciblée augmenterait la réponse du cancer à la chimiothérapie.

L'essentiel est que le choix de la thérapie combinée dépend du profil spécifique de méthylation de l'ADN des cellules cibles chez chaque patient individuel. Parce que le traitement avec des agents déméthylyants manque de spécificité, des tests empiriques approfondis sont nécessaires, et prédire qui répondra reste difficile.

Les approches plus récentes ciblées moléculairement, qui utilisent des outils récemment développés pour l'édition précise et spécifique du génome humain, sont prometteuses. Cependant, elles sont chronophages et très coûteuses — et il reste à voir si ces outils peuvent être utilisés pratiquement dans des contextes cliniques où les patients ont souvent un besoin urgent de commencer le traitement.

Cancer du sein : pas une seule maladie, mais plusieurs

Le cancer du sein est la malignité la plus fréquente chez les femmes dans le monde, avec plus de 2,26 millions de nouveaux cas en 2020 dans le monde. Rien qu'en 2022, il y a eu 339 350 nouveaux cas aux États-Unis et 374 800 nouveaux cas dans l'Union européenne.

Contrairement à la perception du public, le « cancer du sein » n'est pas une maladie unique. Il s'agit d'un groupe très hétérogène de maladies présentant une variabilité considérable dans leur progression — mesurée par le pourcentage de patients guéris, la durée de survie sans progression et la survie globale. Les options de traitement varient également de manière substantielle selon les caractéristiques moléculaires de chaque sous-type.

Le profilage de l'expression des ARNm sur puce a révolutionné la classification morphologique traditionnelle du cancer du sein. Un sous-groupe — négatif pour les récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes [RE] et récepteur de la progestérone [RP]) et pour le récepteur du facteur de croissance ERBB2/HER2 — a été nommé cancer du sein triple négatif (TN). On pensait initialement qu'il était essentiellement identique au sous-type « basal » défini sur le plan moléculaire, mais des études ultérieures ont révélé que le cancer du sein triple négatif est lui-même hétérogène et comprend plusieurs sous-types distincts.

Cliniquement, la négativité triple est associée à un pronostic défavorable et à des options thérapeutiques limitées, et de nombreux essais cliniques dans cette maladie ont échoué. De nouveaux concepts et médicaments sont urgemment nécessaires.

Il convient de noter qu'une revue récente et complète par Bianchini et ses collègues sur « le paysage thérapeutique du cancer du sein triple négatif » (avec plus de 200 références) ne discute pas de l'intégration potentielle des médicaments épigénétiques dans le traitement du CSTN. La « méthylation de l'ADN » n'est mentionnée que dans le contexte de la méthylation du gène BRCA1 — le phénomène par lequel une modification chimique silencie le gène BRCA1 bien que la séquence d'ADN elle-même soit normale.

Selon Lehmann, il s'agit d'un oubli significatif. Une étude de Glodzik et ses collègues sur une cohorte suédoise de patientes atteintes de cancer du sein triple négatif a montré que l'inactivation de BRCA1 due à l'hyperméthylation du promoteur est deux fois plus fréquente que l'inactivation de BRCA1 due à une mutation pathogène (responsable de la maladie). De plus, cette inactivation épigénétique produit un HRD (déficience en recombinaison homologue) — un état où les mécanismes de réparation de l'ADN de la cellule sont compromis — ainsi que des types de cellules immunitaires, une méthylation de l'ADN à l'échelle du génome et des profils transcriptionnels similaires à ceux observés dans les tumeurs présentant des mutations inactivant BRCA1. Cela offre la possibilité de réactiver BRCA1 dans un nombre substantiel de cas de CSTN.

Cependant, les médecins doivent peser deux stratégies concurrentes. La perte d'activité de réparation de BRCA1 est en soi une vulnérabilité thérapeutique — elle rend les cellules cancéreuses plus sensibles aux chimiothérapies contenant du platine et aux inhibiteurs de PARP (médicaments comme olaparib qui exploitent le défaut de réparation de l'ADN). Si vous « réparez » la silenciation de BRCA1 avec un médicament épigénétique, vous pourriez supprimer cette vulnérabilité. Par conséquent, les avantages des deux approches — réactivation de BRCA1 versus exploitation du défaut — doivent être soigneusement pesés l'un par rapport à l'autre à la lumière du tableau clinique complet de chaque patient.

L'avantage de l'approche de réactivation est qu'il est beaucoup plus facile de réveiller un gène silencieux que de réparer un gène porteur d'une mutation délétère (en particulier lorsque le produit protéique du gène muté est dégradé par un processus appelé décodage prématuré par non-sens). Cette restauration fonctionnelle des gènes inactivés épigénétiquement à l'aide de « médicaments mimétiques » est expliquée en détail par Dahl et ses collègues.

Actuellement, le paysage des essais cliniques pour les épidrugs dans le CSTN est assez hétérogène. Des différences subtiles dans la conception des essais rendent difficile leur comparaison mutuelle, et certains essais n'ont inclus que quelques patients, ce qui complifie la généralisation de leurs résultats.

Sous-types épigénétiques du cancer du sein

Peu après que le profilage transcriptionnel ait identifié les sous-types moléculaires intrinsèques du cancer du sein, les chercheurs ont commencé à réaliser des profils de méthylation de l'ADN pour identifier des « sous-types épigénétiques ». En partant d'approches à petite échelle, les études récentes décrivent désormais une caractérisation plus ou moins à l'échelle du génome des motifs de méthylation de l'ADN dans les échantillons de patients. Étant donné qu'une large gamme de méthodes différentes a été utilisée au sein de différentes cohortes d'études, la comparaison directe des résultats peut être très difficile.

Un développement notable : l'inhibiteur EZH2 Tazemetostat (Tazverik™) a été le premier inhibiteur d'un « writer » histone approuvé pour le traitement d'une tumeur solide. Cependant, les mutations activatrices du gène EZH2 sont très rares dans les tumeurs solides — en particulier dans le cancer du sein humain, où elles se produisent dans environ 0,1 % des cas (selon les données de cBioPortal, une base de données de génomique des cancers). Seule une très petite sous-groupe de patientes atteintes d'un cancer du sein pourrait donc bénéficier de cette approche.

De même, les mutations dans d'autres « gènes épigénétiques » qui sont des cibles médicamenteuses réussies dans d'autres cancers — telles que les mutations IDH1 et IDH2, qui sont ciblées par des médicaments approuvés dans la LAM (leucémie aiguë myéloïde) et le cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) — sont assez rares dans le cancer du sein. Une recherche sur cBioPortal de 6 344 spécimens de cancer invasif du sein n'a trouvé que quatre cas avec des mutations hotspot IDH1 (toutes la mutation spécifique p.R132C) et aucun cas avec une mutation hotspot IDH2. Des modifications du nombre de copies ont été trouvées dans un sous-groupe plus important (50 cas pour IDH1 et 100 cas pour IDH2), mais leur pertinence fonctionnelle et clinique est actuellement inconnue.

Les recherches de Stirzaker et ses collègues ont utilisé une technique appelée séquençage par capture d'affinité MDB (MDBCapSeq) pour identifier trois motifs distincts de méthylation de l'ADN dans des échantillons de cancer du sein triple négatif (grade histologique 3). Ces clusters de méthylation de l'ADN étaient associés au pronostic des patientes. Des études futures devront déterminer si ces clusters sont également corrélés à différentes réponses aux médicaments épigénétiques, en particulier aux agents hypométhylants.

Lin et ses collègues ont indépendamment également identifié trois sous-types épigénétiques de cancer du sein triple négatif — mais leurs sous-types ne montraient aucune association avec le pronostic. Cette discordance indique que davantage de recherches abordant la valeur pronostique des sous-types de méthylation de l'ADN dans le CSTN sont nécessaires.

Dans une revue récente sur les altérations épigénétiques dans le CSTN, Zolota et ses collègues ont souligné l'importance de l'interaction entre les cellules tumorales et la matrice extracellulaire (le cadre structurel entourant les cellules). Pratiquement tous les composants de cet interplay complexe peuvent être affectés par des aberrations épigénétiques. Cela identifie des opportunités supplémentaires d'intervention thérapeutique — mais, selon les auteurs, davantage d'essais cliniques meilleurs et plus nombreux sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions fermes.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patientes

Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, ces recherches pointent vers plusieurs approches thérapeutiques futures potentielles :

1. Combinaison avec l'immunothérapie : La direction actuelle la plus prometteuse consiste à utiliser des épidrugs pour augmenter l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (médicaments qui aident le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses). Les médicaments épigénétiques semblent rendre les tumeurs plus visibles pour le système immunitaire.
2. Médecine de précision liée à BRCA1 : Parce que la silenciation épigénétique de BRCA1 se produit deux fois plus souvent que les mutations de BRCA1 dans le CSTN, certaines patientes qui testent négatif pour les mutations de BRCA1 pourraient toujours bénéficier d'inhibiteurs de PARP ou de chimiothérapie à base de platine si leur tumeur présente une silenciation de BRCA1 par méthylation. Les médecins pourraient devoir tester la méthylation, et non seulement les mutations.
3. Sous-typage épigénétique : À l'avenir, les tumeurs des patientes pourraient être classées selon leurs motifs de méthylation de l'ADN (les trois clusters identifiés par Stirzaker et al.) pour mieux prédire le pronostic et guider la sélection du traitement.
4. Réactivation ciblée : Le concept de « réactiver » des gènes suppresseurs de tumeurs silencieux à l'aide d'épidrugs est séduisant, mais les médecins doivent soigneusement équilibrer cela contre la perte potentielle de vulnérabilités thérapeutiques (comme la sensibilité aux inhibiteurs de PARP).

Limites de la recherche actuelle

Malgré le potentiel des thérapies épigénétiques, cette revue identifie plusieurs limites importantes que les patients doivent comprendre :

• Manque de spécificité : Les épidrugs actuels affectent toutes les cellules et de nombreux gènes simultanément, pas seulement les cellules cancéreuses ou les cibles prévues. Cela peut provoquer des effets secondaires et des résultats imprévisibles.
• Résultats d'essais incertains : Les essais cliniques sur les épidrugs dans le cancer du sein triple négatif sont souvent de petite taille, utilisent des conceptions différentes et sont difficiles à comparer entre eux, ce qui limite la fiabilité de leurs conclusions.
• Cibles médicamenteuses rares : Les mutations génétiques qui rendent certains médicaments épigénétiques très efficaces dans d'autres cancers (comme les mutations EZH2, IDH1 et IDH2) sont extrêmement rares dans le cancer du sein.
• Recherches contradictoires : Différentes études ont trouvé différents sous-types épigénétiques dans le cancer du sein triple négatif, avec des associations contradictoires au pronostic, ce qui rend difficile la traduction de ces résultats en pratique clinique.
• Aucun marqueur prédictif validé : Il n'existe actuellement aucun test fiable pour prédire quels patients bénéficieront des épidrugs.
• Interférence potentielle avec la chimiothérapie : Les médicaments déméthylants pourraient théoriquement réduire l'efficacité de certains agents de chimiothérapie en « réveillant » des gènes qui rendent les cellules cancéreuses plus résistantes.

Recommandations pour les patients

Bien que les thérapies épigénétiques pour le cancer du sein triple négatif soient encore largement expérimentales, les patients peuvent prendre plusieurs mesures pratiques basées sur cette revue :

1. Demandez des tests de méthylation : Si vous avez un cancer du sein triple négatif, demandez à votre oncologue si le test de méthylation de BRCA1 est disponible ou envisagé, car cela peut affecter la possibilité que les inhibiteurs de PARP ou la chimiothérapie à base de platine vous soient utiles — même si le test génétique pour les mutations de BRCA1 est revenu négatif.
2. Renseignez-vous sur les essais cliniques : Plusieurs essais cliniques étudient les épidrugs en combinaison avec l'immunothérapie ou d'autres traitements pour le cancer du sein triple négatif. Demandez à votre équipe oncologique si des essais en cours pourraient convenir à votre situation spécifique.
3. Comprenez la différence entre mutation et méthylation : Un test génétique normal pour BRCA1 n'élimine pas la possibilité que BRCA1 soit inactivé par méthylation — les deux mécanismes nécessitent des tests différents.
4. Discutez de la thérapie combinée : Les développements les plus prometteurs se trouvent dans les approches combinées (épidrugs + immunothérapie), et non avec des épidrugs en monothérapie. Si vous envisagez un essai clinique impliquant des médicaments épigénétiques, demandez spécifiquement sur la stratégie de combinaison testée.
5. Évaluez les compromis : Si votre tumeur présente une méthylation de BRCA1, discutez avec votre médecin si l'objectif est de réactiver BRCA1 avec un médicament épigénétique ou d'exploiter la déficience de BRCA1 avec un inhibiteur de PARP — ce sont des stratégies de traitement opposées, et le choix dépend de votre tableau clinique complet.
6. Restez informé mais réaliste : Rappelez-vous que les épidrugs pour le cancer du sein triple négatif sont encore expérimentaux. L'enthousiasme pour ces approches doit être équilibré par la compréhension que de nombreuses questions concernant la spécificité, la sécurité et l'efficacité restent non résolues.

La thérapie épigénétique représente une nouvelle frontière véritablement prometteuse dans la lutte contre le cancer du sein triple négatif. Mais comme cette revue le souligne clairement, le parcours allant du concept de laboratoire au traitement clinique prouvé est long, complexe et nécessite beaucoup plus d'études soigneusement conçues avant que ces « épidrugs » ne deviennent des soins standards.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le cancer du sein triple négatif et pourquoi est-il plus difficile à traiter ?

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un cancer du sein agressif qui ne présente pas de récepteurs des œstrogènes, de récepteurs de la progestérone ni de HER2. Étant donné que ces cibles thérapeutiques courantes sont absentes, les hormonothérapies standards et les médicaments ciblant HER2 sont inefficaces. Cela rend le CSTN plus difficile à traiter, ce qui pousse les chercheurs à explorer de nouvelles approches, telles que l'épigénétique thérapeutique.

Que sont les épidrugs et comment pourraient-elles aider à traiter le CSTN ?

Les épidrugs sont des médicaments qui modifient les mécanismes épigénétiques, spécifiquement la méthylation de l'ADN et les modifications des histones. Dans le CSTN, des changements épigénétiques anormaux peuvent silencer les gènes suppresseurs de tumeurs. En inversant ces changements, les épidrugs visent à restaurer une activité génique normale. La stratégie actuelle la plus prometteuse consiste à combiner les épidrugs avec l'immunothérapie afin de rendre les tumeurs plus visibles pour le système immunitaire.

Puis-je bénéficier d'un traitement lié à BRCA1 même si mon test génétique est négatif ?

Oui, c'est possible. Dans le CSTN, BRCA1 peut être inactivé par une méthylation de l'ADN anormale (silencement épigénétique) sans aucune mutation. Cette méthylation est deux fois plus fréquente que les mutations de BRCA1 dans une étude donnée. Un test de méthylation peut identifier cette situation. Si elle est présente, les inhibiteurs de PARP ou la chimiothérapie à base de platine peuvent toujours être utiles, même si votre test génétique était négatif.

Quelles sont les limites de l'épigénétique thérapeutique pour le CSTN ?

Les épidrugs actuelles manquent de spécificité, affectant toutes les cellules et de nombreux gènes, ce qui peut provoquer des effets secondaires. Les essais cliniques dans le CSTN sont de petite taille et difficiles à comparer. Les cibles médicamenteuses telles que les mutations EZH2, IDH1 et IDH2 sont rares dans le cancer du sein. Aucun marqueur prédictif validé n'existe pour déterminer qui bénéficiera du traitement. Les médicaments déméthylants peuvent également réduire l'efficacité de certaines chimiothérapies.

Devrais-je demander à mon médecin au sujet des essais cliniques sur les épidrugs dans le CSTN ?

Oui, demandez à votre équipe d'oncologie si des essais en cours sont adaptés à votre situation. Plusieurs essais étudient la combinaison d'épidrugs avec l'immunothérapie ou d'autres traitements. Les développements les plus prometteurs impliquent une thérapie combinée, et non des épidrugs en monothérapie. Si vous envisagez un tel essai, renseignez-vous spécifiquement sur la stratégie de combinaison testée et les risques potentiels.

Quelle est la différence entre une mutation BRCA1 et une méthylation BRCA1 ?

Une mutation BRCA1 est un changement nocif dans la séquence d'ADN elle-même. La méthylation BRCA1 est une modification chimique qui silencie le gène sans changer la séquence d'ADN. Ce sont des mécanismes différents nécessitant des tests distincts. Un test génétique normal n'exclut pas la méthylation. Si vous avez un CSTN, demandez si un test de méthylation BRCA1 est disponible.

Comment les épidrugs affectent-elles mes cellules saines ?

Lors de la division cellulaire, vos cellules saines en division doivent copier tout l'ADN et les modifications des histones. Les épidrugs qui inhibent les enzymes impliquées dans ces modifications affectent toutes les cellules en division, de manière similaire à la chimiothérapie conventionnelle. C'est pourquoi elles peuvent provoquer des effets secondaires. Le manque de spécificité signifie que tous les types cellulaires sont affectés, pas seulement les cellules cancéreuses.

Devrais-je obtenir un deuxième avis concernant l'épigénétique thérapeutique pour le cancer du sein triple négatif avant de commencer le traitement ?

Un deuxième avis peut vous aider à évaluer si l'épigénétique thérapeutique est adaptée à votre cancer du sein triple négatif. Les épidrugs actuelles manquent de spécificité, et aucun marqueur validé ne prédit qui bénéficiera du traitement. Les essais cliniques sont de petite taille et difficiles à comparer. Demandez si votre tumeur présente une méthylation BRCA1, car cela peut influencer les options de traitement par inhibiteurs de PARP ou chimiothérapie à base de platine. Discutez également de la combinaison d'épidrugs avec l'immunothérapie, l'approche la plus prometteuse. Un deuxième avis peut clarifier ces compromis et vous aider à décider concernant les essais cliniques. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Epigenetic Therapies in Triple-Negative Breast Cancer- Concepts, Visions, and Challenges

Author: Ulrich Lehmann, Institute of Pathology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany

Journal: Cancers 2024, Volume 16, Article 2164

Publication details: Received 27 March 2024; Revised 17 May 2024; Accepted 5 June 2024; Published 7 June 2024

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16122164

Copyright: © 2024 by the author. This article is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches publiées à comité de lecture dans la revue Cancers. Il est destiné à des fins éducatives et ne constitue pas un avis médical. Les patients doivent toujours consulter leur équipe soignante pour les décisions thérapeutiques.