Modalidades diagnósticas para la enfermedad por hígado graso no alcohólico

Puntos clave

• La enfermedad por hígado graso no alcohólico afecta a cerca del 25 % de los adultos en el mundo, lo que la convierte en la enfermedad hepática crónica más común a nivel mundial.
• El estadio de fibrosis, no la esteatohepatitis no alcohólica en sí, es el predictor más fuerte de mortalidad en la enfermedad por hígado graso no alcohólico, por lo que identificar la fibrosis es clave.
• Las pruebas no invasivas, como la elastografía transitoria y la elastografía por resonancia magnética, pueden medir con precisión la rigidez hepática y reducir la necesidad de biopsia.
• La elastografía por resonancia magnética tiene un valor predictivo negativo de 0.97 para fibrosis avanzada, por lo que un resultado negativo es muy tranquilizador.
• La mayoría de los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico fallecen por enfermedad cardiovascular, por lo que controlar la salud cardiovascular es esencial para todos los pacientes.

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) afecta aproximadamente al 25 % de la población adulta mundial, lo que la convierte en la causa más común de enfermedad hepática crónica en el mundo. Si bien la biopsia hepática sigue siendo el estándar de referencia para diagnosticar la forma más grave, denominada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y para estadificar la fibrosis, tiene limitaciones significativas, como el costo, la invasividad y el riesgo de complicaciones. Este artículo revisa las numerosas herramientas diagnósticas no invasivas que se están desarrollando —desde análisis de sangre y puntuaciones predictivas hasta técnicas de imagen avanzadas como la elastografía transitoria y la elastografía por resonancia magnética— que están ayudando a los médicos a identificar qué pacientes tienen mayor riesgo de enfermedad hepática progresiva sin necesidad de una biopsia.

Índice

• Comprender la EHGNA: ¿qué es la enfermedad del hígado graso?
• Los primeros pasos en el diagnóstico
• El papel de la biopsia hepática: el estándar de referencia
• Comprender el índice de actividad de la EHGNA (NAS)
• Estadificar la fibrosis: el predictor clave de los resultados
• Pruebas de imagen: observar el hígado sin cirugía
• Análisis de sangre no invasivos y biomarcadores para la EHNA
• Marcadores séricos de fibrosis: medir el tejido cicatricial
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones para los pacientes
• Información de la fuente

Comprender la enfermedad por hígado graso no alcohólico: ¿qué es la enfermedad del hígado graso?

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la causa más común de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Según un metaanálisis reciente, aproximadamente el 25% de la población adulta mundial—es decir, uno de cada cuatro adultos—podría estar afectado por esta afección. Aunque inicialmente se pensaba que la EHGNA era más común entre las poblaciones hispanas, ahora se reporta cada vez más en todas las regiones del mundo.

La EHGNA es en realidad un espectro de afecciones hepáticas que va desde el hígado graso simple (esteatosis aislada) hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), más grave, que implica inflamación y daño hepático, y puede progresar a fibrosis avanzada (cicatrización significativa) y cirrosis (cicatrización grave e irreversible). La mayoría de las personas con EHGNA no tienen EHNA y no presentan un riesgo significativo de resultados adversos relacionados con el hígado, como cirrosis o muerte por enfermedad hepática.

Los niños también se ven afectados. La prevalencia de la EHGNA en niños se estima en aproximadamente el 10%, lo cual es preocupante dadas las crecientes tasas de obesidad infantil.

La incidencia (número de casos nuevos) de la EHGNA se estima entre 28 y 52 por cada 1,000 personas-año. Sin embargo, estas cifras probablemente son subestimaciones, dada la creciente incidencia de dos de los principales factores de riesgo de la EHGNA: la obesidad y la diabetes. Los estudios observacionales a largo plazo muestran que la mayoría de los pacientes con EHGNA mueren principalmente por complicaciones cardiovasculares (enfermedad cardíaca), no por enfermedad hepática. Sin embargo, existen subgrupos de pacientes con EHGNA—principalmente aquellos con EHNA o fibrosis hepática significativa—que corren el riesgo de desarrollar enfermedad hepática avanzada, carcinoma hepatocelular (el tipo más común de cáncer primario de hígado), exceso de mortalidad relacionada con el hígado o de convertirse en candidatos para trasplante hepático. Estudios recientes han sugerido que el estadio de fibrosis, independientemente de cualquier otra característica histológica, predice la mortalidad en la EHGNA. Este es un hallazgo crítico porque significa que identificar la fibrosis es el objetivo más importante de las pruebas diagnósticas.

La carga económica de la EHGNA y la EHNA es sustancial. Un modelo de Markov analítico de decisiones reciente estimó costos económicos enormes tanto para las economías de Estados Unidos como de Europa. Más allá del impacto financiero, la EHNA también impone una carga significativa en los resultados reportados por los pacientes (cuestionarios estandarizados que miden la calidad de vida, la función física y el bienestar emocional de un paciente).

Los primeros pasos en el diagnóstico

Antes de lanzarse a realizar pruebas diagnósticas exhaustivas para la EHGNA, los profesionales de la salud deben primero excluir otras causas de hígado graso y causas comunes coexistentes de enfermedad hepática crónica. Este es un paso esencial para garantizar el diagnóstico y el plan de tratamiento correctos.

Específicamente, se debe descartar lo siguiente:

• Consumo excesivo de alcohol—el término "no alcohólico" en EHGNA significa que la afección ocurre en personas que beben poco o nada de alcohol
• Medicamentos esteatogénicos—ciertos fármacos que pueden causar acumulación de grasa en el hígado
• Sobrecarga de hierro—especialmente en pacientes con ferritina sérica persistentemente alta (una proteína de almacenamiento de hierro) y saturación de hierro aumentada, particularmente en el contexto de la mutación del gen HFE C282Y (homocigoto o heterocigoto)—una afección llamada hemocromatosis hereditaria
• Enfermedad hepática autoinmune—aunque los marcadores autoinmunes de títulos bajos (niveles bajos de anticuerpos que atacan los propios tejidos del cuerpo) se observan con frecuencia en pacientes con EHGNA, la enfermedad hepática autoinmune debe descartarse en pacientes con títulos séricos altos de autoanticuerpos en combinación con otras características como globulinas séricas altas

Una vez que se han descartado otras causas de esteatosis (hígado graso), se debe considerar la EHGNA. En este punto, los médicos deben verificar las afecciones comúnmente asociadas, que incluyen:

• Obesidad
• Dislipidemia (niveles anormales de colesterol o grasas en la sangre)
• Resistencia a la insulina o diabetes
• Hipotiroidismo (tiroides hipoactiva)
• Síndrome de ovario poliquístico
• Apnea del sueño

El papel de la biopsia hepática: el estándar de referencia

La biopsia hepática, un procedimiento en el que se extrae una pequeña muestra de tejido hepático con una aguja para examinarla al microscopio, ha sido históricamente la técnica definitiva para diagnosticar y clasificar la enfermedad por hígado graso no alcohólico. La función de la histopatología (el examen microscópico del tejido) es establecer un diagnóstico, excluir otras causas de enfermedad hepática, caracterizar las lesiones hepáticas y correlacionar estas lesiones con posibles resultados clínicos en el contexto de la historia natural de la enfermedad.

Curiosamente, gran parte de la terminología y los conceptos de las características histopatológicas de la enfermedad por hígado graso no alcohólico se derivaron de estudios sobre la hepatopatía alcohólica. Las afecciones son análogas:

• El hígado graso alcohólico es análogo a la esteatosis simple (hígado graso no alcohólico, o HGNA)
• La hepatitis alcohólica es análoga a la esteatohepatitis no alcohólica
• La cirrosis alcohólica es análoga a la etapa cirrótica de la esteatohepatitis no alcohólica

Aunque puede haber diferencias en el grado, las características son lo suficientemente similares como para que un patólogo no pueda hacer un diagnóstico etiológico (determinar la causa) basándose únicamente en la histología. Las características microscópicas características que se investigan al diagnosticar la hepatopatía alcohólica o el hígado graso no alcohólico incluyen:

1. Grasa: acumulación de triglicéridos (un tipo de grasa) dentro de las células hepáticas (acumulación hepatocelular de triglicéridos)
2. Lesión hepatocelular: daño a las células hepáticas en la localización centrolobulillar (alrededor de la vena central del lobulillo hepático), que es más grave en la zona acinar (la unidad funcional del hígado)
3. Daño citoesquelético: se manifiesta como balonamiento hepatocelular (células hepáticas inflamadas y dañadas) con o sin cuerpos de Mallory-Denk (acúmulos de proteína anormal dentro de las células hepáticas)
4. Inflamación parenquimatosa: inflamación del tejido hepático donde predominan los linfocitos y macrófagos (tipos de glóbulos blancos), aunque pueden estar presentes neutrófilos (otro tipo de glóbulo blanco) en casos graves
5. Fibrosis perisinusoidal: depósito de colágeno en el espacio de Disse (el espacio entre las células hepáticas y los vasos sanguíneos que las irrigan)

A pesar de ser el estándar de referencia, la biopsia hepática tiene limitaciones significativas. Es invasiva, costosa, se asocia a posibles complicaciones (como dolor, hemorragia y, en raras ocasiones, la muerte) y sufre de variabilidad interobservador, lo que significa que dos patólogos diferentes pueden interpretar la misma biopsia de manera distinta. También existe el problema del error de muestreo: una biopsia toma una muestra diminuta del hígado, y la enfermedad puede no estar distribuida de manera uniforme en todo el órgano.

Comprender el índice de actividad de la EHGNA (NAS)

Para ayudar a estandarizar la interpretación de las biopsias hepáticas y permitir el análisis estadístico en los ensayos clínicos, los patólogos de la Red de Investigación Clínica de EHNA de los Institutos Nacionales de Salud (NIH NASH CRN) desarrollaron un sistema de clasificación denominado índice de actividad de la EHGNA (NAS).

El desarrollo del NAS implicó estudiar la variabilidad interobservador e intraobservador (la consistencia entre diferentes patólogos y del mismo patólogo a lo largo del tiempo) de una variedad de características histológicas. Las características con mayor reproducibilidad se eligieron para formular la puntuación:

• Gravedad de la esteatosis (acumulación de grasa), clasificada de 0 a 3
• Balonamiento hepatocelular (daño de las células hepáticas), clasificado de 0 a 2
• Inflamación lobulillar, clasificada de 0 a 3

La puntuación NAS es la suma no ponderada de estos tres números, con un rango total de 0 a 8. Cuando la enfermedad hepática de un paciente mejora con el tratamiento, la puntuación NAS disminuye, lo que la convierte en una herramienta útil para seguir la respuesta al tratamiento en los ensayos clínicos.

Más recientemente, se ha propuesto un refinamiento de este sistema de puntuación denominado puntuación SAF. Aunque la puntuación SAF parece ser un sistema muy similar, separa el grado de esteatosis (S) del grado de actividad necroinflamatoria (A) y de fibrosis (F), lo que puede proporcionar una mayor granularidad en términos de actividad de la enfermedad y ayudar a distinguir mejor la esteatosis simple de la EHNA más grave.

Estadificación de la fibrosis: el predictor clave de los resultados

La característica histológica con mayor reproducibilidad es la fibrosis (cicatrización), una característica que intencionadamente no forma parte de la puntuación NAS porque la fibrosis se considera un signo del estadio de la enfermedad más que un grado de lesión. Por lo tanto, la estadificación de la fibrosis se puntúa por separado.

En el sistema NASH CRN, la fibrosis se estadifica de la siguiente manera:

• Estadio 0: Sin fibrosis
• Estadio 1: Fibrosis pericelular centrolobulillar (cicatrización alrededor del área de la vena central) o fibrosis periportal (cicatrización alrededor de los espacios porta) en niños
• Estadio 2: Fibrosis centrolobulillar y periportal (ambas áreas afectadas)
• Estadio 3: Fibrosis en puentes (bandas de tejido cicatricial que conectan diferentes estructuras del hígado)
• Estadio 4: Cirrosis (cicatrización grave y difusa que altera la estructura y la función del hígado)

La investigación que utiliza este marco histológico ha dado lugar a importantes descubrimientos sobre la historia natural de la enfermedad por hígado graso no alcohólico:

El hígado graso simple no siempre es benigno. El hígado graso, solo o con cierta inflamación lobulillar pero sin evidencia de daño citoesquelético (balonización o cuerpos de Mallory-Denk) o fibrosis, se ha considerado durante mucho tiempo una enfermedad hepática no progresiva. Sin embargo, estudios de seguimiento recientes han encontrado que algunos pacientes, de hecho, acaban desarrollando fibrosis e incluso cirrosis.

La fibrosis, no la EHNA, predice la mortalidad. Durante mucho tiempo se ha pensado que la EHNA con balonización y cuerpos de Mallory-Denk es la forma progresiva de la enfermedad por hígado graso no alcohólico. Sin embargo, estudios de seguimiento a largo plazo recientes encontraron que la única característica histológica que predijo la mortalidad no fue la EHNA en sí, sino la presencia de fibrosis en la biopsia hepática. Al mismo tiempo, los estudios de pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico con biopsias pareadas (dos biopsias tomadas en diferentes momentos del mismo paciente) encontraron que la regresión espontánea de la fibrosis puede ser una característica importante en la EHNA, tanto a largo como a corto plazo. Esto sugiere que el hígado puede tener cierta capacidad para curarse a sí mismo.

Pruebas de imagen: observar el hígado sin cirugía

Debido a que la biopsia hepática tiene tantas limitaciones, existe una necesidad urgente de herramientas diagnósticas no invasivas precisas. Al ver a un paciente por primera vez con sospecha de enfermedad por hígado graso no alcohólico, el médico quiere responder a cuatro preguntas:

1. ¿Tiene el paciente enfermedad por hígado graso no alcohólico?
2. ¿Es probable que el paciente tenga EHNA subyacente?
3. ¿Tiene el paciente alguna fibrosis?
4. ¿Tiene el paciente fibrosis avanzada?

Existen dos enfoques no invasivos principales para responder a estas preguntas: las pruebas de imagen y las pruebas basadas en sangre (biomarcadores séricos).

Detección de grasa en el hígado

El primer desafío diagnóstico es mostrar con precisión la presencia de grasa en el hígado. Actualmente, se considera que un contenido de grasa del 20 %–33 % es un umbral fiable para detectar la esteatosis mediante métodos de imagen convencionales. Sin embargo, se considera anormal la presencia de grasa superior al 5 %–10 %.

La grasa tiene su propia firma química que puede detectarse directamente mediante espectroscopía por resonancia magnética (ERM). Cuando se realiza correctamente, la ERM cuantifica la fracción de grasa de densidad protónica (PDFF), una medida estandarizada de los triglicéridos (grasa) en el tejido hepático. Sin embargo, la ERM tiene limitaciones: no está ampliamente disponible, requiere experiencia en la prescripción del protocolo, la recopilación de datos y el análisis espectral, y no está disponible en los escáneres de rutina.

Para superar estas barreras, se han desarrollado métodos basados en resonancia magnética (RM) que utilizan la PDFF por RM para cuantificar la grasa hepática sin necesidad de bobinas de espectroscopía, empleando escáneres de RM clínicos disponibles de forma rutinaria. La PDFF por RM aborda los factores de confusión y no se ve afectada por la intensidad del campo del escáner, los factores del paciente (edad, sexo, índice de masa corporal y la causa de la enfermedad hepática) ni por anomalías hepáticas concomitantes como la sobrecarga de hierro o la necroinflamación. Esto la convierte en una herramienta robusta y práctica.

Medición de la rigidez hepática

A diferencia de la grasa, la fibrosis no tiene una firma molecular que pueda detectarse con las técnicas de imagen actuales. Por lo tanto, todas las pruebas de imagen para la fibrosis intentan detectarla indirectamente utilizando biomarcadores propuestos, que incluyen la rigidez, la difusión, la perfusión, los metabolitos y la textura de la imagen. El biomarcador principal es la "rigidez" (o "elasticidad") del hígado. La razón es simple: el depósito de colágeno asociado a la fibrosis hace que el hígado sea más rígido, y esta rigidez puede medirse. Estas técnicas se denominan colectivamente "elastografía".

La elastografía transitoria (ET), también conocida como FibroScan, es un método basado en ultrasonidos que mide la rigidez hepática a través de la piel. Sus características de rendimiento están bien documentadas:

• Área bajo la curva ROC (AUROC) de 0.83 para la fibrosis avanzada en comparación con los análisis de sangre
• Valor predictivo negativo (VPN) del 90 %: si la prueba es negativa, hay un 90 % de probabilidades de que el paciente realmente no tenga fibrosis avanzada
• Sensibilidad del 88 %: identifica correctamente al 88 % de los pacientes que sí tienen fibrosis avanzada
• Valor predictivo positivo (VPP) inferior al 65 %: un resultado positivo no siempre significa que el paciente tenga fibrosis avanzada
• Sitúa a la menor cantidad de pacientes (43.6 %) en lo que se considera "la zona gris" (un rango indeterminado donde los resultados no son concluyentes) en comparación con los análisis de sangre
• Tiene una precisión diagnóstica del 80.8 % y puede clasificar a los pacientes en subgrupos con pronósticos diferentes

La elastografía por resonancia magnética (ERM) es una técnica más avanzada que combina la RM con ondas sonoras de baja frecuencia para medir la rigidez hepática. Su rendimiento es aún mejor:

• Utilizando un umbral de rigidez de 3.63 kilopascales, la ERM tiene una sensibilidad de 0.86 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0.65–0.97)
• Especificidad de 0.91 (IC del 95 %, 0.83–0.96): identifica correctamente al 91 % de los pacientes que no tienen fibrosis avanzada
• Valor predictivo positivo de 0.68 (IC del 95 %, 0.48–0.84)
• Valor predictivo negativo de 0.97 (IC del 95 %, 0.91–0.99): un resultado negativo es muy tranquilizador
• AUROC de 0.924 para el diagnóstico de fibrosis avanzada: se considera una precisión excelente

Incluso la ERM tridimensional (3D) más reciente ha mostrado resultados prometedores: a 40 Hz (una frecuencia de vibración más baja) con un umbral de rigidez de 2.43, logra una AUROC de 0.962, incluso mejor que la ERM estándar. En un estudio reciente que comparó la evaluación de la fibrosis basada en el impulso de fuerza de radiación acústica (otro método de ultrasonido) frente a la basada en ERM, la ERM fue significativamente mejor. Además, la ERM fue significativamente mejor que la ET para diagnosticar la cirrosis (fibrosis en estadio 4).

Sin embargo, existen varias advertencias antes de utilizar la ERM:

• Costo del procedimiento
• Tamaño del paciente (algunos escáneres tienen límites de peso)
• Claustrofobia (miedo a los espacios cerrados)
• Presencia de implantes metálicos (que pueden ser inseguros en máquinas de resonancia magnética)

Aunque la elastografía transitoria y otras pruebas basadas en ultrasonido son más accesibles y fáciles de usar, tienen limitaciones en pacientes con obesidad, ascitis (acumulación de líquido en el abdomen) o inflamación aguda. La elastografía por resonancia magnética puede superar todos estos problemas, excepto la sobrecarga de hierro y la inflamación aguda, pero está limitada por la accesibilidad restringida en muchos centros, especialmente a nivel mundial, y requiere experiencia para obtener resultados adecuados, particularmente con la elastografía por resonancia magnética en 3D.

La compensación clave: a medida que aumenta la especificidad, disminuyen la accesibilidad y la facilidad de uso. Es razonable usar pruebas basadas en ultrasonido en personas sin obesidad y considerar el uso de elastografía por resonancia magnética en personas con obesidad, especialmente obesidad mórbida.

Análisis de sangre no invasivos y biomarcadores para la esteatohepatitis no alcohólica

Además de las imágenes, los investigadores están desarrollando biomarcadores no invasivos mediante modelos predictivos y análisis de suero (sangre). Estos incluyen marcadores basados en los niveles de enzimas hepáticas, componentes del síndrome metabólico, niveles circulantes de fragmentos de queratina-18 y pruebas basadas en marcadores solubles como FibroMeter, paneles de microARN (miARN) y paneles lipidómicos (que miden patrones de grasas en la sangre).

El papel de la ALT (alanina aminotransferasa)

La ALT es una enzima hepática que se mide comúnmente en los análisis de sangre de rutina. A menudo se usa como marcador de daño hepático, pero el panorama es más matizado en la enfermedad del hígado graso no alcohólico:

• La frecuencia de esteatohepatitis no alcohólica en personas con ALT normal (menos de 35 U/L) fue del 11%
• La frecuencia fue del 29% en aquellas personas con ALT elevada (35 U/L o más)
• Si la ALT era 2 veces el límite superior de lo normal (más de 70 U/L), predecir la esteatohepatitis no alcohólica tenía solo una sensibilidad del 50% y una especificidad del 61%, lo que significa que no es una prueba independiente confiable
• Otro estudio encontró que las personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico pueden tener niveles normales de ALT incluso a medida que la enfermedad progresa

Esto significa que una ALT normal no descarta la esteatohepatitis no alcohólica ni una enfermedad hepática significativa.

Fragmentos de citoqueratina-18 (CK-18)

En un trabajo fundamental de Feldstein y colaboradores, se encontró que los niveles circulantes de fragmentos de citoqueratina-18 (CK-18), piezas de una proteína que se libera cuando mueren las células hepáticas, predecían la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico. Desde entonces, una intensa investigación ha encontrado de manera inequívoca que los niveles circulantes aumentados de fragmentos de CK-18 se asocian con la esteatohepatitis no alcohólica. Sin embargo, varios problemas limitan su utilidad clínica actual:

• Falta de una prueba clínica disponible comercialmente
• Mala reproducibilidad con sensibilidad/especificidad limitadas a nivel del paciente individual
• Falta de un punto de corte claro

Paneles y puntuaciones combinados

Dado que ninguna prueba individual es perfecta, los investigadores han combinado diferentes medidas para mejorar la precisión diagnóstica:

Panel de eicosanoides (basado en lipidómica): Los investigadores examinaron un panel de eicosanoides (moléculas de señalización derivadas de ácidos grasos) para detectar la esteatohepatitis no alcohólica y demostraron una excelente precisión diagnóstica que osciló entre 0.9 y 1.0. Sin embargo, estos datos deben confirmarse en estudios multicéntricos más amplios.

La prueba NASH: Combina características demográficas (edad, sexo, índice de masa corporal), parámetros séricos (aminotransferasas y lípidos) y tres proteínas: alfa-2 macroglobulina, apolipoproteína A1 y haptoglobina. Su sensibilidad es del 33% con una especificidad del 94%, lo que le otorga un buen valor predictivo negativo para la esteatohepatitis no alcohólica del 81%. En términos sencillos, es buena para confirmar quién NO tiene esteatohepatitis no alcohólica, pero no es muy buena para identificar quién sí la tiene.

El panel de diagnóstico de NASH: Utiliza la presencia de fragmentos de CK-18, adiponectina (una hormona que regula el metabolismo de la glucosa y las grasas) y resistina (una hormona vinculada a la resistencia a la insulina). Funcionó bien inicialmente, pero en un estudio más amplio no se encontró que fuera tan eficaz.

El panel de diagnóstico de la enfermedad por hígado graso no alcohólico: Utilizó fragmentos de CK-18 combinados con la presencia de diabetes mellitus tipo 2, triglicéridos (grasas en la sangre) y el sexo. Lamentablemente, no funcionó mejor que el panel de diagnóstico de NASH.

La puntuación OXNASH: Utiliza aspartato aminotransferasa (AST, otra enzima hepática), edad, índice de masa corporal y una proporción de ácido 13-hidroxi-octadecadienoico a ácido linoleico (ambos son compuestos de ácidos grasos). Se correlaciona con las características histológicas de la esteatohepatitis no alcohólica y proporciona las siguientes curvas ROC:

• Inflamación: 0.730 (IC del 95 %, 0.637–0.823)
• Balonización: 0.723 (IC del 95 %, 0.630–0.816)
• Esteatosis: 0.705 (IC del 95 %, 0.570–0.840)
• Fibrosis: 0.673 (IC del 95 %, 0.577–0.770)

El Hepascore: Derivado de la edad, el sexo, la bilirrubina (un producto de la descomposición de los glóbulos rojos), la gamma glutamiltransferasa (GGT, otra enzima hepática), el ácido hialurónico (un componente del tejido conectivo) y la alfa-2 macroglobulina. En comparación con el índice BARD simple (índice de masa corporal, AST, ALT, diabetes), funcionó razonablemente bien en la identificación de los estadios de fibrosis F2–F4, con curvas ROC de 0.73 a 0.91, observándose una mayor precisión en pacientes con un estadio fibrótico de 4 (cirrosis).

El FibroMeter para la enfermedad por hígado graso no alcohólico: Utiliza la edad, el peso, la glucosa en ayunas, AST, ALT, ferritina (una proteína que almacena hierro) y el recuento de plaquetas. Funciona razonablemente bien en la identificación de fibrosis leve a moderada:

• Para identificar el estadio de fibrosis F=1: valor predictivo positivo del 84.9%, valor predictivo negativo del 66.7%, precisión diagnóstica del 80%
• Para identificar el estadio de fibrosis F=3: valor predictivo positivo del 74.5%, valor predictivo negativo del 86.2%, precisión diagnóstica del 82.1%

Puntuaciones pronósticas: También se han desarrollado varias otras puntuaciones (puntuación de Palekar, índice de Shimada, modelo de Nice y modelo de Gholam), y todas funcionan de manera algo similar con curvas ROC que oscilan entre 0.76 y 0.90.

Síndrome metabólico (MetS)

El síndrome metabólico (MetS) es un conjunto de afecciones—que incluyen obesidad abdominal, hipertensión arterial, nivel alto de azúcar en la sangre y niveles anormales de colesterol—que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. Múltiples estudios han encontrado una relación significativa entre el número creciente de componentes del MetS que presenta un paciente y la probabilidad de esteatohepatitis no alcohólica. Sin embargo, lo que aún no se ha explorado es la combinación del MetS, los niveles de ALT y la edad para predecir la esteatohepatitis no alcohólica, lo que deja otra área para futuras investigaciones.

Los autores del artículo plantean un punto estratégico importante: con los continuos desafíos para diagnosticar correctamente la esteatohepatitis no alcohólica, la comunidad científica necesita reevaluar la necesidad de predecir la esteatohepatitis no alcohólica en todos los pacientes. En cambio, podría ser mejor centrarse en la esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis en estadio ≥2, porque este es el subfenotipo al que se dirigen principalmente los ensayos clínicos de fase 2B y 3 de posibles tratamientos para la esteatohepatitis no alcohólica.

Marcadores séricos de fibrosis: medición del tejido cicatricial

Dado que el estadio de la fibrosis es el predictor más importante de los resultados del paciente (más importante que la presencia de EHNA en sí), se han dedicado muchos esfuerzos a determinar la presencia y la gravedad de la fibrosis de forma no invasiva. En este contexto, los biomarcadores de la enfermedad por hígado graso no alcohólico pueden dirigirse a tres dominios distintos:

1. Marcadores diagnósticos: reflejan el estadio actual de la fibrosis
2. Marcadores pronósticos: estratifican a los individuos según el riesgo de progresión de la fibrosis, discriminando entre progresores rápidos y lentos, y/o predicen resultados a largo plazo y criterios de valoración clínicos contundentes (como la muerte o la insuficiencia hepática)
3. Marcadores de seguimiento: se utilizan para rastrear la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo

Dichos biomarcadores deben validarse en uno de cuatro niveles de cualificación (según lo definido por organismos reguladores como la FDA):

1. Exploración: biomarcadores experimentales en fase temprana
2. Demostración: biomarcadores "probablemente válidos"
3. Caracterización: biomarcadores "de validez conocida"
4. Marcadores subrogados: biomarcadores que pueden sustituir a un criterio de valoración clínico en las decisiones regulatorias

El desarrollo de biomarcadores que alcancen los niveles de cualificación más altos es esencial para acelerar los ensayos clínicos y, en última instancia, mejorar la atención al paciente.

Qué significa esto para los pacientes

Estos hallazgos de investigación se traducen en varios mensajes prácticos para los pacientes que viven con enfermedad por hígado graso no alcohólico o están en riesgo de padecerla:

La fibrosis es lo más importante. De todas las pruebas y mediciones analizadas, el estadio de la fibrosis hepática (cicatrización) es el predictor individual más importante de los resultados a largo plazo, incluida la mortalidad. Los pacientes con hígado graso simple sin fibrosis tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos con fibrosis avanzada.

Las enzimas hepáticas normales no garantizan un hígado sano. Muchos pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico e incluso con enfermedad avanzada tienen niveles normales de ALT. No se puede confiar únicamente en una prueba estándar de función hepática para saber si el hígado está sano.

Se están desarrollando pruebas no invasivas, pero la mayoría de ellas aún tienen un rendimiento subóptimo, y el diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica todavía requiere una biopsia hepática. La elastografía por resonancia magnética (ERM) tiene una precisión diagnóstica sobresaliente, con un AUROC de 0.924 para la fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo de 0.97, lo que significa que si la ERM indica que no hay fibrosis avanzada, se puede tener una alta confianza en que es correcto. La elastografía transitoria (FibroScan) es más accesible y funciona bien para muchos pacientes, aunque es menos fiable en aquellos con obesidad.

No todos los pacientes necesitan una biopsia. Los autores sugieren que las pruebas basadas en imágenes pueden utilizarse primero para estratificar el riesgo de los pacientes. Las pruebas basadas en ultrasonido, como la elastografía transitoria, son razonables para individuos no obesos, mientras que la elastografía por resonancia magnética es más adecuada para individuos con obesidad, especialmente obesidad mórbida.

El riesgo cardiovascular es la mayor amenaza para la mayoría de los pacientes. La mayoría de las personas con enfermedad por hígado graso no alcohólico mueren por complicaciones cardiovasculares, no por enfermedad hepática. El control de la salud cardiovascular mediante la pérdida de peso, el ejercicio y el control de la presión arterial, el colesterol y el azúcar en sangre es esencial para todos los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico.

Limitaciones del estudio

Si bien este artículo proporciona una revisión exhaustiva de las modalidades diagnósticas, se reconocen varias limitaciones:

• La biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia imperfecto. Todas las pruebas no invasivas se comparan con la biopsia, pero la propia biopsia está sujeta a errores de muestreo y variabilidad interobservador. Un "patrón de referencia" que no es perfecto dificulta la evaluación de la verdadera precisión de las pruebas más nuevas.
• El problema de la "zona gris". Muchas de las pruebas no invasivas dejan una proporción significativa de pacientes con resultados indeterminados. Por ejemplo, la elastografía transitoria coloca al 43,6 % de los pacientes en la zona gris, donde los resultados no son lo suficientemente concluyentes para tomar decisiones de tratamiento.
• Barreras de acceso y costo. La elastografía por resonancia magnética, el método de imagen más preciso, es costosa, no está ampliamente disponible y requiere experiencia especializada. Muchas de las pruebas de biomarcadores séricos aún no están disponibles comercialmente.
• Los datos sobre nuevos marcadores son preliminares. El panel de eicosanoides mostró una excelente precisión diagnóstica (0,9–1,0), pero estos resultados necesitan confirmación en estudios multicéntricos más amplios.
• Subestimaciones en la incidencia. Las tasas de incidencia notificadas de 28–52 por 1000 personas-año probablemente son subestimaciones, dadas las tasas crecientes de obesidad y diabetes.

Recomendaciones para los pacientes

Con base en esta revisión, estos son pasos prácticos para los pacientes y sus proveedores de atención médica:

1. Conozca sus factores de riesgo. La obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia (colesterol anormal), el hipotiroidismo, el síndrome de ovario poliquístico y la apnea del sueño están asociados con la enfermedad por hígado graso no alcohólico. Si tiene alguno de estos, pregúntele a su médico sobre las pruebas de detección de enfermedad hepática.
2. Pregunte sobre las pruebas no invasivas. Si se sospecha hígado graso, hable con su gastroenterólogo sobre las opciones no invasivas, como la elastografía transitoria (FibroScan) o la elastografía por resonancia magnética, antes de aceptar una biopsia hepática.
3. No se deje tranquilizar falsamente por enzimas hepáticas normales. Una ALT normal no excluye una enfermedad hepática significativa. Si tiene factores de riesgo metabólico, es posible que aún necesite una evaluación basada en imágenes.
4. Si se detecta fibrosis, tómela en serio. El estadio de la fibrosis es el mejor predictor de los resultados relacionados con el hígado. Si tiene fibrosis en estadio 2 o mayor, debe ser vigilado de cerca por un especialista en hígado.
5. Concéntrese en la salud cardiovascular. Para la mayoría de los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico, la enfermedad cardíaca es la mayor amenaza para la longevidad. Trabaje con su médico para controlar la presión arterial, el colesterol, el azúcar en sangre y el peso.
6. Considere los ensayos clínicos. Hay muchos medicamentos nuevos para la esteatohepatitis no alcohólica en desarrollo, con ensayos centrados en la esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis en estadio ≥2. Si tiene esta afección, pregúntele a su médico si podría ser elegible para un ensayo clínico.
7. Los cambios en el estilo de vida son la base del tratamiento. Aunque este artículo se centra en el diagnóstico, los datos subrayan que la obesidad y la diabetes son los principales impulsores de la enfermedad por hígado graso no alcohólico. Todos los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico deben aspirar a la pérdida de peso, una dieta saludable y ejercicio regular.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre la enfermedad por hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica?

La enfermedad por hígado graso no alcohólico es un espectro que va desde el hígado graso simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica, que añade inflamación hepática y daño celular. La mayoría de las personas con enfermedad por hígado graso no alcohólico no tienen esteatohepatitis no alcohólica. La esteatohepatitis no alcohólica puede progresar a fibrosis avanzada y cirrosis, pero el estadio de fibrosis, no la esteatohepatitis no alcohólica en sí, es el predictor clave de los resultados a largo plazo.

¿Por qué ya no siempre se necesita una biopsia hepática para diagnosticar el hígado graso?

La biopsia hepática es invasiva, costosa y conlleva riesgos como dolor y sangrado. También tiene error de muestreo y variabilidad entre patólogos. Las pruebas no invasivas, como la elastografía transitoria y la elastografía por resonancia magnética, pueden medir con precisión la fibrosis y ayudar a los médicos a estratificar el riesgo de los pacientes, evitando potencialmente la biopsia en muchos casos.

¿Qué significa una prueba de ALT en sangre normal para alguien con hígado graso?

Una ALT normal no descarta la esteatohepatitis no alcohólica ni una enfermedad hepática significativa. En un estudio, el 11 % de las personas con ALT normal tenían esteatohepatitis no alcohólica, y los pacientes pueden tener ALT normal incluso a medida que la enfermedad progresa. Las pruebas de función hepática estándar por sí solas no son confiables para evaluar la salud del hígado en la enfermedad por hígado graso no alcohólico.

¿Qué es la elastografía transitoria (FibroScan) y para quién es adecuada?

La elastografía transitoria es un método basado en ultrasonido que mide la rigidez del hígado a través de la piel. Tiene un valor predictivo negativo del 90 % para la fibrosis avanzada, pero es menos fiable en pacientes con obesidad, ascitis o inflamación aguda. Es razonable para personas sin obesidad, mientras que la elastografía por resonancia magnética es mejor para quienes tienen obesidad.

¿Por qué el estadio de fibrosis es más importante que la esteatohepatitis no alcohólica para predecir los resultados?

Los estudios de seguimiento a largo plazo encontraron que la única característica histológica que predecía la mortalidad era la fibrosis, no la esteatohepatitis no alcohólica en sí. Si bien el hígado graso simple puede progresar en unos pocos pacientes, el estadio de fibrosis predice de forma independiente la mortalidad. Por lo tanto, identificar la presencia y la gravedad de la fibrosis es el objetivo más importante de las pruebas diagnósticas.

¿Qué cambios en el estilo de vida se recomiendan para los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico?

Los cambios en el estilo de vida son la base del tratamiento. Los pacientes deben procurar la pérdida de peso, una dieta saludable y ejercicio regular. Dado que la mayoría de los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico fallecen por complicaciones cardiovasculares, el control de la presión arterial, el colesterol, el azúcar en sangre y el peso es esencial para todos los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico.

¿Cuándo debería un paciente con enfermedad del hígado graso buscar una segunda opinión sobre su diagnóstico y la estadificación de la fibrosis?

Una segunda opinión es valiosa si su médico recomienda una biopsia hepática, porque las pruebas no invasivas como la elastografía transitoria o la elastografía por resonancia magnética pueden medir con precisión la fibrosis y podrían evitar la biopsia. También es prudente si sus enzimas hepáticas son normales pero usted tiene factores de riesgo, ya que una ALT normal no descarta una enfermedad significativa. Dado que el estadio de fibrosis predice los resultados, confirmar su estadio con una revisión experta de las imágenes o de los resultados de la biopsia puede orientar el tratamiento. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Publicado en su forma final editada como manuscrito de autor de HHS Public Access, disponible en PMC 2019 May 12.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas por la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Emerging Trend Conference on NASH. Fue escrito para ayudar a los pacientes a comprender los hallazgos y no reemplaza el consejo de un proveedor de atención médica calificado. Siempre discuta su condición específica y las opciones de pruebas con su médico.