Modalidades Diagnósticas para a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

Pontos-chave

• A DHGNA afeta cerca de 25% dos adultos globalmente, tornando-a a doença hepática crônica mais comum em todo o mundo.
• O estágio de fibrose, não a própria esteato-hepatite não alcoólica, é o preditor mais forte de mortalidade na DHGNA, portanto, identificar a fibrose é fundamental.
• Testes não invasivos, como elastografia transitória e ERM, podem medir com precisão a rigidez do fígado e reduzir a necessidade de biópsia.
• A ERM tem um valor preditivo negativo de 0,97 para fibrose avançada, portanto, um resultado negativo é altamente tranquilizador.
• A maioria dos pacientes com DHGNA morre de doença cardiovascular, portanto, gerenciar a saúde do coração é essencial para todos os pacientes.

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) afeta aproximadamente 25% da população adulta global, tornando-a a causa mais comum de doença hepática crônica em todo o mundo. Embora a biópsia hepática continue sendo o padrão-ouro para diagnosticar a forma mais grave chamada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e estadiar a fibrose, ela tem limitações significativas, incluindo custo, invasividade e risco de complicações. Este artigo revisa as muitas ferramentas diagnósticas não invasivas que estão sendo desenvolvidas — desde exames de sangue e escores preditivos até técnicas avançadas de imagem como elastografia transitória e elastografia por ressonância magnética — que estão ajudando os médicos a identificar quais pacientes correm maior risco de doença hepática progressiva sem a necessidade de biópsia.

Índice

• Compreendendo a DHGNA: O que é doença hepática gordurosa?
• Os primeiros passos no diagnóstico
• O papel da biópsia hepática: o padrão-ouro
• Compreendendo o escore de atividade da DHGNA (NAS)
• Estadiamento da fibrose: o principal preditor de desfechos
• Exames de imagem: observando o fígado sem cirurgia
• Exames de sangue não invasivos e biomarcadores para EHNA
• Marcadores séricos de fibrose: medindo o tecido cicatricial
• O que isso significa para os pacientes
• Limitações do estudo
• Recomendações para pacientes
• Informações da fonte

Entendendo a DHGNA: O que é a doença hepática gordurosa?

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a causa mais comum de doença hepática crônica em todo o mundo. De acordo com uma metanálise recente, aproximadamente 25% da população adulta global—ou seja, um em cada quatro adultos—pode ser afetada por essa condição. Embora inicialmente se pensasse que a DHGNA fosse mais comum entre populações hispânicas, ela agora é cada vez mais relatada em todas as regiões do mundo.

A DHGNA é, na verdade, um espectro de condições hepáticas que varia desde o fígado gorduroso simples (esteatose isolada) até a mais grave esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), que envolve inflamação e dano hepático, e pode progredir para fibrose avançada (cicatrização significativa) e cirrose (cicatrização grave e irreversível). A maioria das pessoas com DHGNA não tem EHNA e não apresenta risco significativo de desfechos adversos relacionados ao fígado, como cirrose ou morte por doença hepática.

As crianças também são afetadas. A prevalência de DHGNA em crianças é estimada em aproximadamente 10%, o que é preocupante, considerando as taxas crescentes de obesidade infantil.

A incidência (número de casos novos) de DHGNA é estimada entre 28 e 52 por 1.000 pessoas-ano. No entanto, esses números provavelmente são subestimativas, dada a incidência crescente de dois dos principais fatores de risco para DHGNA: obesidade e diabetes. Estudos observacionais de longo prazo mostram que a maioria dos pacientes com DHGNA morre principalmente de complicações cardiovasculares (doença cardíaca), não de doença hepática. No entanto, existem subgrupos de pacientes com DHGNA—principalmente aqueles com EHNA ou fibrose hepática significativa—que apresentam risco de desenvolver doença hepática avançada, carcinoma hepatocelular (o tipo mais comum de câncer primário do fígado), excesso de mortalidade relacionada ao fígado ou de se tornarem candidatos a transplante de fígado. Estudos recentes sugeriram que o estágio da fibrose, independentemente de qualquer outra característica histológica, prediz a mortalidade na DHGNA. Este é um achado crítico, pois significa que identificar a fibrose é o objetivo mais importante dos testes diagnósticos.

O ônus econômico da DHGNA e da EHNA é substancial. Um Modelo de Markov Analítico de Decisão recente estimou custos econômicos enormes para as economias dos Estados Unidos e da Europa. Além do impacto financeiro, a EHNA também impõe um ônus significativo aos desfechos relatados pelo paciente (questionários padronizados que medem a qualidade de vida, a função física e o bem-estar emocional do paciente).

Os primeiros passos no diagnóstico

Antes de partir para testes diagnósticos exaustivos para DHGNA, os profissionais de saúde devem primeiro excluir outras causas de fígado gorduroso e causas comuns coexistentes de doença hepática crônica. Esta é uma etapa essencial para garantir o diagnóstico e o plano de tratamento corretos.

Especificamente, o seguinte deve ser descartado:

• Consumo excessivo de álcool—o termo "não alcoólica" na DHGNA significa que a condição ocorre em pessoas que bebem pouco ou nenhum álcool
• Medicamentos esteatogênicos—certos fármacos que podem causar acúmulo de gordura no fígado
• Sobrecarga de ferro—especialmente em pacientes com ferritina sérica persistentemente elevada (uma proteína de armazenamento de ferro) e saturação de ferro aumentada, particularmente no contexto da mutação do gene HFE C282Y (homozigoto ou heterozigoto)—uma condição chamada hemocromatose hereditária
• Doença hepática autoimune—embora marcadores autoimunes em títulos baixos (níveis baixos de anticorpos que atacam os próprios tecidos do corpo) sejam frequentemente observados em pacientes com DHGNA, a doença hepática autoimune deve ser descartada em pacientes com títulos séricos elevados de autoanticorpos em combinação com outras características, como globulinas séricas elevadas

Uma vez que outras causas de esteatose (fígado gorduroso) tenham sido descartadas, a DHGNA deve ser considerada. Nesse momento, os médicos devem verificar condições comumente associadas, incluindo:

• Obesidade
• Dislipidemia (níveis anormais de colesterol ou gordura no sangue)
• Resistência à insulina ou diabetes
• Hipotireoidismo (tireoide hipoativa)
• Síndrome dos ovários policísticos
• Apneia do sono

O Papel da Biópsia Hepática: O Padrão-Ouro

A biópsia hepática — um procedimento no qual uma pequena amostra de tecido hepático é removida com uma agulha para exame ao microscópio — tem sido historicamente a técnica definitiva para diagnosticar e classificar a doença hepática gordurosa não alcoólica. O papel da histopatologia (o exame microscópico do tecido) é estabelecer um diagnóstico, excluir outras causas de doença hepática, caracterizar as lesões hepáticas e correlacionar essas lesões com potenciais desfechos clínicos no contexto da história natural da doença.

Curiosamente, grande parte da terminologia e dos conceitos das características histopatológicas da doença hepática gordurosa não alcoólica foi derivada de estudos sobre a doença hepática alcoólica. As condições são análogas:

• O fígado gorduroso alcoólico é análogo à esteatose simples (fígado gorduroso não alcoólico, ou NAFL)
• A hepatite alcoólica é análoga à esteato-hepatite não alcoólica
• A cirrose alcoólica é análoga ao estágio cirrótico da esteato-hepatite não alcoólica

Embora possa haver diferenças no grau, as características são suficientemente semelhantes para que um patologista não possa fazer um diagnóstico etiológico (determinar a causa) com base apenas na histologia. As características microscópicas características que são investigadas ao diagnosticar doença hepática gordurosa alcoólica ou não alcoólica incluem:

1. Gordura: acúmulo de triglicérides (um tipo de gordura) dentro das células hepáticas (acúmulo hepatocelular de triglicérides)
2. Lesão hepatocelular: dano às células hepáticas na localização centrolobular (ao redor da veia central do lóbulo hepático), que é mais grave na zona acinar (a unidade funcional do fígado)
3. Dano citoesquelético: manifestado como balonização hepatocelular (células hepáticas inchadas e danificadas) com ou sem corpúsculos de Mallory-Denk (aglomerados de proteína anormal dentro das células hepáticas)
4. Inflamação parenquimatosa: inflamação do tecido hepático onde predominam linfócitos e macrófagos (tipos de glóbulos brancos), embora neutrófilos (outro tipo de glóbulo branco) possam estar presentes em casos graves
5. Fibrose perissinusoidal: deposição de colágeno no espaço de Disse (o espaço entre as células hepáticas e os vasos sanguíneos que as suprem)

Apesar de ser o padrão-ouro, a biópsia hepática tem limitações significativas. É invasiva, dispendiosa, associada a complicações potenciais (incluindo dor, sangramento e, raramente, morte) e sofre de variabilidade interobservador — o que significa que dois patologistas diferentes podem interpretar a mesma biópsia de forma diferente. Há também a questão do erro de amostragem: uma biópsia coleta uma amostra minúscula do fígado, e a doença pode não estar distribuída uniformemente por todo o órgão.

Compreendendo o escore de atividade da DHGNA (NAS)

Para ajudar a padronizar a interpretação das biópsias hepáticas e permitir a análise estatística em ensaios clínicos, patologistas da Rede de Pesquisa Clínica em esteato-hepatite não alcoólica dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH NASH CRN) desenvolveram um sistema de graduação chamado escore de atividade da DHGNA (NAS).

O desenvolvimento do NAS envolveu o estudo da variabilidade interobservador e intraobservador (consistência entre diferentes patologistas e do mesmo patologista ao longo do tempo) de uma variedade de características histológicas. As características com maior reprodutibilidade foram escolhidas para formular o escore:

• Gravidade da esteatose (acúmulo de gordura), graduada de 0 a 3
• Balonização hepatocelular (dano às células hepáticas), graduada de 0 a 2
• Inflamação lobular, graduada de 0 a 3

O escore NAS é a soma não ponderada desses três números, com uma faixa total de 0 a 8. Quando a doença hepática de um paciente melhora com o tratamento, o escore NAS diminui, tornando-o uma ferramenta útil para acompanhar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos.

Mais recentemente, um refinamento desse sistema de pontuação chamado escore SAF foi proposto. Embora o SAF pareça ser um sistema muito semelhante, ele separa o grau de Esteatose (S) do grau de Atividade necroinflamatória (A) e Fibrose (F), o que pode fornecer maior granularidade em termos de atividade da doença e ajudar a distinguir melhor a esteatose simples da EHNA mais grave.

Estadiamento da Fibrose: O Principal Preditor de Desfechos

A característica histológica com maior reprodutibilidade é a fibrose (cicatrização)—uma característica que intencionalmente não faz parte do escore NAS porque a fibrose é considerada um sinal do estágio da doença em vez de um grau de lesão. O estadiamento da fibrose é, portanto, pontuado separadamente.

No sistema NASH CRN, a fibrose é estadiada da seguinte forma:

• Estágio 0: Sem fibrose
• Estágio 1: Fibrose pericelular centrolobular (cicatrização ao redor da área da veia central) ou fibrose periportal (cicatrização ao redor dos tratos portais) em crianças
• Estágio 2: Fibrose centrolobular e periportal (ambas as áreas afetadas)
• Estágio 3: Fibrose em ponte (faixas de tecido cicatricial conectando diferentes estruturas no fígado)
• Estágio 4: Cirrose (cicatrização grave e difusa que perturba a estrutura e a função do fígado)

A pesquisa usando essa estrutura histológica levou a descobertas importantes sobre a história natural da DHGNA:

O fígado gorduroso simples nem sempre é benigno. O fígado gorduroso, isoladamente ou com alguma inflamação lobular, mas sem evidência de dano citoesquelético (balonização ou corpúsculos de Mallory-Denk) ou fibrose, tem sido considerado por muito tempo uma doença hepática não progressiva. No entanto, estudos de acompanhamento recentes descobriram que alguns pacientes, de fato, eventualmente desenvolvem fibrose e até cirrose.

A fibrose, não a EHNA, prediz a mortalidade. A EHNA com balonização e corpúsculos de Mallory-Denk tem sido considerada por muito tempo a forma progressiva da DHGNA. No entanto, estudos recentes de acompanhamento de longo prazo descobriram que a única característica histológica que previu a mortalidade não foi a EHNA em si, mas a presença de fibrose na biópsia hepática. Ao mesmo tempo, estudos de pacientes com DHGNA com biópsias pareadas (duas biópsias coletadas em momentos diferentes do mesmo paciente) descobriram que a regressão espontânea da fibrose pode ser uma característica importante na EHNA, tanto no longo quanto no curto prazo. Isso sugere que o fígado pode ter alguma capacidade de se curar.

Exames de Imagem: Observando o Fígado Sem Cirurgia

Como a biópsia hepática tem tantas limitações, há uma necessidade urgente de ferramentas diagnósticas não invasivas precisas. Ao atender um paciente pela primeira vez com suspeita de DHGNA, o clínico deseja responder a quatro perguntas:

1. O paciente tem DHGNA?
2. É provável que o paciente tenha EHNA subjacente?
3. O paciente tem alguma fibrose?
4. O paciente tem fibrose avançada?

Existem duas abordagens não invasivas principais para responder a essas perguntas: exames de imagem e exames de sangue (biomarcadores séricos).

Detectando Gordura no Fígado

O primeiro desafio diagnóstico é mostrar com precisão a presença de gordura no fígado. Atualmente, um conteúdo de gordura de 20%–33% é considerado um limiar confiável no qual a esteatose é detectada por métodos de imagem convencionais. No entanto, a presença de gordura superior a 5%–10% é considerada anormal.

A gordura tem sua própria assinatura química que pode ser detectada diretamente por espectroscopia por ressonância magnética (ERM). Quando realizada adequadamente, a ERM quantifica a fração de gordura por densidade de prótons (PDFF)—uma medida padronizada de triglicérides (gordura) no tecido hepático. No entanto, a ERM tem limitações: não está amplamente disponível, exige experiência na prescrição do protocolo, coleta de dados e análise espectral, e não está disponível em aparelhos de rotina.

Para superar essas barreiras, foram desenvolvidos métodos baseados em ressonância magnética (RM) usando RM-PDFF para quantificar a gordura hepática sem a necessidade de bobinas de espectroscopia, utilizando aparelhos de RM clínicos rotineiramente disponíveis. A RM-PDFF aborda fatores de confusão e não é afetada pela intensidade do campo do aparelho, por fatores do paciente (idade, sexo, índice de massa corporal e a causa da doença hepática) ou por anormalidades hepáticas concomitantes, como sobrecarga de ferro ou necroinflamação. Isso a torna uma ferramenta robusta e prática.

Medindo a Rigidez do Fígado

Em contraste com a gordura, a fibrose não tem assinatura molecular que possa ser detectada pelas técnicas de imagem atuais. Todos os exames de imagem para fibrose, portanto, tentam detectá-la indiretamente usando biomarcadores propostos, que incluem rigidez, difusão, perfusão, metabólitos e textura da imagem. O principal biomarcador é a "rigidez" (ou "elasticidade") do fígado. A justificativa é simples: a deposição de colágeno associada à fibrose torna o fígado mais rígido, e essa rigidez pode ser medida. Essas técnicas são coletivamente chamadas de "elastografia".

A Elastografia Transitória (ET)—também conhecida como FibroScan—é um método baseado em ultrassom que mede a rigidez do fígado através da pele. Suas características de desempenho estão bem documentadas:

• Área sob a curva ROC (AUROC) de 0,83 para fibrose avançada quando comparada a exames de sangue
• Valor preditivo negativo (VPN) de 90%—o que significa que, se o teste for negativo, há 90% de chance de o paciente realmente não ter fibrose avançada
• Sensibilidade de 88%—identifica corretamente 88% dos pacientes que realmente têm fibrose avançada
• Valor preditivo positivo (VPP) inferior a 65%—o que significa que um resultado positivo nem sempre indica que o paciente tem fibrose avançada
• Coloca o menor número de pacientes (43,6%) no que é considerado "a zona cinzenta" (uma faixa indeterminada onde os resultados não são conclusivos) em comparação com exames de sangue
• Tem precisão diagnóstica de 80,8% e pode categorizar pacientes em subgrupos com prognósticos diferentes

A Elastografia por Ressonância Magnética (ERM) é uma técnica mais avançada que combina RM com ondas sonoras de baixa frequência para medir a rigidez do fígado. Seu desempenho é ainda melhor:

• Usando um ponto de corte de rigidez de 3,63 quilopascais, a ERM tem sensibilidade de 0,86 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,65–0,97)
• Especificidade de 0,91 (IC de 95%, 0,83–0,96)—identifica corretamente 91% dos pacientes que não têm fibrose avançada
• Valor preditivo positivo de 0,68 (IC de 95%, 0,48–0,84)
• Valor preditivo negativo de 0,97 (IC de 95%, 0,91–0,99)—um resultado negativo é altamente tranquilizador
• AUROC de 0,924 para o diagnóstico de fibrose avançada—isso é considerado excelente precisão

Ainda mais recente, a ERM tridimensional (3D) tem se mostrado promissora: a 40 Hz (uma frequência de vibração mais baixa) com um ponto de corte de rigidez de 2,43, atinge uma AUROC de 0,962—ainda melhor que a ERM padrão. Em um estudo recente comparando a avaliação de fibrose baseada em impulso de força de radiação acústica (outro método de ultrassom) versus a baseada em ERM, a ERM foi significativamente melhor. Além disso, a ERM foi significativamente melhor que a ET no diagnóstico de cirrose (fibrose em estágio 4).

No entanto, há várias ressalvas antes de usar a ERM:

• Custo do procedimento
• Tamanho do paciente (alguns aparelhos têm limites de peso)
• Claustrofobia (medo de espaços fechados)
• Presença de implantes metálicos (que podem ser inseguros em aparelhos de ressonância magnética)

Embora a elastografia transitória e outros exames baseados em ultrassom sejam mais acessíveis e fáceis de usar, eles são limitados em pacientes com obesidade, ascite (acúmulo de líquido no abdômen) ou inflamação aguda. A elastografia por ressonância magnética pode superar todas essas questões, exceto a sobrecarga de ferro e a inflamação aguda, mas é limitada pela acessibilidade restrita em muitos centros—especialmente em todo o mundo—e exige experiência para obter resultados adequados, particularmente com a elastografia por ressonância magnética 3D.

A principal troca: à medida que a especificidade aumenta, a acessibilidade e a facilidade de uso diminuem. É razoável usar exames baseados em ultrassom em indivíduos não obesos e considerar o uso de elastografia por ressonância magnética em indivíduos com obesidade, especialmente obesidade mórbida.

Exames de Sangue Não Invasivos e Biomarcadores para Esteato-hepatite Não Alcoólica

Além da imagem, os pesquisadores estão desenvolvendo biomarcadores não invasivos usando modelos preditivos e exames de soro (sangue). Estes incluem marcadores baseados nos níveis de enzimas hepáticas, componentes da síndrome metabólica, níveis circulantes de fragmentos de queratina-18 e testes baseados em marcadores solúveis como FibroMeter, painéis de microRNA (miRNA) e painéis lipidômicos (medindo padrões de gorduras no sangue).

O Papel da ALT (Alanina Aminotransferase)

A ALT é uma enzima hepática comumente medida em exames de sangue de rotina. É frequentemente usada como um marcador de dano hepático, mas o quadro é mais sutil na doença hepática gordurosa não alcoólica:

• A frequência de esteato-hepatite não alcoólica em indivíduos com ALT normal (menos de 35 U/L) foi de 11%
• A frequência foi de 29% naqueles com ALT elevada (35 U/L ou mais)
• Se a ALT fosse 2 vezes o limite superior da normalidade (maior que 70 U/L), a previsão de esteato-hepatite não alcoólica tinha apenas 50% de sensibilidade e 61% de especificidade—o que significa que não é um teste isolado confiável
• Outro estudo descobriu que indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica podem ter níveis normais de ALT mesmo com a progressão da doença

Isso significa que uma ALT normal não exclui esteato-hepatite não alcoólica ou doença hepática significativa.

Fragmentos de Citoceratina-18 (CK-18)

Em trabalho seminal de Feldstein e colegas, os níveis circulantes de fragmentos de citoceratina-18 (CK-18)—pedaços de uma proteína liberada quando as células do fígado morrem—foram encontrados para prever esteato-hepatite não alcoólica em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica. Desde então, investigação intensa descobriu inequivocamente que níveis circulantes aumentados de fragmentos de CK-18 estão associados à esteato-hepatite não alcoólica. No entanto, várias questões limitam sua utilidade clínica atual:

• Falta de um teste clínico comercialmente disponível
• Baixa reprodutibilidade com sensibilidade/especificidade limitadas no nível individual do paciente
• Falta de um ponto de corte claro

Painéis e Escores Combinados

Como nenhum teste isolado é perfeito, os pesquisadores combinaram diferentes medidas para melhorar a precisão diagnóstica:

Painel de eicosanoides (baseado em lipidômica): Os investigadores examinaram um painel de eicosanoides (moléculas sinalizadoras derivadas de ácidos graxos) para detectar a esteato-hepatite não alcoólica e demonstraram excelente precisão diagnóstica variando entre 0,9 e 1,0. No entanto, esses dados precisam ser confirmados em estudos multicêntricos maiores.

O Teste NASH: Este combina características demográficas (idade, sexo, índice de massa corporal), parâmetros séricos (aminotransferases e lipídios) e três proteínas: alfa-2 macroglobulina, apolipoproteína A1 e haptoglobina. Sua sensibilidade é de 33% com uma especificidade de 94%, conferindo-lhe um bom valor preditivo negativo para esteato-hepatite não alcoólica de 81%. Em termos simples, é bom para confirmar quem NÃO tem esteato-hepatite não alcoólica, mas não é muito bom para identificar quem tem.

O Painel de Diagnóstico NASH: Este utiliza a presença de fragmentos de CK-18, adiponectina (um hormônio que regula o metabolismo da glicose e da gordura) e resistina (um hormônio ligado à resistência à insulina). Teve um bom desempenho inicialmente, mas em um estudo maior não se mostrou tão eficaz.

O Painel de Diagnóstico da DHGNA: Este utilizou fragmentos de CK-18 combinados com a presença de diabetes mellitus tipo 2, triglicérides (gorduras no sangue) e sexo. Infelizmente, não teve desempenho melhor do que o Painel de Diagnóstico NASH.

O Escore OXNASH: Este utiliza aspartato aminotransferase (AST, outra enzima hepática), idade, IMC e uma razão entre o ácido 13-hidroxi-octadecadienoico e o ácido linoleico (ambos são compostos de ácidos graxos). Ele se correlaciona com as características histológicas da esteato-hepatite não alcoólica e fornece as seguintes AUROCs:

• Inflamação: 0,730 (IC de 95%, 0,637–0,823)
• Balonização: 0,723 (IC de 95%, 0,630–0,816)
• Esteatose: 0,705 (IC de 95%, 0,570–0,840)
• Fibrose: 0,673 (IC de 95%, 0,577–0,770)

O Hepascore: Derivado da idade, sexo, bilirrubina (um produto da degradação dos glóbulos vermelhos), gama glutamiltransferase (GGT, outra enzima hepática), ácido hialurônico (um componente do tecido conjuntivo) e alfa-2 macroglobulina. Quando comparado ao simples Índice BARD (IMC, AST, ALT, diabetes), teve um desempenho razoavelmente bom na identificação dos estágios de fibrose F2–F4, com AUROCs de 0,73 a 0,91, com maior precisão observada para pacientes com estágio fibrótico 4 (cirrose).

O FibroMeter DHGNA: Utiliza idade, peso, glicemia de jejum, AST, ALT, ferritina (uma proteína de armazenamento de ferro) e contagem de plaquetas. Tem um desempenho razoavelmente bom na identificação de fibrose leve a moderada:

• Para identificar fibrose em estágio F=1: VPP de 84,9%, VPN de 66,7%, precisão diagnóstica de 80%
• Para identificar fibrose em estágio F=3: VPP de 74,5%, VPN de 86,2%, precisão diagnóstica de 82,1%

Escores prognósticos: Vários outros escores (escore de Palekar, índice de Shimada, modelo de Nice e modelo de Gholam) também foram desenvolvidos, todos com desempenho um tanto semelhante, com AUROC variando de 0,76 a 0,90.

Síndrome Metabólica (MetS)

A síndrome metabólica (MetS) é um conjunto de condições—incluindo obesidade abdominal, hipertensão arterial, açúcar elevado no sangue e níveis anormais de colesterol—que aumentam o risco de doença cardíaca e diabetes. Múltiplos estudos encontraram uma relação significativa entre o número crescente de componentes da MetS que um paciente apresenta e a probabilidade de esteato-hepatite não alcoólica. No entanto, o que ainda não foi explorado é a combinação de MetS, níveis de ALT e idade para prever a esteato-hepatite não alcoólica—deixando outra área para pesquisas futuras.

Os autores do artigo fazem uma observação estratégica importante: com os desafios contínuos no diagnóstico correto da esteato-hepatite não alcoólica, a comunidade científica precisa reavaliar a necessidade de prever a esteato-hepatite não alcoólica em todos os pacientes. Em vez disso, pode ser melhor focar na esteato-hepatite não alcoólica com fibrose em estágio ≥2, porque este é o subfenótipo que é primariamente alvo nos ensaios clínicos de fase 2B e 3 de potenciais tratamentos para a esteato-hepatite não alcoólica.

Marcadores Séricos de Fibrose: Medindo o Tecido Cicatricial

Como o estágio da fibrose é o preditor mais importante dos desfechos dos pacientes (mais importante do que a própria presença de esteato-hepatite não alcoólica), muito esforço tem se concentrado em determinar a presença e a gravidade da fibrose de forma não invasiva. Nesse contexto, os biomarcadores da doença hepática gordurosa não alcoólica podem ter como alvo três domínios distintos:

1. Marcadores diagnósticos: refletindo o estágio atual da fibrose
2. Marcadores prognósticos: estratificando indivíduos pelo risco de progressão da fibrose, discriminando progressores rápidos versus lentos e/ou prevendo desfechos de longo prazo e desfechos clínicos definitivos (como morte ou insuficiência hepática)
3. Marcadores de monitoramento: usados para acompanhar a progressão da doença ou a resposta ao tratamento ao longo do tempo

Esses biomarcadores devem ser validados em um dos quatro níveis de qualificação (conforme definido por órgãos reguladores como o FDA):

1. Exploração: biomarcadores experimentais em fase inicial
2. Demonstração: biomarcadores "provavelmente válidos"
3. Caracterização: biomarcadores "reconhecidamente válidos"
4. Substituição de desfecho clínico: biomarcadores que podem substituir um desfecho clínico em decisões regulatórias

O desenvolvimento de biomarcadores que atinjam os níveis mais altos de qualificação é essencial para acelerar os ensaios clínicos e, em última análise, melhorar o cuidado ao paciente.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esses achados de pesquisa se traduzem em várias mensagens práticas para pacientes que vivem com doença hepática gordurosa não alcoólica ou em risco de desenvolvê-la:

A fibrose é o que mais importa. De todos os exames e medições discutidos, o estágio da fibrose hepática (cicatrização) é o preditor isolado mais importante de desfechos de longo prazo—incluindo mortalidade. Pacientes com fígado gorduroso simples, sem fibrose, têm um prognóstico muito melhor do que aqueles com fibrose avançada.

Enzimas hepáticas normais não garantem um fígado saudável. Muitos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e até mesmo doença avançada têm níveis normais de ALT. Você não pode confiar apenas em um exame padrão de função hepática para saber se o seu fígado está saudável.

Testes não invasivos estão sendo desenvolvidos, mas a maioria deles ainda tem desempenho abaixo do ideal, e o diagnóstico de esteato-hepatite não alcoólica ainda requer uma biópsia hepática. A elastografia por ressonância magnética (ERM) tem excelente acurácia diagnóstica, com uma AUROC de 0,924 para fibrose avançada e um valor preditivo negativo de 0,97—o que significa que, se a ERM indicar que você não tem fibrose avançada, você pode ter alta confiança de que o resultado está correto. A elastografia transitória (FibroScan) é mais acessível e funciona bem para muitos pacientes, embora seja menos confiável naqueles com obesidade.

Nem todo paciente precisa de biópsia. Os autores sugerem que exames baseados em imagem podem ser usados primeiro para estratificar o risco dos pacientes. Exames baseados em ultrassom, como a elastografia transitória, são razoáveis para indivíduos não obesos, enquanto a elastografia por ressonância magnética é mais adequada para indivíduos com obesidade—especialmente obesidade mórbida.

O risco cardiovascular é a maior ameaça para a maioria dos pacientes. A maioria das pessoas com doença hepática gordurosa não alcoólica morre de complicações cardiovasculares, não de doença hepática. Gerenciar a saúde do coração por meio de perda de peso, exercícios e controle da pressão arterial, colesterol e açúcar no sangue é essencial para todos os pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica.

Limitações do Estudo

Embora este artigo forneça uma revisão abrangente das modalidades diagnósticas, várias limitações são reconhecidas:

• A biópsia hepática continua sendo o padrão-ouro imperfeito. Todos os testes não invasivos são medidos em comparação com a biópsia, mas a própria biópsia está sujeita a erro de amostragem e variabilidade interobservador. Um "padrão-ouro" que não é perfeito torna mais difícil avaliar a verdadeira acurácia dos testes mais recentes.
• O problema da "zona cinzenta". Muitos dos testes não invasivos deixam uma proporção significativa de pacientes com resultados indeterminados. Por exemplo, a elastografia transitória coloca 43,6% dos pacientes na zona cinzenta, onde os resultados não são conclusivos o suficiente para tomar decisões de tratamento.
• Barreiras de acesso e custo. A elastografia por ressonância magnética, o método de imagem mais preciso, é cara, não está amplamente disponível e requer conhecimento especializado. Muitos dos testes de biomarcadores séricos ainda não estão disponíveis comercialmente.
• Os dados sobre novos marcadores são preliminares. O painel de eicosanoides mostrou excelente precisão diagnóstica (0,9–1,0), mas esses resultados precisam de confirmação em estudos maiores e multicêntricos.
• Subestimações na incidência. As taxas de incidência relatadas de 28–52 por 1.000 pessoas-ano são provavelmente subestimações, dadas as taxas crescentes de obesidade e diabetes.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta revisão, aqui estão medidas práticas para pacientes e seus profissionais de saúde:

1. Conheça seus fatores de risco. Obesidade, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia (colesterol anormal), hipotireoidismo, síndrome dos ovários policísticos e apneia do sono estão todos associados à doença hepática gordurosa não alcoólica. Se você tem algum desses, pergunte ao seu médico sobre o rastreamento de doença hepática.
2. Pergunte sobre testes não invasivos. Se houver suspeita de fígado gorduroso, discuta opções não invasivas — como elastografia transitória (FibroScan) ou elastografia por ressonância magnética — com seu gastroenterologista antes de concordar com uma biópsia hepática.
3. Não se sinta falsamente tranquilizado por enzimas hepáticas normais. Uma ALT normal não exclui doença hepática significativa. Se você tem fatores de risco metabólicos, ainda pode precisar de avaliação por imagem.
4. Se for encontrada fibrose, trate-a com seriedade. O estágio da fibrose é o melhor preditor de desfechos relacionados ao fígado. Se você tem fibrose em estágio 2 ou superior, deve ser monitorado de perto por um especialista em fígado.
5. Concentre-se na saúde cardiovascular. Para a maioria dos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica, a doença cardíaca é a maior ameaça à longevidade. Trabalhe com seu médico para controlar a pressão arterial, o colesterol, o açúcar no sangue e o peso.
6. Considere ensaios clínicos. Muitos medicamentos novos para esteato-hepatite não alcoólica estão em desenvolvimento, com ensaios focados em esteato-hepatite não alcoólica com fibrose em estágio ≥2. Se você tem essa condição, pergunte ao seu médico se você pode ser elegível para um ensaio clínico.
7. Mudanças no estilo de vida são a base do tratamento. Embora este artigo se concentre em diagnósticos, os dados ressaltam que obesidade e diabetes são os principais impulsionadores da doença hepática gordurosa não alcoólica. Todos os pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica devem buscar perda de peso, uma dieta saudável e exercícios regulares.

Perguntas Frequentes

Qual é a diferença entre doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica?

A doença hepática gordurosa não alcoólica é um espectro que varia desde o fígado gorduroso simples até a esteato-hepatite não alcoólica, que adiciona inflamação hepática e dano celular. A maioria das pessoas com doença hepática gordurosa não alcoólica não tem esteato-hepatite não alcoólica. A esteato-hepatite não alcoólica pode progredir para fibrose avançada e cirrose, mas o estágio da fibrose, não a esteato-hepatite não alcoólica em si, é o principal preditor de desfechos a longo prazo.

Por que a biópsia hepática nem sempre é mais necessária para diagnosticar fígado gorduroso?

A biópsia hepática é invasiva, cara e acarreta riscos como dor e sangramento. Ela também tem erro de amostragem e variabilidade entre patologistas. Testes não invasivos, como elastografia transitória e elastografia por ressonância magnética, podem medir com precisão a fibrose e ajudar os médicos a estratificar o risco dos pacientes, potencialmente evitando a biópsia em muitos casos.

O que significa um exame de sangue de ALT normal para alguém com fígado gorduroso?

Uma ALT normal não descarta esteato-hepatite não alcoólica ou doença hepática significativa. Em um estudo, 11% das pessoas com ALT normal tinham esteato-hepatite não alcoólica, e os pacientes podem ter ALT normal mesmo com a progressão da doença. Os testes de função hepática padrão isoladamente não são confiáveis para avaliar a saúde do fígado na doença hepática gordurosa não alcoólica.

O que é elastografia transitória (FibroScan) e para quem ela é indicada?

A elastografia transitória é um método baseado em ultrassom que mede a rigidez do fígado através da pele. Ela tem um valor preditivo negativo de 90% para fibrose avançada, mas é menos confiável em pacientes com obesidade, ascite ou inflamação aguda. É razoável para indivíduos não obesos, enquanto a ERM é melhor para aqueles com obesidade.

Por que o estágio de fibrose é mais importante do que a EHNA na predição de desfechos?

Estudos de acompanhamento de longo prazo descobriram que a única característica histológica que previu mortalidade foi a fibrose, não a EHNA em si. Embora o fígado gorduroso simples possa progredir em alguns pacientes, o estágio de fibrose prediz independentemente a mortalidade. Portanto, identificar a presença e a gravidade da fibrose é o objetivo mais importante do teste diagnóstico.

Quais mudanças no estilo de vida são recomendadas para pacientes com DHGNA?

As mudanças no estilo de vida são a base do tratamento. Os pacientes devem buscar perda de peso, uma dieta saudável e exercícios regulares. Como a maioria dos pacientes com DHGNA morre de complicações cardiovasculares, o controle da pressão arterial, colesterol, açúcar no sangue e peso é essencial para todos os pacientes com DHGNA.

Quando um paciente com doença hepática gordurosa deve buscar uma segunda opinião sobre seu diagnóstico e estadiamento da fibrose?

Uma segunda opinião é valiosa se o seu médico recomendar uma biópsia hepática, porque testes não invasivos como elastografia transitória ou elastografia por ressonância magnética podem medir com precisão a fibrose e podem evitar a biópsia. Também é prudente se suas enzimas hepáticas estiverem normais, mas você tiver fatores de risco, uma vez que ALT normal não descarta doença significativa. Como o estágio de fibrose prediz desfechos, confirmar seu estágio com uma revisão especializada de exames de imagem ou resultados de biópsia pode orientar o tratamento. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões especializadas independentes.

Informações da Fonte

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Publicado na forma final editada como manuscrito de autor de Acesso Público do HHS, disponível no PMC em 12 de maio de 2019.

Este artigo voltado para o paciente é baseado em pesquisa revisada por pares publicada pela American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Emerging Trend Conference on NASH. Foi escrito para ajudar os pacientes a entender os achados e não substitui o conselho de um profissional de saúde qualificado. Sempre discuta sua condição específica e opções de teste com seu médico.