هل يمكن أن تصبح أدوية الكوليسترول علاجات لسرطان الثدي؟ استكشاف العلم وراء الستاتين

فهرس المحتويات

• النقاط الرئيسية
• المقدمة: مشهد سرطان الثدي
• كيف قد تعمل الستاتينات ضد السرطان
• الستاتينات والوقاية من سرطان الثدي
• الستاتينات وخطر تكرار سرطان الثدي
• التفاعلات بين الستاتينات والعلاج الهرموني
• تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر
• الأبحاث السريرية الحالية والمستقبلية
• الخلاصات الرئيسية والاتجاهات المستقبلية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• قد تقلل الستاتينات من خطر تكرار سرطان الثدي بنسبة حوالي 36% بناءً على الدراسات القائمة على الملاحظة.
• تعمل الستاتينات عن طريق تثبيط إنزيم HMG-CoA reductase، مما يعطل استقلاب الخلايا السرطانية ونموها.
• تحسين إدارة الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني يحسن البقاء خاليًا من المرض لدى مرضى سرطان الثدي.
• قد يساعد التعبير عن HMGCR في تحديد المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة من علاج الستاتين.
• تجري حاليًا 30 تجربة سريرية بحثًا حول استخدام الستاتينات تحديدًا لعلاج سرطان الثدي.

المقدمة: مشهد سرطان الثدي

يظل سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين النساء في جميع أنحاء العالم، حيث يمثل أكثر من 25% من جميع حالات السرطان الجديدة المُشخَّصة لدى النساء. وتُعد العبء العالمي لهذا المرض كبيرًا، مع تفاوت معدلات الإصابة بشكل كبير، من 19.3 حالة لكل 100,000 امرأة في شرق أفريقيا إلى 89.7 حالة لكل 100,000 امرأة في أوروبا الغربية. وبشكل مؤسف، يصنف سرطان الثدي كسابع سبب رئيسي للوفيات الناجمة عن السرطان بشكل عام، وثاني سبب رئيسي للوفيات الناجمة عن السرطان لدى النساء على وجه التحديد.

واستجابةً لارتفاع معدلات الإصابة بسرطان الثدي، ازداد انتشار الوزن الزائد والسمنة بسرعة في جميع أنحاء العالم. وتكمن أهمية هذا الارتباط في أن الوزن الزائد يرتبط بمتلازمة التمثيل الغذائي ويزيد من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض، بما في ذلك سرطان الثدي. ولا يؤثر الوزن الزائد أو السمنة فقط على معدل حدوث سرطان الثدي، بل يفاقم أيضًا سوء التشخيص بعد التشخيص. ويشكل ارتفاع كولسترول الدم (ارتفاع مستويات الكوليسترول) مرافقًا شائعًا للوزن الزائد/السمنة، مما يخلق صلة مهمة بين استقلاب الكوليسترول وتقدم سرطان الثدي يستكشفها الباحثون بنشاط.

كيف قد تعمل الستاتينات ضد السرطان

تعمل الستاتينات عن طريق تثبيط إنزيم حاسم يُسمى HMG-CoA reductase (HMGCR)، والذي يعمل كخطوة محددة للمعدل في مسار الميفالونات. ولا يقتصر هذا المسار البيوكيميائي على إنتاج الكوليسترول فحسب، بل ينتج أيضًا هرمونات ستيرويدية وإيزوبرينويدات غير ستيرودية ضرورية لوظيفة الخلية. وعندما تحجب الستاتينات هذا المسار، فإنها تُحدث سلسلة من التأثيرات التي قد تفسر خصائصها المحتملة المضادة للسرطان.

تكون الخلايا السرطانية بحاجة ماسة إلى الكوليسترول لأنها تحتاج إلى إنتاج أغشية للخلايا الجديدة بسرعة. وبينما تنظم الخلايا الطبيعية إنتاج الكوليسترول بدقة، غالبًا ما تفقد الخلايا السرطانية هذه التنظيمية. وقد أظهرت الأبحاث أن HMGCR يعمل إلى حد ما كـ "أونكوجين استقلابي" (جين مسرطن استقلابي)، مما يعني أن اختلال تنظيمه يمكن أن يعزز التحول السرطاني. وغالبًا ما تظهر الأورام نشاطًا أعلى لـ HMGCR مقارنةً بالأنسجة الطبيعية، وتصبح مقاومة لآليات التغذية الراجعة المعتادة التي تتحكم في إنتاج الكوليسترول.

يبدو أن مسار الميفالونات مهم بشكل خاص في الأورام ذات الطفرات في جين p53، والذي يُطلق عليه غالبًا "حارس الجينوم" نظرًا لأنشطته المثبطة للأورام. وفي النماذج المختبرية، أظهرت خلايا سرطان الثدي ذات طفرات p53 أنماط نمو غزوية وغير منظمة يمكن عكسها بإضافة simvastatin (نوع من الستاتينات). وقد أدى علاج الستاتينات إلى تقليل نمو الورم، وإحداث موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج)، واستعادة البنية الخلوية الأكثر طبيعية—وهي تأثيرات تم إلغاؤها عندما أضاف الباحثون منتجات مسار الميفالونات مرة أخرى.

وبالإضافة إلى إنتاج الكوليسترول، تعطل الستاتينات إنشاء إيزوبرينويدين حاسمين: geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) و farnesyl pyrophosphate (FPP). وهذه المركبات ضرورية للوظيفة السليمة للعديد من البروتينات، بما في ذلك البروتينات المسرطنة مثل Ras و Rac و Rho. ومن خلال تعطيل هذه المسارات، قد تعطل الستاتينات تكاثر السرطان وهجرته وتكوين الأوعية الدموية (تشكل أوعية دموية جديدة تغذي الأورام).

الستاتينات والوقاية من سرطان الثدي

لقد بحث الباحثون على نطاق واسع فيما إذا كانت الستاتينات قد تقلل من خطر الإصابة بسرطان الثدي. ويبدو أن الارتباط البيولوجي معقولًا نظرًا للعلاقة المثبتة بين السمنة (التي غالبًا ما ترافقها مستويات عالية من الكوليسترول) وزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي. ومع ذلك، أنتجت الأدلة الوبائية نتائج متضاربة.

وجدت دراسة Nurse's Health Study الطولية الكبيرة لا وجود لارتباط بين استخدام الستاتينات وخطر الإصابة بسرطان الثدي الغازي، بغض النظر عن نوع الستاتين المحدد أو النوع النسيجي للسرطان. ووجد تحليل تلوي بارز مماثل أيضًا عدم وجود تأثير وقائي. وهذا لا يعني بالضرورة أن للستاتينات أي إمكانات وقائية—فمن الممكن أن تمنع أنواعًا فرعية معينة من سرطان الثدي تعتمد بشكل خاص على استقلاب الكوليسترول، لكن الدراسات الحالية لم تُصمم للكشف عن مثل هذه التأثيرات المحددة للنوع الفرعي.

يجب أن تستكشف الأبحاث المستقبلية تأثيرات الستاتينات في تجارب الوقاية الأولية بين النساء ذوات الخطر العالي، وتحقق في كيفية تأثير الستاتينات على الخلايا الظهارية الطبيعية للخلايا اللحمية للثدي، وهو أمر حاسم لفهم أي دور محتمل في الوقاية من سرطان الثدي.

الستاتينات وخطر انتكاسة سرطان الثدي

تأتي أقوى الأدلة على فعالية الستاتينات في سرطان الثدي من دراسات خطر الانتكاسة بين الناجين. ومع وجود أكثر من 2.7 مليون ناجٍ من سرطان الثدي في الولايات المتحدة وحدها، يُعد العثور على علاجات وقائية محتملة التحمل ومنخفضة التكلفة أولوية صحية عامة كبيرة.

أشارت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة إلى أن استخدام الستاتينات بعد التشخيص يرتبط بانخفاض خطر الانتكاسة:

• Kwan et al. (2008): انخفاض بنسبة 33% في الانتكاسة (HR = 0.67، 95% CI: 0.39-1.13)
• Ahern et al. (2011): انخفاض بنسبة 27% في الانتكاسة بين 18,769 ناجيًا دنماركيًا (HR = 0.73، 95% CI: 0.60-0.89)
• Chae et al. (2011): انخفاض بنسبة 60% في الانتكاسة (HR = 0.40، 95% CI: 0.24-0.67)
• Murtola et al. (2014): انخفاض بنسبة 46% في الانتكاسة (HR = 0.54، 95% CI: 0.44-0.67)
• Smith et al. (2017): انخفاض بنسبة 19% في الانتكاسة (HR = 0.81، 95% CI: 0.68-0.96)

عند دمج هذه الدراسات عبر التحليل التلوي، تُظهر أن استخدام الستاتين يرتبط بانخفاض بنسبة 36% تقريباً في خطر انتكاس سرطان الثدي (نسبة الخطر النسبية المجمعة 0.64، الفترة الموثوقة 95%: 0.53-0.79). وقد أظهرت تحليلات تلوية إضافية أن استخدام الستاتين يرتبط بانخفاض الوفيات المحددة لسرطان الثدي (خاصة مع الستاتينات المحبة للدهون) وانخفاض الوفيات من جميع الأسباب (مع كل من الستاتينات المحبة للدهون والمحبة للماء).

تفاعلات الستاتين والعلاج الهرموني

هذا التفاعل مهم بشكل خاص لسرطان الثدي الموجب لمستقبلات الإستروجين، والذي يمثل غالبية الحالات. تسبب مثبطات الأروماتاز (AIs)، وهي علاج شائع للنساء بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي الحساس للهرمونات، فرط كوليسترول الدم كأثر جانبي. وهذا أمر مثير للمشكلة لأن الكوليسترول يمكن تحويله إلى 27-هيدروكسي كوليسترول (27HC)، الذي يعمل مثل الإستروجين وقد يعاكس الآثار المقصودة لمثبطات الأروماتاز.

أظهرت الأبحاث أن علاج الستاتين يقلل من مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) ومستويات 27HC. وفي دراسة مجموعة السرطان الدولية للثدي (BIG) 1-98 الكبيرة، وجد الباحثون أن بدء دواء خفض الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني المساعد حسّن عدة نتائج مهمة:

• تحسن بنسبة 19% في البقاء خالياً من المرض (HR = 0.79، الفترة الموثوقة 95%: 0.66-0.95)
• تحسن بنسبة 24% في فترة الخلو من سرطان الثدي (HR = 0.76، الفترة الموثوقة 95%: 0.60-0.97)
• تحسن بنسبة 26% في فترة الخلو من الانتكاس البعيد (HR = 0.74، الفترة الموثوقة 95%: 0.56-0.97)

كانت هذه الآثار المفيدة واضحة لكل من مثبطات الأروماتاز والتاموكسيفين، مما يشير إلى أن إدارة الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني توفر فوائد سريرية مهمة بغض النظر عن نهج العلاج الهرموني المحدد.

تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر

قد لا يستفيد جميع مرضى سرطان الثدي بالتساوي من علاج الستاتين. يعمل الباحثون بنشاط على تحديد مؤشرات حيوية يمكنها التنبؤ بالأورام التي ستستجيب بشكل أفضل لعلاج الستاتين. يبدو أن المؤشر الحيوي الواعد هو HMGCR، وهو الهدف المباشر للستاتينات.

في تجربة سريرية من المرحلة الثانية، أظهر العلاج قبل الجراحي بجرعة عالية من أتورفاستاتين (80 ملغ يومياً) لمدة أسبوعين نشاطاً بيولوجياً قابلاً للقياس من خلال تقليل تكاثر الأورام بشكل خاص في الأورام الأولية التي تعبر عن HMGCR. هذا يشير إلى أن قياس مستويات HMGCR قد يساعد في تحديد المرضى الأكثر احتمالاً للاستفادة من علاج الستاتين.

تشمل المؤشرات الحيوية التنبؤية المحتملة الأخرى:

• حالة طفرة p53
• تعبير جينات مسار الميفالونات
• منظمات النسخ YAP/TAZ
• تعبير CYP27A1 (الإنزيم الذي ينتج 27HC)

أظهرت الأبحاث أن النساء الأكبر سناً اللواتي يعبرن عن مستويات عالية من CYP27A1 في الورم (ومن المفترض أن يكون لديهن مستويات عالية من 27HC) لهن تشخيص أسوأ، مما يشير إلى أن هذا قد يكون مؤشراً مهماً آخر لتحديد المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من استراتيجيات خفض الكوليسترول.

الأبحاث السريرية الحالية والمستقبلية

لقد نما الداعم للأدلة على استخدام الستاتينات في علاج سرطان الثدي إلى درجة مقنعة بما يكفي، حيث توجد الآن العديد من التجارب السريرية قيد التنفيذ. اعتباراً من نشر هذه المراجعة، كانت 30 تجربة لسرطان الثدي/الستاتين مدرجة على clinicaltrials.gov، وهو سجل التجارب السريرية العالمي.

في أكتوبر 2016، انطلقت أول تجربة تفحص الستاتينات في سرطان الثدي النقيلي (المعرف بالتجربة السريرية: NCT02958852). هذه التجربة مهمة بشكل خاص لأنها مصممة لاختبار ما إذا كان تعبير HMGCR يمكنه تحديد الأورام التي ستستجيب لعلاج الستاتين، وهي خطوة حاسمة نحو نهج الطب الشخصي.

تستكشف الأبحاث الإضافية ملفات التعبير الجيني المرتبطة بحساسية سرطان الثدي للعلاج بالستاتين، مما قد يساعد في اكتشاف بصمات جينية تتنبأ باستجابة العلاج. الهدف النهائي هو تطوير لوحات شاملة من المؤشرات الحيوية يمكنها توجيه قرارات العلاج وضمان توجيه علاج الستاتين نحو المرضى الأكثر احتمالاً للاستفادة منه.

الخلاصات الرئيسية والاتجاهات المستقبلية

تشير الأدلة المتراكمة من الدراسات المختبرية، والأبحاث الوبائية، والتجارب السريرية إلى أن الستاتين قد يلعب دوراً مهماً في علاج سرطان الثدي يتجاوز آثاره التقليدية في خفض الكوليسترول. الآليات متعددة الجوانب، وتشمل تعطيل استقلاب الكوليسترول، والتدخل في عملية إضافة البروتينات المسبقة (prenylation)، وتقليل نواتج استقلاب الكوليسترول الشبيهة بالإستروجين، والإمكانية المحتملة لعكس مقاومة العلاج الهرموني.

تدعم الأدلة الأكثر اتساقاً الإمكانية التي يتمتع بها الستاتين في تقليل خطر الانتكاس في سرطان الثدي المبكر، حيث أظهرت الدراسات الرصدية انخفاضاً بنسبة حوالي 36% في خطر الانتكاس بين مستخدمي الستاتين. يبدو أن التفاعل مع العلاج الهرموني واعداً بشكل خاص، حيث يحسن إدارة الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني النتائج السريرية بشكل كبير.

تشمل الخطوات الحرجة التالية إجراء تجارب سريرية عشوائية ومحكمة مصممة خصيصاً لاختبار الستاتين في سياق علاج سرطان الثدي المساعد، مع الانتباه الدقيق إلى دمج المؤشرات الحيوية التنبؤية في تصميم التجربة. ستساعد الأبحاث التحويلية الجارية الهادفة إلى اكتشاف المؤشرات الحيوية في تحديد المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الأكثر احتمالاً للاستفادة من علاج الستاتين، مما يقودنا نحو نهج علاجي أكثر تخصيصاً.

بالنسبة للمرضى، يسلط هذا البحث الضوء على أهمية مناقشة إدارة الكوليسترول مع فريق الأورام لديهم، خاصة إذا كانوا يتلقون علاجاً هرمونياً. بينما لا يزال الستاتين ليس جزءاً قياسياً من العلاج المساعد لسرطان الثدي، فإن الأدلة المتزايدة تشير إلى أنه قد يصبح جزءاً مهماً من الرعاية الشاملة لسرطان الثدي في المستقبل.

الأسئلة المتكررة

كيف يعمل الستاتين ضد سرطان الثدي؟

يثبط الستاتين إنزيم HMG-CoA reductase، وهو أمر حاسم في مسار الميفالونات. ينتج هذا المسار الكوليسترول ومركبات أخرى ضرورية لنمو الخلايا السرطانية. من خلال حظره، يعطل الستاتين استقلاب الخلايا السرطانية، ويحفز موت الخلايا المبرمج (apoptosis)، ويقلل من التكاثر. كما يخفض مستويات 27-hydroxycholesterol، وهو ناتج استقلاب الكوليسترول الذي يمكن أن يعمل مثل الإستروجين وقد يغذي سرطانات الثدي الحساسة للهرمونات.

هل يمكن للستاتين منع انتكاس سرطان الثدي؟

تشير دراسات رصدية متعددة إلى أن استخدام الستاتين بعد تشخيص سرطان الثدي يرتبط بانخفاض خطر الانتكاس. تظهر التحليلات التلوية انخفاضاً بنسبة حوالي 36% في خطر الانتكاس. على سبيل المثال، وجدت دراسة دنماركية شملت 18,769 ناجياً انخفاضاً بنسبة 27%، وأبلغت دراسات أخرى عن انخفاضا يتراوح بين 19% و60%. ومع ذلك، تأتي هذه النتائج من بيانات رصدية، وتحتاج التجارب السريرية العشوائية والمحكمة لتأكيد الفائدة.

لماذا يعود سرطان الثدي بعد العلاج؟

يمكن أن يحدث انتكاس سرطان الثدي بسبب عدة عوامل، بما في ذلك مقاومة العلاج الهرموني. يمكن تحويل الكوليسترول إلى 27-hydroxycholesterol، الذي يحاكي الإستروجين وقد يعاكس تأثير مثبطات الأروماتاز. يخفض الستاتين كل من كوليسترول LDL ومستويات 27HC، مما قد يعكس هذه المقاومة. بالإضافة إلى ذلك، قد تكون الخلايا السرطانية ذات طفرات p53 أو النشاط العالي لـ HMGCR أكثر عدوانية وأكثر عرضة للانتكاس.

هل يُستخدم الستاتين حالياً كعلاج قياسي لسرطان الثدي؟

لا، لا يزال الستاتين ليس علاجاً مساعداً قياسياً لسرطان الثدي. ومع ذلك، لا تزال الأبحاث جارية، مع 30 تجربة سريرية تحقق في استخدامه. تشير الأدلة الحالية إلى أنه قد يقلل من خطر الانتكاس، ولكن هناك حاجة إلى المزيد من التجارب السريرية العشوائية والمحكمة قبل أن يصبح روتينياً.

متى يجب على ناجٍ من سرطان الثدي يفكر في استخدام الستاتين لتقليل خطر الانتكاس طلب رأي ثانٍ؟

يكون الرأي الثاني قيماً إذا كنت تعاني من سرطان الثدي في مرحلة مبكرة وتزن ما إذا كنت ستضيف الستاتين إلى علاجك، خاصة إذا كنت تتلقى علاجاً هرمونياً. تظهر الدراسات الرصدية أن استخدام الستاتين يرتبط بانخفاض خطر الانتكاس بنسبة حوالي 36%، وأن إدارة الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني تحسن البقاء خالياً من المرض. ومع ذلك، لا يزال الستاتين ليس علاجاً مساعداً قياسياً، وهناك 30 تجربة سريرية جارية. يمكن للرأي الثاني أن يساعد في توضيح ما إذا كان التعبير عن HMGCR في ورمك أو المؤشرات الحيوية الأخرى تشير إلى أنك قد تستفيد، ويمكنه توجيه المناقشات حول إدارة الكوليسترول مع فريق الأورام الخاص بك. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراء ثانية مستقلة من الخبراء.

معلومات المصدر

Original Article Title: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Authors: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publication: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

يستند هذا المقال الموجه للمرضى إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران من المنشور الأصلي. وهو يحافظ على جميع النتائج والنقاط البيانات والاستنتاجات الهامة مع جعل المعلومات في متناول المرضى المطلعين ومقدمي الرعاية.