目录
- 要点
- 背景：为何这场争论至关重要
- 支持早期治疗的理由：“累积损伤”假说
- 益处不确定：早期服用他汀类药物真的能预防心脏病发作吗？
- 危害不确定：终身服用他汀类药物的风险
- 成本不确定：我们能否负担得起治疗所有人？
- 结论：作者推荐什么？
- 局限性：本分析未能证明的内容
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 在年轻人中开始服用他汀类药物存在争议；目前的指南仅在生活方式改变无效以及针对罕见的遗传性疾病时才推荐使用。
- 与中年服用他汀类药物可降低20–40%的心脏病风险相比，终生遗传性低LDL水平可使心脏病风险降低88%。
- 不确定的长期危害包括可能增加糖尿病风险——如果呈线性关系，50年内的累积额外风险接近5%。
- 在30岁时开始服用他汀类药物可能为时已晚，因为动脉损伤可能在童年或青年时期就已经开始。
- 作者建议对终生高风险的年轻人逐步扩大指南适用范围，并呼吁开展更多研究。
背景：为何这场争论至关重要
冠状动脉性心脏病（CHD）——即供应心脏的动脉中脂肪斑块堆积——仍然是该国主要的致死原因之一。几十年来，医生一直使用他汀类药物来降低胆固醇并减少中年和老年人心脏病发作的风险。但一个更具挑衅性的问题出现了：如果我们早在二十多岁和三十多岁时、在任何心脏病迹象出现之前就开始给他汀类药物，会怎样？
35岁以下且没有极其罕见的遗传性疾病（如家族性高胆固醇血症——一种从出生起就导致危险高胆固醇水平的疾病）的年轻人，短期（即5到10年内）患冠状动脉性心脏病的风险非常低。国家胆固醇教育计划成人治疗小组的现行指南因此相当保守。他们建议，只有在生活方式改变（如饮食和运动）的真实尝试后胆固醇水平仍然非常高时，才在该年龄段使用他汀类药物进行药物治疗。
但在本期期刊中，Steinberg博士和Forrester博士的两份独立报告呼吁对 statins 进行更早、更积极的治疗，特别是对于那些即使10年风险低但具有高终身风险的年轻人。他们的论点有三部分：1) 非理想脂质水平导致的冠状动脉动脉粥样硬化损伤在生命早期就开始积累；2) 这种损伤可以通过他汀类药物治疗来预防或减缓；3) 预防动脉粥样硬化损伤的积累应导致晚年心血管疾病发病率大幅降低。
Pletcher和Hulley的这篇评论文章对此热情提出了反驳。他们认为，将 statin 治疗扩展到包括短期风险低的年轻人，是一个“高风险命题”，可能导致数百万健康的年轻人开始终身服用他汀类药物。他们讨论了这种方法潜在益处、危害和成本的不确定性——这是成人治疗小组IV委员会在其第四份报告中必须解决的难题，该报告预计于2011年初发布。
早期治疗的依据：“累积损伤”假说
早期开始使用他汀类药物的理由基于“累积损伤假说”。多条证据支持这一观点：动脉暴露于高胆固醇的时间越长，积累的损伤就越多——而早期预防这种损伤可能在几十年后带来回报。
三条关键证据支持这一假说。首先，在中年和老年人群中启动他汀类治疗可以阻止甚至逆转动脉粥样硬化（动脉的硬化和狭窄），这在几项试验中得到了证明（参考文献4–6）。其次，动脉粥样硬化本身是未来心脏病发作的强预测因子，因此预防它从逻辑上应该能预防心脏病。第三，遗传研究揭示了一些令人remarkable的发现：天生具有使他们的LDL胆固醇终身保持低的遗传变异的人，似乎几乎完全免受心脏病的侵害。
遗传证据尤为引人注目。对PCSK9基因的研究——该基因控制LDL颗粒受体（从血液中清除“坏”LDL胆固醇的蛋白质）的表达——显示，具有在一生中降低LDL的遗传变异的人，其冠状动脉性心脏病的相对风险降低88%。与此形成对比的是，在中年或更晚开始使用他汀类药物时，心脏病发作风险通常降低20%至40%。这种显著差异表明，LDL暴露的持续时间至关重要——而在生命早期降低LDL可能比稍后开始治疗提供更全面的保护。
额外的支持来自CARDIA队列研究（年轻人冠状动脉风险发展研究），这是作者自己进行的。该研究发现，自二十多岁起就保持低LDL胆固醇水平的中年人，其冠状动脉钙化——CT扫描上可见的早期动脉粥样硬化标志物——患病率非常低。换句话说，从青年成年期开始保持低胆固醇水平似乎能在几十年后保持动脉清洁。
不确定的益处：早期使用他汀类药物真的能预防心脏病发作吗？
尽管累积损伤假说具有吸引力，但作者指出了几个重要的理由来怀疑仅在30岁时开始使用他汀类药物就能带来预期的益处。
首先，药物诱导的LDL降低可能不等于遗传性LDL降低。 在具有PCSK9基因变异的人中看到的近乎完全的终身保护可能涉及除降低胆固醇之外的其他生物学效应。他汀类药物确实在某些情况下（例如在患有家族性高胆固醇血症的儿童中）早期减少了动脉粥样硬化疾病，但尚无来自长期随机试验的硬证据表明在青年成年期开始的他汀类治疗能产生与终身遗传保护相同的益处。
其次，从30岁开始可能为时已晚。 正如Steinberg所暗示的，在30岁时开始使用他汀类药物意味着动脉已经暴露于非理想LDL水平长达三十年。原始的动脉粥样硬化改变在生命早期就很明显——甚至在儿童和年轻人中也是如此，如Bogalusa心脏研究所示（参考文献14）。在暴露30年后才开始治疗，可能在减少动脉粥样硬化和长期预防心脏病发作方面仅提供适度的增量改善。
第三，也许最重要的是，他汀类药物在中年成年人中起作用的速度比“斑块预防”理论所预测的要快。 中年和老年人群的随机试验显示，CHD事件预防在启动他汀类治疗后1到2年内就开始出现。这种快速益处不能仅用动脉粥样硬化逆转的缓慢过程来解释。相反，这表明他汀类药物疗效的很大一部分来自研究人员所称的“多效性”机制——即斑块稳定化和抗炎作用等短期效应，这些效应与阻止动脉粥样硬化的长期进展无直接关系。在多大程度上这些短期的非动脉粥样硬化机制驱动了他汀类药物的益处，与推迟治疗直到晚年心脏病发作风险实际开始上升时相比，在生命早期开始治疗可能无法提供预期的益处程度。
还有两个实际障碍可能会破坏预期的益处：依从性。众所周知，医生和患者都难以遵循长期预防用药指南。研究表明，这在高危老年人中已经是一个严重的问题，而在年轻人中情况更糟。在年轻人中控制高血压（高血压）的努力中也出现了同样的问题。作者建议，加强努力以提高中度至高度短期风险人群的现有指南依从性，可能比将处方指南扩展到更年轻的年龄段是一种更高效、即时且无争议的健康策略——尽管他们指出这两种方法并非互斥。
不确定的危害：终身使用他汀类药物的风险
他汀类药物相对安全，严重副作用罕见。但“5年内相对安全”与“50年内安全”是不同的，作者仔细列出了关于长期风险的已知和未知情况。
中年和老年人群中已知的风险包括：
- 横纹肌溶解症——最严重但极其罕见的副作用，涉及严重的肌肉分解，可能损害肾脏。据大型上市后观察性研究估计，其发生率为每10万人年治疗中3至4例，其中约10%的病例致命。
- 临床显著性肌病——伴有肌酸激酶（血液中的一种肌肉酶）升高的肌肉疼痛或无力——在服用他汀类药物的人群中，发生率超额增加约 每10万人年11例。
- 轻度肌肉疼痛（肌痛）——他汀类药物使用者中常见报告的症状，但有趣的是，在对照试验中，这一症状在随机分配至安慰剂组的人群中与随机分配至他汀类药物组的人群中出现频率相当，表明其中部分症状可能并非由药物引起。
- 肝酶升高——丙氨酸氨基转移酶（ALT，一种肝酶）的血清水平持续升高，其超额发生率约为每10万人年70例。然而，没有确凿证据表明他汀类药物使用会导致实际肝脏损伤，且他汀类药物使用者中肝衰竭的发生率与普通人群的基线发生率无法区分。
- 周围神经病变 — 神经损伤导致刺痛或麻木，报告率为每 100,000 人年 12 例。
- 新发糖尿病——来自随机试验荟萃分析的一个令人惊讶且重要的发现：服用他汀类药物4年的约1/255名患者因药物而发展为糖尿病，其超额发生率约为每255人中有1例。
早期关于低胆固醇水平或他汀类药物使用与癌症、自杀或抑郁症发病率增加相关的担忧，并未得到大型荟萃分析、来自多项临床试验的长期随访（10年或以上）以及其他近期研究的证实。
但主要的不确定性仍然存在。作者强调，他汀类药物试验中缺乏长期随访，使得不良事件的累积风险是否随治疗年份的增加而增加尚不清楚。以糖尿病发现为例：对于超过4年的治疗过程，糖尿病的超额风险是保持在每255人中有1例，还是继续累积？如果风险以相同速率持续累积——即每1,000人年治疗约1例——那么在50年治疗期（例如从30岁到80岁）后，糖尿病的超额累积风险将接近5%，这相当于需治人数（number needed to harm）约为21（意味着需要治疗21人50年才会导致一例额外的糖尿病病例）。这在一定程度上会抵消他汀类药物疗法预期的益处。
同样地，如果他汀类药物相关的横纹肌溶解症的年发生率在最初几年后没有下降，而是持续不变——甚至随着长期暴露而增加——那么数十年的治疗可能导致这种危及生命的状况的累积风险远高于目前临床实践中所见。
作者还提出了针对年轻人的特定担忧。他们不知道他汀类药物为何比在老年人中更具毒性——但年轻人的生理特征不同。他们写道，肌病或轻度肌肉疼痛在年轻人中更为常见，或者年轻人易患某种尚未发现的不良反应，这并不令人惊讶。可能怀孕的年轻女性是一个特殊情况：他汀类药物被认为在怀孕期间或哺乳期间服用不安全，这可能会使将处方他汀类药物扩展到育龄年轻女性的努力复杂化。
最后，每天服用他汀类药物数十年可能会有更微妙的生活质量后果。它可以通过“贴标签”使人感觉不健康来改变自我形象，引发对将来心脏病的过度担忧，或以其他方式降低生活质量。这对于原本可能与医疗系统没有常规接触的年轻人来说可能尤为重要。当这种“效用损失”（disutility）水平显著且持续存在时，它们可能会超过他汀类药物疗法的益处——特别是因为这些益处是遥远的未来事件，因此容易受到“折现”的影响，即人们倾向于更重视当前事件而非遥远未来的已证实概念。另一方面，随着用户习惯每天服药，效用损失可能会随时间减弱，关于药物益处的教育可能会大幅减少甚至逆转这种影响。
不确定的成本：我们能负担得起治疗所有人吗？
自从仿制药广泛可用以来，他汀类药物的成本已不再是限制因素。在一项成本效益分析中，当他汀类药物成本为每片0.10美元或更低时，治疗所有LDL水平≥130 mg/dl且年龄≥35岁的人群变得具有成本节约效应——这意味着预防心脏病发作事件所节省的费用超过了药物成本。
这一范围内的每片成本目前可通过大型折扣连锁店获得，尽管零售药店的价格通常要高得多，即使是仿制药也是如此。作者强调了几个可能使扩大低风险年轻人他汀类药物处方的重大举措变得昂贵并可能无法达到标准成本效益阈值的情景：
- 如果公众无法普遍获得非常低价格的他汀类药物
- 如果平均价格大幅上涨
- 如果使用高成本的品牌名称制剂而非仿制药
- 如果早期开始服用他汀类药物的额外成本未能通过心脏病发作率的显著降低得到充分抵消
结论：作者推荐什么？
那么，成人治疗专家组IV委员会应如何权衡这些不确定性与支持将处方他汀类药物扩展到年轻人的日益增多的证据？作者提出了两条可能的前进道路。
路径一：等待更多研究。他们认为，在扩大他汀类药物处方指南之前等待更多研究是一个合理的选项。尽管理想的随机试验——即对年轻人进行数十年随访的试验——由于所需的超长随访时间而基本上不可能实现，但其他类型的研究可以为决策提供有意义的信息：
- 关于长期影响（包括危害和益处）的进一步观察性研究
- 证实经基因介导的终生胆固醇暴露的发现
- 探索年轻人短期效应的随机试验
- 提高医生和患者对指南依从性的试验
- 量化不确定性并模拟不同statin处方策略预期效果的建模研究
作者坚持认为，无论明年的指南如何制定，这项重要的研究都应继续进行。
第二条路径：逐步扩大指南。 如果委员会确实决定扩大治疗指南，Steinberg和Forrester提倡的方法是一个合理的下一步：考虑对年轻人使用statin，或许从30岁开始，但仅针对那些具有传达终生高风险（而非10年风险）的冠心病危险因素的人。治疗那些长期获益更多的高危人群，增加了治疗最终为患者带来净益的可能性。
然而，作者警告说，这种“仅高危”方法在人群层面的影响有限。因为许多心脏病发作实际上发生在数量更多的低风险人群中，仅治疗高危年轻人将无法实现Forrester提出的“将冠心病从国家头号杀手地位上拉下来”的宏伟愿景。实现这一目标需要更大幅度地扩大治疗指南——包括治疗具有较低终生风险的年轻人——以及医生和患者出色的依从性。
这种statin处方的大幅扩张将使更多人暴露于终生statin治疗的未知益处、危害和成本之中。因此，作者建议未来的指南应以渐进式方式处理任何扩张，使证据基础与临床实践同步增长。
局限性：本分析未能证明的内容
这是一篇评论文章，而非临床试验，因此它提供的是专家解读而非新的实验数据。作者自己指出了现有证据的几个重要局限性。理想的随机试验——在年轻人中开始使用statin并随访50至60年直至心脏病发作——从未进行过，且由于成本、可行性以及维持数十年盲法治疗的不切实际性，基本上无法开展。超过10年的statin长期安全性数据极其有限。糖尿病风险预测（50年内累积风险接近5%）是基于风险线性积累的假设进行的推断，这可能不准确。而成本效益计算基于特定的定价假设，这些假设在现实世界的实践中可能不成立。
还值得注意的是，本文发表于2010年。此后，出现了新的指南、新的statin选择以及额外的安全性和有效性数据。然而，作者确定的核心不确定性——从青年期开始终生statin治疗的价值、糖尿病风险问题、依从性挑战以及成本考量——对当今的临床辩论仍然相关。在将预防性治疗扩大到大规模人群之前，仔细权衡不确定益处与不确定危害的方法论框架是永恒的。
常见问题
健康的年轻人是否应该开始服用statin以预防未来的心脏病？
专家意见不一。一些人认为，在二十多岁或三十多岁时开始使用statin可以防止动脉损伤的累积。然而，这篇评论文章强调了关于益处、危害和成本的不确定性。目前的指南建议，除非患有家族性高胆固醇血症等罕见的遗传性疾病，否则仅当饮食和运动后胆固醇仍然非常高时，才推荐给年轻人使用statin。
胆固醇和心脏病的累积损伤假说是什么？
该假说提出，动脉暴露于高胆固醇的时间越长，造成的损伤就越多，早期预防这种损伤可以减少几十年后的心脏病风险。证据包括遗传学研究显示，天生终生低LDL胆固醇的人心脏病风险降低88%，而在中年开始使用statin仅使风险降低20%至40%。
终生使用statin的风险与短期使用相比如何？
statin在五年内相对安全，但五十年的影响尚不确定。已知风险包括极罕见的横纹肌溶解症、肌肉疼痛、肝酶升高和新发糖尿病。对于糖尿病，每255名服用statin 4年的人中约有1人患病；如果这种情况持续下去，50年的治疗可能导致近5%的额外风险。
终生遗传性高胆固醇保护是否比statin更有效？
是的，遗传学研究表明，具有使LDL胆固醇终生保持较低的变异的人，其冠状动脉性心脏病风险降低88%。这远高于中年开始使用statin带来的20%–40%的风险降低。这种差异表明LDL胆固醇处于低水平的时间长度很重要，但statin可能无法完全复制终生的遗传效应。
为什么在30岁时开始服用他汀类药物可能为时已晚，无法完全预防心脏病？
因为动脉已经暴露于非理想LDL胆固醇水平长达三十年，即使在儿童和年轻人中也能看到早期的动脉粥样硬化改变。与终身保持低LDL胆固醇相比，30岁时开始治疗可能只能带来适度的改善。此外，他汀类药物通过其他机制帮助中年成年人快速获益，因此早期治疗可能不会增加太多益处。
作者建议如何扩大年轻人对他汀类药物的使用？
他们建议谨慎行事。如果指南扩大适用范围，他们建议对较年轻的人群进行治疗，或许从30岁开始，但仅限于那些终身风险高的人——而不是10年风险低的人。他们还呼吁在广泛使用前，对长期危害、益处、依从性和成本进行更多研究。然而，仅治疗高风险的年轻人群将对人群产生有限的影响。
如果年轻女性可能怀孕，她们可以服用他汀类药物吗？
不可以，他汀类药物在怀孕期间或哺乳期服用不被认为是安全的。根据这篇文章，这使为育龄期年轻女性处方他汀类药物的努力变得复杂。如果考虑他汀类药物治疗，医生和患者需要讨论避孕和家庭计划。
在30多岁时因高胆固醇开始服用他汀类药物前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡在心脏病通常出现几十年前开始服用他汀类药物的不确定益处和风险。专家们对于早期治疗是预防心脏病发作，还是仅仅增加终身服药并带来不明确长期危害（包括可能增加的糖尿病风险）存在分歧。目前的指南建议，除非有罕见的遗传性疾病，否则仅当饮食和运动后胆固醇仍然非常高时，才建议年轻成年人服用他汀类药物。第二诊疗意见可以澄清您的终身风险是否足以证明治疗的合理性，并探讨替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article: "Statin Therapy in Young Adults: Ready for Prime Time?" — a commentary by Mark J. Pletcher, MD, MPH, and Stephen B. Hulley, MD, MPH, from the Department of Epidemiology and Biostatistics and the Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco.
Publication: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 637–640. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American College of Cardiology Foundation. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.05.018. Received April 19, 2010; accepted May 4, 2010.
作者声明无利益冲突需要披露。该文章引用了37项先前的研究，包括临床试验、荟萃分析以及来自CARDIA队列、Bogalusa心脏研究和主要国际他汀类药物试验的观察性研究。
注：这篇患者友好的文章基于同行评审的研究。它仅供教育目的提供，不能替代专业医疗建议。考虑接受他汀类药物治疗的个人应与其医疗保健提供者讨论风险和益处。
