重新定义“正常”胆固醇：更低的LDL目标值能否终结心脏病作为该国头号杀手的历史？

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• “正常”LDL胆固醇究竟意味着什么？
• 来自自然与传统社会的证据
• 心脏病始于青年时期
• 关键临床试验：验证假定的正常范围
• 遗传学见解：PCSK-9与KIF-6
• 治疗指南的建议变更
• 支持与新方法的反对意见
• 对患者的临床意义
• 局限性：本研究未能证明的内容
• 给患者和医生的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 建议的正常LDL范围为35-70 mg/dl，基于哺乳动物、新生儿和狩猎采集者的数据。
• 动脉粥样硬化始于青年时期；儿童期的危险因素会增加成年后的斑块面积。
• JUPITER试验：将LDL降至55 mg/dl可使无症状人群的心脏事件减少44%。
• PCSK-9基因变异可降低LDL并降低心脏风险；KIF-6可能指导他汀类药物的强度。
• 极低LDL的长期安全性尚不清楚；生活方式改变仍然至关重要。

背景：为何这项研究至关重要

2011年，一组血脂专家计划制定一套新的建议，以指导未来十年冠状动脉性心脏病的预防管理。这些指南——即成人治疗专家组（ATP）指南——之所以在医学界具有极其重要的地位，有两个关键原因。首先，它们针对的是西方世界疾病和死亡的首要原因。其次，它们得到了美国食品药品监督管理局（FDA）的认可，并被全球数百万医疗保健从业者实施。

讽刺的是，对这些指南的任何拟议修改都无法避免争议。与心脏病学中的许多指南不同，LDL胆固醇指南不能仅基于严谨的医学科学。相反，它们必须在科学证据和逻辑推断之间找到实用的中间地带。

本文提出了对现有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）——即“坏”胆固醇——管理指南进行三项重大修改的逻辑依据。如果结合有效的实施，这些修改有可能使动脉粥样硬化疾病（动脉硬化的和狭窄）不再是该国的头号杀手。

"正常" LDL胆固醇究竟意味着什么？

定义LDL-C正常水平的最早方法是传统的：确定其在临床无症状（无症状）人群中的分布。当时，计算出的中位LDL-C水平约为130 mg/dl。在现有的ATP III指南中，该值既作为有疾病患者启动治疗的水平，也作为已知无疾病患者的治疗目标。

然而，这种方法存在一个关键缺陷。35%发生心肌梗死（心脏病发作）的患者在事件发生前无症状，这意味着他们没有预警信号。不能仅凭缺乏症状来定义“正常”人群。

反对130 mg/dl阈值的进一步证据来自他汀类药物试验：当LDL-C降至100至130 mg/dl时，无论患者是否有症状，仅能预防25%至35%的心脏事件。这表明临床表现不能用于确定真正的“正常”LDL-C水平，且130 mg/dl的切点在最近发表的文献中缺乏支持。

来自自然和传统社会的证据

O'Keefe及其同事在2005年提出了一种替代方法。他们从非动脉粥样硬化（无斑块）野生哺乳动物物种的总胆固醇水平为80至110 mg/dl这一观察结果出发，计算出包括狒狒、猴子、马、熊、犀牛、大象和野猪在内的多个物种的LDL-C水平约为35至70 mg/dl。

人类出生时LDL-C水平处于同一范围，但该水平会随年龄逐渐升高。然而，至少有两个成年人群未表现出这种渐进性增加：

• 狩猎采集社会——在地理位置和民族起源上具有多样性，但可以说以10,000年前人类的生活方式生活——维持LDL-C水平在35至70 mg/dl范围内。
• 中国农村人口的血清水平也常处于这一范围内。

在新生儿和这两组成年人中，动脉粥样硬化性冠状动脉疾病罕见。这些多样化的人类数据源与哺乳动物物种数据的一致性支持了以下推测：成年人类LDL-C的假定正常范围可能约为35至70 mg/dl。

值得注意的是，人类是唯一LDL-C水平约为假定正常范围两倍的动物物种——一个合理的问题是，所有哺乳动物的正常LDL-C是否实际上就是35至70 mg/dl的范围。

心脏病始于青年时期

当LDL-C水平高于假定正常范围时，动脉粥样硬化在生命早期就令人惊讶地开始出现。在12至17岁时，LDL-C平均达到87 mg/dl，该年龄段中约5%至7%的人已经达到或超过130 mg/dl。

冠状动脉粥样硬化随年龄增长而单调进展（持续恶化）的特性，已通过心脏移植时供体心脏的冠内超声成像得到证实。在一项针对262名心脏移植受者的研究中，对574条冠状动脉中的1,477个节段内的2,014个位点进行了检查：

• 52%的人群存在动脉粥样硬化病变（定义为内膜厚度至少为0.5毫米）
• 在20岁以下个体中，17%发现了病变
• 这一比例在30至39岁人群中上升至60%
• 并在50岁以上人群中达到85%
• 在有病变的人群中，内膜厚度平均为1.1毫米，管腔狭窄面积为33%

这些通过超声识别出的斑块的存在，可预测随访期间的长期疾病和死亡风险。

对新指南至关重要的一点是：动脉粥样硬化高风险人群可在青年时期被识别。在博格拉萨心脏研究中，对曾进行过风险因素分析的年轻成人进行尸检显示，与无风险因素者相比，具有3个或以上儿童期风险因素者的动脉粥样硬化斑块面积增加了9倍。

儿童期的脂质异常也可预测疾病的早发。在39至45岁之间发病的心血管疾病成人中，其儿童期平均甘油三酯水平为127毫克/分升，体重指数（BMI）为24千克/平方米——相比之下，无临床疾病者的甘油三酯水平为72毫克/分升，BMI为20千克/平方米。

最后，在早期动脉粥样瘤发展期间降低LDL-C可诱导斑块消退（缩小）。对于患有家族性高胆固醇血症（一种导致胆固醇极高的遗传性疾病）的儿童，普伐他汀20至40毫克/天，持续2年可使LDL-C降低24%，同时与基线及安慰剂对照组相比，颈动脉内膜中层厚度（动脉壁厚度的测量指标）显著减少——且在生长、肌肉、肝酶或内分泌功能方面无差异。

结论明确：动脉粥样硬化疾病始于青年时期，临床疾病的发展风险可在其出现前数十年被识别，且在此期间疾病可被阻止或逆转。

关键临床试验：检验假定的正常范围

两项最近的随机临床试验使研究人员能够采取下一步合乎逻辑的步骤：考察将LDL-C实际降低至假定正常范围35至70毫克/分升的影响。

ASTEROID试验（评估瑞舒伐他汀对血管内超声影响的试验）：

• LDL-C从130毫克/分升降至61毫克/分升
• 12%的患者LDL-C低于40毫克/分升，41%的患者水平在40至60毫克/分升之间
• 结果：颈动脉动脉粥样硬化消退（斑块缩小）

JUPITER试验（他汀类药物用于一级预防的理由：一项评估瑞舒伐他汀的干预试验）：

• 在无症状中等风险人群中，LDL-C从108毫克/分升降至55毫克/分升
• 结果：不良心脏事件减少44%
• 在治疗后LDL-C低于70 mg/dl的患者中，事件发生率仅为1.4%
• 值得注意的是，两项试验均未发现较低的治疗后LDL-C水平下他汀类药物诱导的毒性增加

这些新数据得到了对二级血管造影和一级预防试验中治疗后LDL-C水平进行线性外推的支持：

• 在二级预防试验（已知患病患者）中：当LDL-C为67 mg/dl时，病变进展达到零，冠状动脉事件在约30 mg/dl时达到零
• 在一级预防试验（无已知患病患者）中：当治疗后LDL-C水平为57 mg/dl时，主要不良心脏事件达到零

因此，除了哺乳动物、新生儿人类和孤立人类社会中的脂质谱外，我们还可以加入指向相同结论的临床试验：推定的正常LDL-C水平可能约为35至70 mg/dl。

遗传学见解：PCSK-9和KIF-6

自然实验提供了关于终身较低LDL-C益处的有力证据。在ARIC（社区动脉粥样硬化风险研究）对12,787名受试者的自由生活人群的研究中，约3%的人在其通俗称为PCSK-9的基因中存在序列变异（前蛋白转化酶枯草溶菌素/激酶9型丝氨酸蛋白酶）。

与一般人群相比，这些遗传变异使LDL-C平均降低约19%。结果令人瞩目：

• 在3,363名黑人受试者中，突变与平均LDL胆固醇降低28%和冠状动脉性心脏病风险降低88%相关。
• 在9,524名白人受试者中，PCSK-9中的序列变异与LDL胆固醇降低15%和风险降低47%相关。
• 总体而言，携带PCSK突变的人在观察的前15年中心脏事件发生率降低了62%。

这些数据表明，终身较低的LDL-C水平具有强大的保护作用——并引发推断，如果治疗性降低LDL-C在较高风险的无症状年轻个体中具有类似的长期影响，精心制定的指南可能导致心脏事件的大幅减少。

药物遗传学（利用遗传学指导药物选择）也可能有助于靶向治疗。在PROVE IT（普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染疗法）试验中，一种称为KIF-6的常见多态性（驱动蛋白样蛋白6 Trg 719 Arg多态性）被证明影响细胞内运输和内皮功能：

• 在KIF-6携带者中，强化他汀类药物疗法（阿托伐他汀80 mg）与心脏事件降低6.8倍相关，尽管达到了相同的治疗后LDL-C和C反应蛋白（CRP）水平。
• 阿托伐他汀与普伐他汀的需治疗人数（必须接受治疗以防止一个事件的患者数量）在KIF-6携带者中为10人——而在非携带者中为125人。
• KIF-6变体的非携带者——约占美国人口的40%——尽管两组治疗之间的治疗后LDL-C水平存在重大差异，但不良结局几乎没有差异。

这一发现表明，如果药物遗传学测试能够识别最有可能受益的人群，则可以通过更好地选择治疗候选者来调整他汀类药物的剂量和/或使用。

拟议的治疗指南变更

基于证据，作者提议重新考虑ATP III指南中LDL-C管理的三个主要特征。以下是现有方法与拟议方法的比较：

• 治疗启动：基于事件（绝对10年风险）→ 建议：基于发病机制（个体所在年龄组的相对风险）
• 他汀类药物的使用：符合风险标准者 → 建议：根据遗传反应能力进一步分层
• 他汀类药物的选择：无推荐意见 → 建议：在无症状个体中首先使用仿制药
• 治疗目标：按风险分层 → 建议：在无毒性反应的情况下，对所有接受治疗者采用假设的正常LDL-C范围（35–70 mg/dl）

重新思考启动标准

目前的ATP III启动水平似乎过高。例如，Framingham低风险个体的190 mg/dl以及具有风险因素的无症状个体的130至160 mg/dl。在平均LDL-C水平为108 mg/dl的无症状JUPITER人群中，约有一半的患者计算的10年Framingham风险水平低于10%——然而，当LDL-C降低至假设正常范围的中部时，事件发生率仍降低了44%。

一个更严重的问题涉及基于心脏事件的10年概率计算风险。这种风险计算 heavily 受年龄影响——25岁男性的计算平均10年风险在30年内增加7倍。具有高风险因素负担的年轻个体显然有很高的动脉粥样硬化疾病概率，但其计算的10年风险较低。因此，他们直到疾病非常明确时才成为治疗候选人。

这一局限性的幅度很大：约有一半首次表现为冠状动脉疾病的患者以猝死或急性心肌梗死为首发表现。

将启动标准重新导向动脉粥样硬化的发病机制（疾病过程本身）而非其首个临床表现是可行的。目前有三种方法：

1. 将个体的风险相对于该人年龄组的平均风险表达。
2. 将个体计算的风险相对于最佳值表达。
3. 计算30年的Framingham风险，而不是当前的10年期间。

例如：风险处于该年龄组上10%的年轻个体，或计算出的风险比最佳值高2至3倍，或40%的30年风险，可能被确定为药物治疗的候选人。要将动脉粥样硬化疾病从其首要位置移除，似乎必须将新概念纳入新指南：长期疾病需要长期解决方案——这意味着管理应在疾病病程的早期开始。

重新思考LDL-C目标

对于被选择进行治疗的个体，合理的LDL-C目标是假设的正常范围35至70 mg/dl，前提是可以在可接受的成本下实现，无毒性反应，且患者和医疗保健提供者均不将药物治疗作为生活方式改变的替代品。

病理学、流行病学和临床试验数据表明，单一的假设正常LDL-C目标可以合理地取代现有的按风险分层的多个任意目标。对于患有冠状动脉疾病和糖尿病的个体，70 mg/dl的目标已被广泛接受为非常有益。仅仅向所有被选择进行治疗的个体提供这一益处似乎是合理的——因为无症状个体可能患有危及生命的疾病，且疾病的发病机制相同。

控制他汀类药物使用的潜在大幅扩张

改变LDL-C启动和目标的一个不可避免的结果是他汀类药物使用的显著增加。药物遗传学检测（使用个人的基因谱预测药物反应）的出现为过度使用提供了可能的解决方案。强效降脂治疗未能显著减少心脏事件的原因之一是“太少/太晚”假说。第二个很少被考虑的原因是，这些药物可能对尚未被识别的患者亚群完全无效——而药物遗传学表明这极有可能。

新方法的利弊

避免对当前指南进行这些重大变化有强有力的论据：

• LDL-C启动水平和目标的逐步方法是一个成熟的体系。
• 指南通常基于随机临床试验，而LDL-C的假定正常范围则基于推断。
• 对大多数人而言，主要担忧在于实施过程中围绕毒性和成本的不确定性。
• 较高的药物剂量意味着不可避免地增加药物毒性风险；长期强化治疗超过5年临床试验的风险尚不清楚。
• 延迟出现的不良反应从其性质上讲极难检测。
• 即使使用强效药物，许多个体也无法达到低LDL-C目标——至少四分之一的接受治疗患者无法实现该目标。
• 年轻人可能不愿每天服药，这给实施带来了实际障碍。
• 由于降低启动水平和目标会增加接受治疗的人数，无法从治疗中获益的个体数量也必须增加。
• 对医疗成本的影响是不可预测的。

作者指出，急性毒性结果因随机化前的1个月导入期而被严重误导（在此期间出现副作用的患者被排除）。短期无毒性不能用来预测长期无毒性。

由于这些担忧，新指南的正文必须强调采取谨慎、保守的实施方法，将目标呈现为一种理想选择而非强制要求。此类指南应包括警示数据和关于他汀类药物效力、成本和毒性之间权衡的说明——认识到这些问题在至少四分之一的接受治疗患者中可能超过实现目标的重要性。

另一方面，有几个论点支持进行这一改变：

• 强效仿制他汀类药物使得新策略能够以较低的个体患者成本实施。
• 通过药物遗传学预测对治疗的反应程度，可能可以实现对他汀药物治疗选择个体的更好分布。
• 冠状动脉疾病的长期预防治疗已有成熟的先例——人们可能会问，在明确的高危人群中使用低成本仿制他汀类药物是否能比阿司匹林提供更多益处和更少风险。
• 指南分类系统清楚地表明了支持信息的强度——没有人会被证据的强度所误导。

对患者的临床意义

如果采纳这些拟议的变更，对患者而言将产生重大影响：

• 更多人将有资格接受他汀药物治疗，包括目前10年风险评分为“低”但终身风险较高的年轻人。
• 治疗目标会更低——大多数接受治疗患者的目标是LDL-C水平为35至70 mg/dl，类似于狩猎采集社会和新生儿中的水平。
• 基因检测可能用于确定谁从强化他汀治疗中获益最大，从而避免KIF-6等遗传变异非携带者接受不必要的激进治疗。
• 该论文预计至少25%的治疗患者无法达到较低的目标值，这意味着医生需要在理想目标与实际现实、成本和副作用之间取得平衡。
• 生活方式干预仍然至关重要——通过自然或生活方式诱导的低LDL-C并不等同于药物诱导的低LDL-C，药物治疗永远不应成为健康习惯的替代品。

对患者而言，这意味着与医生就您患心脏病的终生风险（而不仅仅是10年风险）进行知情对话，并理解现代社会中“正常”胆固醇水平可能并非最佳水平。该论文还强调，冠状动脉疾病是一种始于青年时期的终生疾病，因此预防可能需要比当前指南建议的早几十年开始。

局限性：本研究未能证明的内容

在指南术语中，假设的正常LDL-C水平的证据等级明确为C级，仅由现有数据的推断支持——当前指南也是如此。另一个令人望而生畏的问题是，如果动脉粥样硬化疾病始于青年时期，那么疾病的持续时间远远超过了用于支持指南制定的降脂治疗随机试验的持续时间。

作者直接指出了这一局限性：不能假设为期2至5年的试验能以科学严谨性预测长达40至60年治疗的疗效或毒性。其令人瞩目的含义是，与其他指南不同，当前及未来可预见时期的LDL-C指南将基于推断而非科学严谨性。

其他局限性包括：

• 人类是唯一一种动脉粥样硬化会自然发展的自由生活动物，因此动物研究无法完全定义其自然病程。
• 传统上使用“看似正常”的个体来建立正常范围的方法不适用于LDL-C，因为在发生心脏事件前，35%的心脏病发作患者无症状。
• 临床试验中随机化前的1个月导入期使得急性毒性结果具有误导性。
• 试验中短期无毒性不能用来预测长达数十年的长期安全性。

对患者的建议

虽然本文是一篇综述和提案而非临床试验，但它提供了患者可与医疗保健提供者讨论的实用指导：

1. 尽早了解您的指标。由于动脉粥样硬化始于青年时期，建议在成年早期进行胆固醇检查——不要等到出现症状才行动。
2. 询问终生风险，而不仅仅是10年风险。具有多种危险因素的年轻人可能10年风险较低，但患心脏病的终生风险非常高。
3. 考虑“假设正常”的视角。证据表明，LDL-C水平在35至70 mg/dl之间对人类而言可能是真正的正常水平，而远高于100 mg/dl的水平即使在社会中属于“平均水平”，也携带风险。
4. 不要跳过生活方式改变。通过饮食、锻炼和健康习惯自然达到的低LDL-C与药物诱导的低LDL-C不同——药物治疗应补充而非替代生活方式干预。
5. 如果您被处方他汀类药物，低成本仿制药可能是合适的选择。该论文建议在无症状个体中首先使用仿制药。
6. 认识到指南的变更需要时间。即使这些提案被完全采纳，它们也将逐步实施，目标应被视为理想的选择而非僵化的强制要求——尤其是在平衡成本、效力和潜在毒性时。
7. 了解药物遗传学检测的相关信息。尽管仍需进一步验证，但基因检测最终可能有助于确定哪些患者从强化他汀类药物治疗中获益最多。

在新时代背景下，LDL-C管理建议正在制定中，这一时代的特点是长期风险分层、更客观的启动标准、合理的LDL-C目标以及药物遗传学分层均成为可能。由于假设的正常LDL-C概念和基于发病机制的启动标准都包含不确定性，认识到一个基本原则可能是值得的：慢性疾病需要长期的解决方案。

常见问题

对人类而言，真正的正常LDL胆固醇水平是多少？

基于野生哺乳动物、新生儿人类、狩猎采集社会和一些农村人群的证据，提出的正常LDL范围为35至70 mg/dl。这远低于现代无症状人群中观察到的约130 mg/dl的平均水平，后者可能并不代表真正的健康状态。

为什么即使我感觉良好，心脏病也可能在年轻时就开始发展？

研究表明动脉粥样硬化早期即已开始。在一项移植研究中，20岁以下人群中17%存在动脉病变，到30-39岁时这一比例上升至60%。儿童期的危险因素（如高甘油三酯或BMI）与成年后更多的斑块形成有关。这意味着预防可能需要比症状出现早几十年就开始。

将LDL胆固醇降低至35-70 mg/dl真的能预防心脏病发作吗？

在JUPITER试验中，将LDL从108 mg/dl降至55 mg/dl使心脏事件减少了44%。在ASTEROID研究中，达到约61 mg/dl的水平导致了斑块消退。然而，这些试验相对较短，长期益处和风险经过数十年的验证尚未得到证实。

PCSK-9和KIF-6基因变异是什么，它们会影响治疗吗？

PCSK-9变异自然降低LDL并减少心脏风险——在一项研究中，黑人受试者的心脏风险降低了88%，白人受试者降低了47%。KIF-6变异可能预测强化他汀类药物治疗的更大获益，其需要治疗的人数（NNT）也更低。基因检测前景广阔但尚未成为常规。

通过他汀类药物治疗使LDL胆固醇非常低安全吗？

在ASTEROID和JUPITER试验中，达到非常低的LDL水平（低于70 mg/dl）在研究期间并未与毒性增加相关联。然而，这些试验仅持续了几年时间。这种极低水平持续数十年的长期安全性尚不清楚，副作用仍然可能发生。

我在年轻时应该检查胆固醇吗？

文章指出，由于动脉粥样硬化在年轻时即已开始，早期（即使在青年期）检查LDL可能有助于在症状出现前识别风险。然而，关于检测和治疗的决策应与医生共同制定，考虑您的整体风险状况，而不仅仅是年龄或10年风险。

我应该向医生询问哪些关于我心脏病风险的问题？

询问您患心脏病的终身风险，而不仅仅是10年风险。讨论您的LDL目标是否应低于当前指南，并记住生活方式改变至关重要——药物应补充而非替代健康习惯。还可以询问通用名他汀类药物以及潜在的基因检测。

我的医生说我的LDL胆固醇是“正常”的，我不需要服用他汀类药物。我应该就开始治疗寻求第二诊疗意见吗？

如果您被告知您的LDL胆固醇是“正常”的或暂时不需要治疗，寻求第二诊疗意见可能会有所帮助。临床试验和基因研究的证据表明，真正的正常LDL可能为35至70 mg/dl，低于通常的130 mg/dl目标。在一项大型试验中，将LDL降低至该范围使心脏事件减少了44%，在另一项试验中导致了斑块缩小。然而，五年后的长期副作用尚不清楚，生活方式改变仍然至关重要。第二诊疗意见可以澄清您的终身风险以及药物遗传学检测（例如检查KIF-6基因）是否可能指导治疗。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636

DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.090

Publication Date: August 17, 2010

Disclosures: Dr. Forrester has received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical.

本文面向患者，基于同行评审的研究编写。仅供教育目的，不构成医疗建议。患者应就个人胆固醇管理咨询医疗保健提供者。