重新定义“正常”胆固醇：一项将心脏病从该国头号杀手地位上拉下的新策略

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要
• 寻找“正常”LDL胆固醇水平
• 动物与传统社会提供的启示
• 将理论付诸实践：临床试验证据
• 动脉粥样硬化始于青年时期
• 重新思考谁应接受治疗
• 重新思考治疗目标
• 基因在statin反应中的作用
• 支持与被反对的变革理由
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 当前的LDL目标值约为130 mg/dL，可能过高；提议的真正正常范围为35–70 mg/dL。
• 动脉粥样硬化始于青年时期；在青少年中已发现早期斑块，支持更早进行治疗。
• 在JUPITER研究中，将LDL胆固醇从108 mg/dL降至55 mg/dL，使无症状人群的心脏事件减少了44%。
• PCSK9和KIF-6的基因变异可显著改变LDL水平和他汀类药物的获益，从而实现个性化治疗。
• 极低LDL胆固醇在5年以上试验中的长期安全性仍不清楚；生活方式干预仍然至关重要。

这项研究为何重要

心脏病仍然是西方世界的主要死因，但医生管理胆固醇的方式可能存在根本性缺陷。本文发表于2010年的《美国心脏病学院杂志》，旨在为2011年发布的新成人治疗专家组（ATP）指南做准备——这是一套将塑造未来十年心脏病预防的指导方针。

作者James S. Forrester博士认为，现有的ATP III指南存在三个主要问题：医生决定谁需要治疗的依据、治疗目标随患者风险水平变化的方式，以及作为目标的实际胆固醇水平。他基于两个基本原则提出全面重新思考：将LDL胆固醇恢复到其天然的“正常”范围和在疾病过程中更早开始治疗。

这篇文章之所以具有重大影响，是因为这些指南不仅仅是学术建议——它们得到了美国食品药品监督管理局的认可，并被全球数百万医疗保健从业者实施。任何改变都将影响数百万患者。

寻找“正常”LDL胆固醇水平

如何定义“正常”胆固醇水平？传统方法很简单：在大量看似健康的人群中测量LDL胆固醇，将结果绘制成正态分布曲线，并选择范围的中间值作为正常值。使用这种方法，临床无症状人群中计算出的中位LDL胆固醇水平约为130 mg/dL。这个数字既作为已知心脏病患者开始治疗的水平，也作为无已知疾病患者的治疗目标，被纳入ATP III指南中。

但这种逻辑存在严重问题。首先，“无症状”（没有症状）不等于健康。人群研究表明，35%的心肌梗死（心脏病发作）患者在事件发生前没有任何症状。如果超过三分之一最终会发生心脏病发作的人属于该群体，就不能仅通过缺乏症状来定义“正常”人群。

其次，130 mg/dL的目标本身似乎不足以保护患者。在他汀类药物试验中，当LDL胆固醇降至100至130 mg/dL范围时，只有25%至35%的心脏事件得到预防，无论患者是否有症状。作者得出结论，130 mg/dL的切点“在最近的发表文献中几乎没有支持”。

动物和传统社会告诉我们的信息

在这篇文章发表的五年前，O'Keefe及其同事采取了完全不同的方法来定义正常LDL胆固醇。他们没有研究患病的人类，而是观察了动物界和人类历史。

他们的起点是在非动脉粥样硬化野生哺乳动物物种中发现的80至110 mg/dL总胆固醇水平——包括狒狒、猴子、马、熊、犀牛、大象和野猪。由此，他们计算出LDL胆固醇水平约为35至70 mg/dL。

人类出生时LDL胆固醇水平正好处于这个范围，但水平会随年龄逐渐上升。然而，至少有两个成年人群没有显示出这种渐进式上升：

• 狩猎采集社会——在地理位置和种族起源上各不相同，但以1万年前人类的生活方式生活——将LDL水平维持在35至70 mg/dL范围内。
• 现代社会中的中国农村人口的血清水平通常也落在这个范围内。

在新生儿、狩猎采集者和这些农村人群中，动脉粥样硬化性冠状动脉疾病很少见。这些多样化数据来源的一致性——哺乳动物物种、人类新生儿和孤立的人类社会——支持了以下推测：成人LDL胆固醇的假定（推定）正常范围约为35至70 mg/dL。

这一观察结果提出了一个发人深省的问题：既然人类是唯一胆固醇水平大约为此范围两倍的自由生活动物物种，也许我们是异常值——我们的“正常”胆固醇实际上是一种疾病状态。附图中比较了各物种的LDL水平，显示美国成人的平均LDL水平大约是野生动物的两倍。

将理论付诸实践：临床试验证据

合乎逻辑的下一步是测试当胆固醇降低到这一假设的正常范围时会发生什么。两项最近的随机临床试验（患者被随机分配接受药物治疗或安慰剂的研究）提供了证据。

ASTEROID试验（评估瑞舒伐他汀对血管内超声影响的试验）使用强化他汀疗法将LDL胆固醇从130 mg/dL降低至61 mg/dL。降低幅度的分布引人注目：12%的患者LDL降至40 mg/dL以下，41%的患者LDL水平在40至60 mg/dL之间。结果是：颈动脉动脉粥样硬化发生逆转——意味着动脉中现有的斑块实际上缩小了。

JUPITER试验（瑞舒伐他汀用于一级预防的合理性：一项评估瑞舒伐他汀的干预性试验）的结果更为显著。该试验针对平均LDL为108 mg/dL的无症状中等风险人群，将其降低至55 mg/dL。这使不良心脏事件减少了44%。在治疗后LDL达到或低于70 mg/dL的患者中，事件发生率仅为1.4%。重要的是，这两项试验均未发现这些较低LDL水平下他汀诱导的毒性（副作用）增加。

这些发现得到了对早期试验数据进行数学外推的证实：

• 在二级预防血管造影试验（针对已患有心脏病患者的研究）中，病变进展在LDL水平为67 mg/dL时达到零，心脏事件在约30 mg/dL时达到零。
• 在一級预防试验（针对已知无心脏病患者的研究）中，主要不良心脏事件在治疗后LDL水平为57 mg/dL时达到零。

因此，临床试验与来自哺乳动物、人类新生儿和孤立人群的证据共同表明：35至70 mg/dL的假设正常LDL范围具有生物学和临床意义。

动脉粥样硬化始于青年时期

本文最重要的见解之一是，心脏病并非老年人的专属问题。在第一次心脏病发作前的几十年里，疾病过程就已经开始了。

随着LDL水平超过假设的正常范围，动脉粥样硬化开始出人意料地早期出现：

• 在12至17岁时，LDL胆固醇平均达到87 mg/dL，该年龄段中有5%至7%的人LDL已达到或超过130 mg/dL。
• 在移植时对供体心脏进行的冠状内超声成像——在262名受者的574条冠状动脉的1,477个节段中的2,014个位点——显示，13至19岁人群中17%存在至少0.5毫米的斑块，而在30至39岁人群中这一比例增加至60%。
• 在完整的移植供体人群中，52%存在动脉粥样硬化病变，从20岁以下人群的17%到50岁以上人群的85%不等。在有病变的人群中，内膜厚度平均为1.1毫米，平均管腔狭窄面积为33%。

这些通过超声识别出的斑块的存在不仅仅是外观问题——它预测了随访期间的长期发病率和死亡率。

也许最令人担忧的是，那些有发展为动脉粥样硬化风险的人可以在青年时期被识别出来，其后果是严重的。Bogalusa心脏研究对在儿童期进行过危险因素分析的年轻成人进行了尸检。与没有任何危险因素的人相比，具有3个或更多儿童期危险因素的人动脉粥样硬化斑块面积增加了9倍。

儿童期的脂质异常也能预测早期的临床疾病。在心血管疾病发病年龄在39至45岁之间的成年人中，他们的儿童期平均甘油三酯水平为127 mg/dL，体质指数（BMI）为24 kg/m²；而未患临床疾病者对应的甘油三酯水平为72 mg/dL，BMI为20 kg/m²。

好消息是早期干预有效。在患有家族性高胆固醇血症（一种导致胆固醇极高的遗传性疾病）的儿童中，服用20至40 mg/天的普伐他汀两年，使LDL胆固醇减少了24%，与基线和安慰剂对照组相比，颈动脉内膜中层厚度显著减少，且在生长、肌肉或肝酶或内分泌功能方面没有差异。

结论令人深思：动脉粥样硬化疾病始于青年时期，发展为临床疾病的风险可以在其出现前几十年被识别出来，并且在此期间可以阻止或逆转该疾病。

重新思考谁应该接受治疗

根据当前的ATP III指南，治疗启动基于计算的心脏事件10年风险——但这种方法存在根本性缺陷，作者认为其“严重偏向年龄因素”。

现有的启动阈值似乎过高：例如，Framingham低危个体的190 mg/dL以及具有危险因素且无症状个体的130至160 mg/dL。JUPITER试验有力地说明了这一问题：在一群平均LDL为108 mg/dL的无症状人群中，约有一半人的Framingham 10年计算风险低于10%，但当LDL降低至假定正常范围的中值时，他们的事件发生率仍降低了44%。

10年风险计算严重受年龄权重影响——以至于25岁男性的计算平均10年风险在30年内增加了7倍。具有高危险因素负担的年轻个体显然有很高的动脉粥样硬化疾病概率，但其较低的10年计算风险意味着他们直到疾病非常明确时才成为治疗候选者。这至关重要：约有一半首次表现为冠状动脉疾病的患者以猝死或急性心肌梗死为首发症状——他们的第一个症状即是最后一个症状。

作者建议将启动标准重新导向动脉粥样硬化的发病机制（疾病过程本身），而非其首次临床表现，这完全可行。目前有三种方法：

1. 以相对于该年龄段平均风险的方式表达个体的风险。
2. 以相对于该年龄段最佳值的方式表达个体的计算风险。
3. 计算30年的Framingham风险，而非当前的10年期间。

每种方法都可以支持简单、客观的启动标准。例如，可以将风险处于其年龄段前10%的年轻个体，或计算风险高于最佳值2至3倍的个体，或30年风险为40%的个体确定为药物治疗候选者。核心理念是：长期疾病需要长期解决方案——必须在疾病病程早期开始管理，以将动脉粥样硬化从其首要地位上移除。

重新思考治疗目标

如果目标是更早地治疗患者，那么逻辑上的目标就是假定正常范围本身——35至70 mg/dL——前提是能以可接受的成本、无毒性且不替代生活方式干预来实现。作者谨慎地指出，自然或生活方式导致的低LDL并不一定等同于药物诱导的低LDL。

遗传证据为较低LDL终身可能带来的益处提供了有力见解。在ARIC研究（社区动脉粥样硬化风险研究）中，一项涉及12,787名受试者的自由生活人群研究显示，约3%的人携带俗称PCSK-9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/9型丝氨酸蛋白酶）基因的序列变异。与一般人群相比，这些变异使LDL胆固醇平均降低约19%，其后果是显著的：

• 在3,363名黑人受试者中，突变与LDL胆固醇平均降低28%以及冠状动脉性心脏病风险降低88%相关。
• 在9,524名白人受试者中，PCSK9的序列变异与LDL胆固醇降低15%以及风险降低47%相关。
• 总体而言，携带PCSK突变的个体在观察的前15年中心脏事件发生率平均低62%。

这些数据表明，单一的假定正常LDL目标可以合理地取代现有的按风险分层的多个任意目标。对于患有冠状动脉疾病和糖尿病的个体，70 mg/dL的目标已被广泛接受为极具益处。作者认为，向所有被选为治疗的个体提供这一相同益处是合理的——因为无症状个体可能患有危及生命的疾病，且无论是否有症状，疾病的发病机制都是相同的。

遗传学在他汀类药物反应中的作用

降低启动阈值和治疗目标的不可避免后果将是他汀类药物使用的显著扩大。解决过度使用的一个可能方案在于药物遗传学——利用基因检测预测哪些患者最有可能从治疗中受益。

为什么需要这样做？他汀疗法未能预防心脏事件有两个原因：“太少且太晚”假说，以及药物可能在尚未被识别的患者亚群中完全无效。药物遗传学表明第二种原因极有可能存在。

KIF-6多态性提供了一个令人信服的例子。驱动蛋白样蛋白6 Trg 719 Arg多态性被认为影响细胞内运输和内皮功能。在PROVE IT试验（普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染治疗）中，比较了80 mg阿托伐他汀与40 mg普伐他汀：

• 在KIF-6变异携带者中，强化他汀疗法与心脏事件降低6.8倍相关，尽管治疗期间的LDL胆固醇和C反应蛋白（CRP）水平相同。
• 在非携带者（约占美国人口的40%）中，尽管高剂量组与标准剂量组的用药期间LDL水平存在显著差异，但不良结局几乎无差别。
• 需治数（NNT；指为预防一例事件而必须接受强化治疗的患者人数）在KIF-6携带者中为10，而在非携带者中为125。

换言之，基因检测可使医生将强化治疗精准针对最可能受益的人群，从而大幅提高治疗的成本效益比和风险获益比。PROVE IT试验中比较携带者与未携带者的图表显示，在30个月期间，携带者的心血管事件率出现明显分化，而未携带者无论服用何种他汀类药物，其事件率几乎相同。

作者强调，尽管该提议在已发表的文献中有合理依据，但仍需进一步验证，目前仅代表一种概念，而非具体建议。

支持或反对拟议变更的论点

作者在阐述反对进行这些重大指南变更的理由时保持了平衡。

反对更改指南的论点包括：

• LDL起始水平与目标的阶梯式方法是一个医生所熟悉的成熟体系。
• 指南通常基于随机临床试验，而所谓的LDL正常范围则是基于多种间接数据源的推断。
• 更高的药物剂量意味着不可避免地会增加药物毒性的风险。
• 超过5年临床试验期的长期强化治疗的风险尚不明确，且延迟出现的不良后果极难被检测出来。
• 即使使用强效药物，许多个体也无法达到较低的LDL目标值。
• 年轻人可能不愿每日服药，这给实施带来了实际障碍。
• 降低起始水平和目标值会增加接受治疗的人数——这也必然意味着从治疗中获益不足的人数也会增加。
• 对医疗成本的影响难以预测。

作者对这些担忧的回应同样直接：由于围绕指南变更的主要问题可能在于对成本和毒性的不确定性，新指南的文本应强烈强调审慎、保守的实施方法——将目标呈现为一种理想的选择而非强制要求，并包含关于他汀类药物效力、成本与毒性之间权衡的警示数据和说明。

作者承认，这两个问题——成本与毒性——在至少四分之一的接受治疗的患者中可能会超过实现目标的重要性。在指南术语中，支持该方法的研究证据等级明确为C级（仅基于现有数据的推断），但作者指出，现行指南也属于C级。

尽管认识到指南对数据源进行了分类，但没有人会被支持信息的强度所误导。在实践层面，强效的仿制药他汀类药物使得该策略能够以较低的个人患者成本得以实施。作者提出了一个发人深省的问题：“在明确定义的高危人群中使用低成本的仿制药他汀类药物，是否可能比阿司匹林（一种被广泛接受用于心脏病预防的药物）提供更多益处并降低风险？”

这对患者意味着什么

如果采纳这些拟议的变更，对患者将产生重大影响：

• 更多人将符合治疗资格，包括目前10年风险评分为“可接受”但已存在显著危险因素负担的年轻成年人。
• 治疗目标会更低——单一目标值约为70 mg/dL（或可能更低），将取代当前根据个体患者情况在70至190 mg/dL之间变化的可变目标。
• 治疗将更早开始，对于高风险人群，可能在儿童期或青年期就开始，基于疾病过程始于青年的证据。
• 基因检测将在确定谁接受强化治疗方面发挥更大作用，可能识别出最有可能受益的人群，同时避免其他人承受不必要的药物治疗。
• 生活方式改变仍然至关重要——作者明确指出，药物治疗不应作为健康生活的替代品。

JUPITER数据对患者尤为相关：即使是LDL水平约为108 mg/dL的“正常”个体——按传统标准不符合他汀类药物治疗资格——当其胆固醇降至55 mg/dL时，心脏事件减少了44%。对于患者而言，这表明谁需要降胆固醇治疗的问题比简单的血液检测结果更为复杂。

研究局限性

本文存在作者公开承认的显著局限性：

• 证据等级为C：整个论点依赖于对现有数据的推断，而非专门检验从青年期将目标值设定在35至70 mg/dL是否能比当前实践带来更好结局的前瞻性随机试验。
• 疾病的持续时间远远超过随机试验的持续时间。动脉粥样硬化始于青年并持续数十年，而临床试验通常仅持续2至5年。从基本原理出发，不能假设短期试验能以科学严谨性预测40至60年治疗期间的疗效或毒性。
• 筛选期扭曲了毒性数据：随机化前1个月的筛选期使急性毒性结果严重失真，在此期间出现早期副作用的患者被排除在试验之外。
• 短期无毒性不能推断长期无毒性。
• LDL降低的所谓疗效主要源自5年临床试验，而在治疗（而非遗传）背景下，更早且持续终身的较低LDL所带来的益处程度尚不明确。

作者指出，与心脏病学的许多指南不同，当前的LDL胆固醇指南及未来可预见的一段时间内必须基于逻辑推断而非科学严谨性——这也正是本文同时阐述理由和注意事项的原因。

患者建议

虽然本文是为医学专家撰写，但为患者及其家属可得出几条重要信息：

1. 尽早了解您的指标。由于动脉粥样硬化始于青年，在儿童期和青年期检查胆固醇的价值远大于等到中年才检查。如果您的子女有风险因素（如早发性心脏病家族史），请与他们的儿科医生讨论脂质筛查。
2. 不要因“正常”LDL水平而获得虚假安慰。当前的正常定义——约为130 mg/dL——可能过高，无法阻止动脉粥样硬化的进展。“正常”结果并不一定意味着“健康”。
3. 生活方式在任何年龄都至关重要。作者强调药物治疗不能替代生活方式改变。饮食、运动、体重管理和戒烟是基础——无论您是否服用他汀类药物。
4. 了解您的整体风险，而不仅仅是10年风险。10年风险计算 heavily 加权年龄，可能让具有显著危险因素的年轻人产生虚假的安全感。请与医生讨论您的终身或30年风险，并比较您与同龄人的风险水平。
5. 早期治疗可以逆转早期疾病。针对患有家族性高胆固醇血症儿童的普伐他汀研究表明，早期降低LDL胆固醇可以在不影响生长发育的情况下减少颈动脉内膜中层厚度。如果您有遗传性高胆固醇血症，从年轻时开始积极治疗可能比等待更有利。
6. 关注基因检测的进展。KIF-6和PCSK-9的发现表明，基因检测最终可能帮助医生个性化他汀类药物治疗——识别哪些人最能受益，哪些人可能不需要强化治疗。请咨询您的医生，这些检测是否适合您或您的家人。
7. 预期对话会发生变化。随着指南的演变，您可能会发现医生建议在比过去认为必要的更低的LDL水平下开始他汀类药物治疗。作者指出，降低治疗启动的水平将使更多人接受治疗，包括更多从治疗中受益较少的人，而且成本和副作用可能超过至少四分之一接受治疗的患者达到目标值的收益。

最终，作者的观点体现在一个观察结果中：人类是唯一一种自然发生动脉粥样硬化的自由生活动物，我们的平均LDL水平大约是其他所有哺乳动物物种的两倍。他的文章向医学界提出的问题是直截了当的：我们应该接受这是正常的，还是重新定义什么是真正的正常？

常见问题

我的LDL约为130 mg/dL。这被认为是健康的吗？

文章指出，这一水平在最近的文献中缺乏支持。它来自无症状人群的平均值，但无症状并不等于健康——35%的心肌梗死患者此前没有症状。此外，将LDL降至100–130 mg/dL的他汀类试验仅能预防25–35%的心脏事件，因此130对于真正的保护来说可能太高了。

我是否需要在生命早期就开始服用他汀类药物？

作者提出了一项重大转变：对高风险人群在更早的时期（可能是儿童期或青年期）开始治疗。这是因为动脉粥样硬化始于青年时期——5–7%的12–17岁青少年的LDL已达到或超过130。早期治疗甚至可以逆转早期疾病，正如一项儿童普伐他汀研究所显示的那样。这是一个提议，而非当前的标准护理。

较低的LDL水平是否安全，特别是低于70 mg/dL时？

在两项主要试验——ASTEROID和JUPITER中，将LDL降至约55–61 mg/dL导致了动脉斑块消退和心脏事件减少，且短期毒性没有增加。然而，这些试验仅持续了几年。极低LDL在数十年内的长期影响尚不清楚，文章也承认了这一不确定性。

JUPITER试验显示了关于胆固醇“正常”的人群的哪些结果？

JUPITER试验纳入了平均LDL为108 mg/dL的无症状中等风险人群——许多人的水平被认为是正常的。服用瑞舒伐他汀将其LDL降至55 mg/dL，并将主要不良心脏事件减少了44%。在LDL降至70以下的人群中，事件发生率仅为1.4%。这表明即使没有高LDL的人也可能从治疗中受益。

基因检测将如何改变谁接受强化他汀类药物治疗？

基因检测可以识别哪些人受益最多。在PROVE IT试验中，携带KIF-6基因变异的人从强化他汀类治疗中获得的心脏事件减少幅度是非携带者的6.8倍。只需治疗10名携带者即可预防一例事件，而非携带者则需要125名。因此，检测可以使治疗更具成本效益，并避免不必要的用药。

根据这篇文章的建议，我今天应该做什么？

首先，在生命早期检查胆固醇，而不仅仅是在中年时。其次，不要因LDL接近130 mg/dL而获得虚假的安慰——它仍可能导致疾病进展。第三，生活方式改变仍然至关重要，不能被药物取代。第四，向您的医生询问您的30年或终身风险，而不仅仅是10年风险，因为10年计算 heavily 受年龄影响。

我的LDL是130 mg/dL，医生说这是正常的。我应该就开始服用他汀类药物寻求第二诊疗意见吗？

第二诊疗意见可以帮助澄清您的LDL水平是否真正需要治疗。当前指南通常使用130 mg/dL作为目标，但该水平对于预防心脏病进展可能太高。在试验中，将LDL降至55–70 mg/dL可使初始水平约为108 mg/dL的人群的心脏事件减少44%。早期治疗，即使在青年时期，也可以逆转早期的动脉斑块。由于动脉粥样硬化始于早期，且35%的心肌梗死患者此前没有症状，第二诊疗意见可能有助于评估您的终身风险并考虑更早或更强化治疗。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636 (J Am Coll Cardiol 2010;56:630–6)

Publication Details: © 2010 by the American College of Cardiology Foundation. ISSN 0735-1097/$36.00. Published by Elsevier Inc. doi:10.1016/j.jacc.2009.11.090

Disclosures: The author received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical. Manuscript received November 3, 2009; revised manuscript received November 25, 2009; accepted November 30, 2009.

注：这篇面向患者的文章基于在权威医学期刊上发表的同侪评审研究。本文仅供教育用途，不构成医疗建议。请务必咨询您的医生以制定个性化的胆固醇管理方案。