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要点
- 超过20种针对脂肪代谢、炎症和瘢痕形成的药物正在开展NASH纤维化的临床试验。
- 在III期试验中，鹅去氧胆酸将纤维化改善率提高了一倍，达到23.1%。
- FGF-21类似物pegbelfermin在研究中使肝脏脂肪减少了5.2-6.8%。
- 目前尚无抗纤维化药物获得FDA批准，但许多药物正处于晚期临床试验阶段。
- ELF和FibroScan等无创检测正在取代肝活检用于监测。
简介与背景：为何NASH纤维化至关重要
数十年来，乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）一直是导致严重肝硬化和肝移植的主要原因。但随着强效抗病毒治疗的问世——它们要么长期抑制HBV，要么治愈HCV——这些病毒已不再是主要担忧。相反，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为北美和欧洲肝硬化最常见的原因。
NAFLD影响着数百万人，其中相当一部分会发展为更严重的形式，即非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在NASH中，脂肪堆积会导致肝脏炎症和损伤，进而进展为纤维化（瘢痕形成）。当纤维化加重时，会导致肝硬化——瘢痕组织取代健康的肝组织——从而增加肝衰竭和肝癌（肝细胞癌或HCC）的风险。令人担忧的是，NASH现在已成为肝移植增长最快的原因。
当受损的肝细胞触发肝星状细胞（HSCs）的激活时，就会发生纤维化。这些特殊的细胞通常储存维生素A，但在被激活后，它们成为肝脏主要的瘢痕产生细胞。这一瘢痕形成过程涉及复杂的信号传导，包括：
- 转化生长因子-β1 (TGFβ1)
- 血小板衍生生长因子 (PDGF)
- 血管内皮生长因子 (VEGF)
受损的肝细胞（肝细胞）释放炎症信号，进一步激活HSCs。其他触发因素包括有毒脂肪（如游离胆固醇）和高胰岛素水平。尽管目前尚无获批的抗纤维化药物，但对这些通路的理解已确定了超过20个正在测试中的有前景的药物靶点。
医生如何诊断纤维化
传统上，肝活检是诊断纤维化的“金标准”。然而，活检存在显著局限性：
- 采样变异性：活检仅检查肝脏的1/50,000，可能会遗漏受影响的区域
- 侵入性：伴有疼痛、出血的风险，极少数情况下可能导致死亡（风险为0.01-0.1%）
- 实际限制：在临床试验中不能重复进行超过2-3次
新的无创方法正在迅速取代活检：
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血液检测：
- ELF测试（测量特定的瘢痕相关蛋白）
- NAFLD纤维化评分（使用年龄、BMI、血糖和肝酶水平）
- FIB-4指数（利用年龄、ALT、AST酶和血小板计数计算风险）——在90%的情况下能准确排除晚期纤维化
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影像学检查：
- 瞬时弹性成像（FibroScan®）：测量肝脏硬度，但在肥胖患者中准确性较低
- MR弹性成像：比FibroScan®更具特异性，在排除纤维化方面表现优异
- MRI-PDFF：精确量化肝脏脂肪百分比
这些无创工具对于监测临床试验中的治疗反应至关重要。然而，由于验证研究仍在进行中，它们尚未在寻求FDA批准的III期试验中完全取代活检。
研发中的实验性治疗
目前有超过30种药物正在临床试验中，通过三种主要途径针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纤维化：
- 代谢调节剂：针对脂肪代谢和胰岛素抵抗（12种以上药物在试验中）
- 抗炎药：减轻肝脏炎症（8种以上药物在试验中）
- 直接抗纤维化药物：阻断产生瘢痕的细胞（10种以上药物在试验中）
令人鼓舞的是，肝炎患者的成功抗病毒治疗表明，当肝脏损伤停止时，纤维化是可以逆转的。这表明改善潜在代谢问题的NASH治疗也可能减少瘢痕形成。
针对代谢的治疗方案
这些药物针对NASH的代谢根源——胰岛素抵抗和脂肪处理异常：
FXR激动剂：激活调节胆固醇和胆汁酸的法尼醇X受体。领先候选药物奥贝胆酸（OCA）在REGENERATE III期试验（NCT02548351）中显示出显著结果：
- 23.1%的患者出现纤维化改善，而安慰剂组为11.9%
- 然而，它未达到NASH缓解的终点指标
- 目前正在进行针对NASH肝硬化患者的REVERSE试验（NCT03439254）
其他正在研发中的FXR激动剂包括EDP-305（II期，NCT03421431）和tropifexor（正在与cenicriviroc联合测试）。
甲状腺激素受体激动剂：促进脂肪代谢。Resmetirom（MGL-3196）正在MAESTRO-NASH III期试验（NCT03900429）中进行，涉及2,000名患者。VK2809在II期试验（NCT02927184）中显示MRI检测到的脂肪绝对减少12.5%。
FGF-21类似物：改善胰岛素敏感性，并可能直接减少瘢痕形成。Pegbelfermin产生了令人瞩目的结果：
- 10mg剂量：肝脏脂肪减少6.8%，而安慰剂组为1.3%（p=0.0004）
- 20mg剂量：减少5.2%，而安慰剂组为1.3%（p=0.008）
另外两种FGF-21药物正处于II期阶段：BIO89-100（NCT04048135）和efruxifermin（NCT03976401）。
PPAR激动剂：通过不同途径调节脂肪/胆固醇代谢：
- 萨拉格利扎（PPARα/γ激动剂）：II期临床试验EVIDENCES IV（NCT03061721）
- 拉尼非布罗（PPARα/γ/δ激动剂）：2期临床试验（NCT03008070）
- 塞拉帕尔（PPARδ激动剂）：2期临床试验（NCT03551522）
GLP-1受体激动剂：最初作为糖尿病药物，司美格鲁肽在2期试验（NCT02970942）中显示出令人印象深刻的非酒精性脂肪性肝炎缓解效果：
- 0.4mg剂量组的缓解率为59%，而安慰剂组为17%（p<0.001）
- 然而，未见显著的纤维化改善
其他代谢药物：
- 阿拉姆科尔（脂肪代谢调节剂）：3期临床试验（NCT04104321）
- HTD1801（脂质调节剂）：2期临床试验（NCT03656744）
- 伊卡布他特（工程化脂肪酸）：在小鼠中减少纤维化，目前处于2期试验阶段（NCT04052516）
抗炎与抗瘢痕疗法
这些疗法直接针对炎症和肝星状细胞激活：
VAP-1抑制剂：阻断促进炎症的血管黏附蛋白-1。BI 1467335正在2期试验（NCT03166735）中进行测试，次要终点为丙氨酸氨基转移酶降低。
干细胞疗法：Hepastem（肝脏来源的干细胞）可能使肝星状细胞失活。一项开放标签安全性试验正在进行中（NCT03963921）。
半乳糖凝集素-3抑制剂：针对驱动瘢痕形成的蛋白质。Belapectin（GR-MD-02）在2期试验中显示出益处：
- 非肝硬化患者的纤维化减少率为38%，而肝硬化患者增加6.39%（p=0.02）
- 3期临床试验（NAVIGATE，NCT04365868）目前正在招募受试者
ASK-1抑制剂：阻断促进细胞死亡的凋亡信号调节激酶1。Selonsertib在2/3期试验（STELLAR项目）中显示出混合结果。
CCR2/5拮抗剂：Cenicriviroc阻断吸引炎症细胞的受体。当与tropifexor联合使用时，正在2期试验（NCT03517540）中进行评估。
常见问题
什么是非酒精性脂肪性肝炎纤维化？为什么它很危险？
NASH纤维化是由非酒精性脂肪性肝炎引起的肝脏瘢痕形成，这是一种严重的脂肪肝疾病。文章指出，纤维化可进展为肝硬化，增加肝衰竭和肝癌的风险。目前，NASH已成为肝移植增长最快的原因。
有FDA批准的针对NASH纤维化的药物吗？
目前没有专门针对NASH纤维化的FDA批准药物。文章指出，尽管有超过20种靶向脂肪代谢、炎症和瘢痕形成的药物正在进行临床试验，但尚未有任何一种获得批准。其中几种处于晚期试验阶段，可能在3年内上市。
为什么NASH纤维化在治疗后会复发？
文章并未直接讨论治疗后的复发问题。然而，它解释了当肝损伤触发肝星状细胞激活并产生瘢痕组织时，就会发生纤维化。成功治疗潜在的代谢问题可能会减少瘢痕形成，但如果根本原因持续存在，纤维化可能会复发。
如何在不进行肝活检的情况下诊断NASH纤维化？
医生现在使用无创检查代替活检。ELF检测、NAFLD纤维化评分和FIB-4指数等血液检测可测量与瘢痕相关的蛋白质或计算风险。瞬时弹性成像（FibroScan）和MR弹性成像等影像学检查可测量肝脏硬度，而MRI-PDFF可精确量化肝脏脂肪含量。这些工具对于监测临床试验中的治疗反应至关重要。
用于诊断NASH纤维化的肝活检有哪些风险？
肝活检存在疼痛、出血和罕见死亡风险（0.01-0.1%）等风险。它也有局限性：仅取样肝脏的1/50,000，可能遗漏受累区域，且在临床试验期间无法重复进行2-3次以上。这些缺点促使了无创替代方案的发展。
哪些实验性药物在减少NASH肝脏脂肪方面显示出最大希望？
pegbelfermin等FGF-21类似物显示出显著的肝脏脂肪减少：10mg剂量使脂肪减少6.8%，而安慰剂组为1.3%；20mg剂量使脂肪减少5.2%，而安慰剂组为1.3%。VK2809是一种甲状腺激素受体激动剂，在2期试验中通过MRI实现了12.5%的绝对脂肪减少。这些结果来自临床试验。
如果治疗根本原因，NASH纤维化可以逆转吗？
是的，肝炎患者的证据表明，当肝损伤停止时，成功的抗病毒治疗可以逆转纤维化。这表明改善胰岛素抵抗和脂肪处理等代谢问题的NASH治疗也可能减少瘢痕形成。几种针对这些通路的实验性药物正在进行临床试验。
在开始NASH纤维化的实验性治疗之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可能很有价值，因为没有FDA批准的针对NASH纤维化的药物，且超过20种实验性治疗正在进行试验，结果各不相同。例如，奥贝胆酸使23.1%的患者纤维化改善，而安慰剂组为11.9%，但未能实现NASH缓解。ELF或FibroScan等无创检测正在取代活检用于监测，但验证仍在进行中。第二诊疗意见可以帮助确认您的诊断并探讨您是否符合试验资格。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.
