Traitements émergents pour la fibrose hépatique dans la NASH : dernières mises à jour de la recherche

Table des matières

• Points clés
• Introduction et contexte : pourquoi la fibrose dans la NASH est importante
• Comment les médecins diagnostiquent la fibrose
• Traitements expérimentaux en développement
• Thérapies ciblant le métabolisme
• Thérapies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Plus de 20 médicaments ciblant le métabolisme des graisses, l'inflammation et la formation de cicatrices sont en cours d'essais cliniques pour la fibrose dans la NASH.
• L'acide obéticholique a doublé les taux d'amélioration de la fibrose à 23,1 % lors d'un essai de phase 3.
• L'analogues du FGF-21 pegbelfermin a réduit la graisse hépatique de 5,2 à 6,8 % dans des études.
• Aucun médicament anti-fibrotique n'est encore approuvé par la FDA, mais beaucoup sont en phase avancée d'essais.
• Des tests non invasifs comme l'ELF et le FibroScan remplacent les biopsies pour le suivi.

Introduction et contexte : pourquoi la fibrose dans la NASH est importante

Pendant des décennies, l'hépatite B (VHB) et C (VHC) étaient les principales causes de fibrose hépatique sévère (cirrhose) et de transplantations hépatiques. Mais avec la disponibilité de puissants traitements antiviraux – qui suppriment le VHB à long terme ou guérissent le VHC – ces virus ne sont plus la préoccupation première. À la place, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la cause la plus fréquente de cirrhose en Amérique du Nord et en Europe.

La NAFLD touche des millions de personnes, et une part significative développe sa forme plus sévère appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH). Dans la NASH, l'accumulation de graisse provoque une inflammation et des dommages au foie qui peuvent évoluer vers une fibrose. Lorsque la fibrose s'aggrave, elle conduit à une cirrhose – où le tissu cicatriciel remplace le tissu hépatique sain – augmentant les risques d'insuffisance hépatique et de cancer du foie (carcinome hépatocellulaire ou HCC). De manière alarmante, la NASH est désormais la raison en croissance la plus rapide pour les transplantations hépatiques.

La fibrose se produit lorsque des cellules hépatiques lésées déclenchent l'activation des cellules stellaires hépatiques (CSh). Ces cellules spécialisées stockent normalement de la vitamine A, mais lorsqu'elles sont activées, elles deviennent les principales productrices de cicatrices du foie. Ce processus de cicatrisation implique des signaux complexes, notamment :

• Facteur de croissance transformant bêta 1 (TGFβ1)
• Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
• Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

Les cellules hépatiques endommagées (hépatocytes) libèrent des signaux inflammatoires qui activent davantage les CSh. D'autres déclencheurs incluent les graisses toxiques comme le cholestérol libre et des niveaux élevés d'insuline. Bien qu'aucun médicament antifibrotique ne soit encore approuvé, la compréhension de ces voies a permis d'identifier plus de 20 cibles médicamenteuses prometteuses actuellement testées.

Comment les médecins diagnostiquent la fibrose

Traditionnellement, la biopsie hépatique était le « gold standard » pour diagnostiquer la fibrose. Cependant, les biopsies présentent des limites importantes :

• Variabilité de l'échantillonnage: Une biopsie n'examine que 1/50 000e du foie, risquant de manquer les zones affectées
• Invasivité: Elle comporte des risques de douleur, de saignement et, rarement, de décès (risque de 0,01 à 0,1 %)
• Contraintes pratiques: Elle ne peut pas être répétée plus de 2 à 3 fois au cours des essais cliniques

De nouvelles méthodes non invasives remplacent rapidement les biopsies :

1. Analyses sanguines :
   • Test ELF (mesure des protéines spécifiques liées à la cicatrisation)
   • Score de fibrose NAFLD (utilise l'âge, l'IMC, la glycémie et les niveaux d'enzymes hépatiques)
   • Indice FIB-4 (calcule le risque en fonction de l'âge, des enzymes ALT et AST, et du nombre de plaquettes) - exclut avec précision la fibrose avancée dans 90 % des cas
2. Examens d'imagerie :
   • Élastographie transitoire (FibroScan®) : Mesure la rigidité du foie mais est moins précise chez les patients obèses
   • Élastographie par IRM : Plus spécifique que le FibroScan®, excellente pour exclure la fibrose
   • IRM-PDFF : Quantifie avec précision le pourcentage de graisse hépatique

Ces outils non invasifs sont cruciaux pour surveiller la réponse au traitement dans les essais cliniques. Cependant, ils n'ont pas encore entièrement remplacé les biopsies dans les essais de phase 3 en vue d'une approbation de la FDA, car des études de validation sont en cours.

Traitements expérimentaux en développement

Plus de 30 médicaments sont actuellement en essais cliniques ciblant la fibrose de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) par trois approches principales :

• Agents métaboliques : Ciblent le métabolisme des graisses et la résistance à l'insuline (plus de 12 médicaments en essais)
• Anti-inflammatoires : Réduisent l'inflammation du foie (plus de 8 médicaments en essais)
• Fibrotiques directs : Bloquent les cellules productrices de cicatrices (plus de 10 médicaments en essais)

De manière prometteuse, le traitement antiviral réussi chez les patients hépatites montre que la fibrose peut s'inverser lorsque lésion hépatique cesse. Cela suggère que les traitements de la NASH qui améliorent les troubles métaboliques sous-jacents pourraient également réduire la cicatrisation.

Thérapies ciblant le métabolisme

Ces médicaments traitent les causes métaboliques de la NASH - résistance à l'insuline et traitement anormal des graisses :

Agonistes du récepteur FXR : Active les récepteurs farnésoïde X qui régulent le cholestérol et les acides biliaires. Le candidat principal, l'acide obéticholique (OCA), a montré des résultats significatifs dans l'essai de phase 3 REGENERATE (NCT02548351) :

• 23,1 % des patients ont eu une amélioration de la fibrose contre 11,9 % sous placebo
• Cependant, il n'a pas atteint les objectifs de résolution de la NASH
• Actuellement dans l'essai REVERSE (NCT03439254) pour les patients atteints de cirrhose NASH

D'autres agonistes du FXR en développement incluent EDP-305 (phase 2, NCT03421431) et tropifexor (testé avec le cenicriviroc).

Agonistes des récepteurs des hormones thyroïdiennes : Stimulent le métabolisme des graisses. Le resmetirom (MGL-3196) est dans l'essai de phase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) avec 2 000 patients. Le VK2809 a montré une réduction absolue de la graisse de 12,5 % sur IRM en phase 2 (NCT02927184).

Analogues du FGF-21 : Améliorent la sensibilité à l'insuline et pourraient réduire directement la cicatrisation. Le pegbelfermin a produit des résultats frappants :

• Dose de 10 mg : réduction de la graisse hépatique de -6,8 % contre -1,3 % placebo (p=0,0004)
• Dose de 20 mg : réduction de -5,2 % contre -1,3 % placebo (p=0,008)

Deux autres médicaments FGF-21 sont en phase 2 : BIO89-100 (NCT04048135) et efruxifermin (NCT03976401).

Agonistes du PPAR : Régulent le métabolisme des graisses/cholestérol par différentes voies :

• Saroglitazar (agoniste PPARα/γ) : essai de phase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (agoniste PPARα/γ/δ) : essai de phase 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (agoniste PPARδ) : essai de phase 2 (NCT03551522)

Agonistes des récepteurs du GLP-1 : Initialement utilisés comme médicaments contre le diabète, la semaglutide a montré une résolution impressionnante de la stéatohépatite non alcoolique (SNA) lors d'un essai de phase 2 (NCT02970942) :

• Résolution à 59 % avec une dose de 0,4 mg contre 17 % pour le placebo (p<0,001)
• Cependant, aucune amélioration significative de la fibrose n'a été observée

Autres agents métaboliques :

• Aramchol (modulateur du métabolisme des graisses) : essai de phase 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (modulateur lipidique) : essai de phase 2 (NCT03656744)
• Icosabutate (acide gras modifié) : réduction de la fibrose chez la souris, actuellement en phase 2 (NCT04052516)

Thérapies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques

Celles-ci ciblent directement l'inflammation et l'activation des cellules stellaires hépatiques (HSC) :

Inhibiteurs de la VAP-1 : Ils bloquent la protéine d'adhésion vasculaire 1, qui favorise l'inflammation. Le BI 1467335 est en cours d'évaluation dans un essai de phase 2 (NCT03166735), avec une réduction de l'ALT comme critère secondaire.

Thérapies par cellules souches : Hepastem (cellules souches dérivées du foie) pourrait désactiver les HSC. Un essai ouvert d'évaluation de la sécurité est en cours (NCT03963921).

Inhibiteurs de la galectine-3 : Ils ciblent les protéines qui favorisent la fibrose. La belapectine (GR-MD-02) a montré des bénéfices en phase 2 :

• Réduction de 38 % de la fibrose chez les patients non cirrhotiques contre une augmentation de 6,39 % chez les patients cirrhotiques (p=0,02)
• L'essai de phase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) recrute actuellement des participants

Inhibiteurs de l'ASK-1 : Ils bloquent la kinase 1 régulatrice du signal d'apoptose, qui favorise la mort cellulaire. Le selonsertib a montré des résultats mitigés lors des essais de phase 2/3 (programme STELLAR).

Antagonistes CCR2/5 : Le cenicriviroc bloque les récepteurs qui attirent les cellules inflammatoires. Lorsqu'il est combiné au tropifexor, il est évalué dans un essai de phase 2 (NCT03517540).

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que la fibrose SNA et pourquoi est-elle dangereuse ?

La fibrose NASH est une cicatrisation du foie causée par la stéatohépatite non alcoolique, une forme sévère de maladie du foie gras. L'article explique que la fibrose peut évoluer vers une cirrhose, augmentant les risques d'insuffisance hépatique et de cancer du foie. La NASH est désormais la cause de transplantation hépatique en croissance la plus rapide.

Existe-t-il des médicaments approuvés par la FDA pour la fibrose NASH ?

Non, il n'existe actuellement aucun médicament spécifiquement approuvé par la FDA pour la fibrose NASH. L'article indique que bien que plus de 20 médicaments soient en essais cliniques ciblant le métabolisme des graisses, l'inflammation et la formation de cicatrices, aucun n'a encore reçu d'approbation. Plusieurs sont en phase tardive d'essais et pourraient devenir disponibles dans les trois ans.

Pourquoi la fibrose NASH revient-elle après le traitement ?

L'article n'aborde pas directement la récurrence après le traitement. Cependant, il explique que la fibrose se produit lorsque lésion hépatique déclenche l'activation des cellules stellaires hépatiques, qui produisent du tissu cicatriciel. Un traitement réussi des troubles métaboliques sous-jacents peut réduire la cicatrisation, mais si les causes racines persistent, la fibrose pourrait potentiellement récidiver.

Comment la fibrose NASH est-elle diagnostiquée sans biopsie hépatique ?

Les médecins utilisent désormais des tests non invasifs au lieu de la biopsie. Les analyses sanguines comme le test ELF, le score de fibrose NAFLD et l'indice FIB-4 mesurent les protéines liées à la cicatrisation ou calculent le risque. Les examens d'imagerie tels que l'élastographie transitoire (FibroScan) et l'élastographie par IRM mesurent la rigidité du foie, tandis que l'IRM-PDFF quantifie avec précision la graisse hépatique. Ces outils sont cruciaux pour surveiller la réponse au traitement dans les essais cliniques.

Quels sont les risques d'une biopsie hépatique pour diagnostiquer la fibrose NASH ?

La biopsie hépatique comporte des risques tels que la douleur, les saignements et une rare chance de décès (0,01 à 0,1 %). Elle présente également des limites : elle ne prélève qu'un 50 000e du foie, risquant de manquer des zones affectées, et ne peut être répétée plus de 2 à 3 fois lors d'essais cliniques. Ces inconvénients ont conduit au développement d'alternatives non invasives.

Quels médicaments expérimentaux montrent le plus de promesses pour réduire la graisse hépatique dans la NASH ?

Les analogues du FGF-21 comme le pegbelfermin ont montré une réduction significative de la graisse hépatique : la dose de 10 mg a réduit la graisse de 6,8 % contre 1,3 % pour le placebo, et 20 mg l'a réduite de 5,2 % contre 1,3 %. Le VK2809, un agoniste du récepteur des hormones thyroïdiennes, a atteint une réduction absolue de la graisse de 12,5 % en IRM lors de la phase 2. Ces résultats proviennent d'essais cliniques.

La fibrose NASH peut-elle s'inverser si la cause sous-jacente est traitée ?

Oui, les preuves provenant des patients atteints d'hépatite montrent qu'un traitement antiviral réussi peut inverser la fibrose lorsque la lésion hépatique cesse. Cela suggère que les traitements de la NASH améliorant les troubles métaboliques tels que la résistance à l'insuline et le traitement des graisses peuvent également réduire la cicatrisation. Plusieurs médicaments expérimentaux ciblant ces voies sont en essais cliniques.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer un traitement expérimental pour la fibrose NASH ?

Un deuxième avis peut être précieux car aucun médicament n'est approuvé par la FDA pour la fibrose NASH, et plus de 20 traitements expérimentaux sont en essais avec des résultats variables. Par exemple, l'acide obéticholique a amélioré la fibrose chez 23,1 % des patients contre 11,9 % sous placebo, mais n'a pas atteint la résolution de la NASH. Les tests non invasifs comme le test ELF ou le FibroScan remplacent les biopsies pour la surveillance, mais leur validation est en cours. Un deuxième avis peut aider à confirmer votre diagnostic et à explorer si vous êtes éligible aux essais. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.