NASH肝脏纤维化的靶向治疗：患者需要了解的新兴疗法

目录

• 要点
• 背景：为何NASH正成为一个重大健康问题
• 理解NASH、肝脏纤维化和肝硬化
• 肝脏纤维化的诊断方法：超越肝活检
• 关于本综述：研究是如何进行的
• 主要发现：针对NASH纤维化的代谢类药物
• 主要发现：抗炎和抗纤维化药物
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本综述未能证明的内容
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 目前尚无获批药物用于治疗NASH纤维化；生活方式改变和合并症管理仍是治疗的基石。
• 在REGENERATE 3期试验中，奥贝胆酸（OCA）使纤维化改善率从11.9%翻倍至23.1%，但并未改善NASH缓解。
• 在一项2期试验中，司美格鲁肽在高达59%的患者中实现了NASH缓解，但未显示出抗纤维化益处。
• FIB-4、瞬时弹性成像和MRI-PDFF等无创检测技术正在不断改进，但3期批准试验仍需要进行肝活检。
• 研究人员乐观地认为，针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纤维化的有效药物治疗将在未来3年内问世。

背景：为何非酒精性脂肪性肝炎正成为一个主要的健康问题

数十年来，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）一直是肝硬化和需要肝移植的主要原因。这一局面已发生巨大变化。抗病毒治疗的重大进展——对HBV实现长期抑制，对HCV实现彻底治愈——大幅减少了由这些病毒进展为肝硬化的患者数量。事实上，这些治疗如此有效，以至于在很大程度上消除了病毒性肝炎中对抗纤维化（抗瘢痕）疗法的需求。

然而，新的威胁已经出现。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率持续上升，其中相当一部分患者发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这是一种更具侵袭性的脂肪肝形式，可进展为肝硬化。目前，NASH已成为北美和欧洲肝移植的主要适应症。

肝硬化的其他原因包括慢性酒精使用、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。但治疗纤维化的意义远不止于终末期肝病。无论何种原因引起的慢性炎症、纤维化和肝硬化，都会显著增加患肝细胞癌（HCC）的风险，这是最常见的原发性肝癌类型。这就是为什么亟需努力预防纤维化或促进其消退的原因。

了解非酒精性脂肪性肝炎、肝脏纤维化和肝硬化

纤维化（或瘢痕形成）是慢性损伤组织（包括肝脏）中细胞外基质（ECM）的积聚。在非酒精性脂肪性肝炎中，纤维化是决定临床预后的关键因素。瘢痕越多，预后越差。

这一过程始于肝细胞（肝细胞）的损伤。这种损伤引发炎症、细胞因子（细胞信号蛋白）的分泌以及肝细胞凋亡（程序性细胞死亡）。这些及其他汇聚的驱动因素导致肝星状细胞（HSCs）的激活，这是一种驻留肝细胞类型，是细胞外基质积聚的主要来源。简而言之，当肝细胞受损时，星状细胞会过度活跃并产生瘢痕组织。

多种循环中的细胞因子、介质和生长因子参与了这一瘢痕形成过程，包括：

• TGFβ1（转化生长因子β1），一种关键的促纤维化信号
• 金属蛋白酶，重塑细胞外基质的酶
• 血小板衍生生长因子
• 血管内皮生长因子

在肝细胞和星状细胞内部，细胞内信号网络试图恢复正常的肝脏平衡。这些包括核受体，如FXR（法尼醇X受体）、PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）和维生素D受体。然而，来自受损或死亡肝细胞的信号可直接引发星状细胞激活，形成恶性循环。

星状细胞激活的其他触发因素包括游离胆固醇的直接毒性作用以及胰岛素水平的升高。好消息是，这一肝脏损伤和纤维化级联反应中的每一步都代表了抗纤维化疗法的潜在靶点——其中许多靶点目前正在临床试验中积极测试。

肝脏纤维化的诊断：超越肝活检

传统上，肝活检一直是诊断纤维化的“金标准”。然而，这一地位正在被重新评估。活检容易受到采样变异性的影响——即针头可能错过显著瘢痕区域——且在临床试验过程中不能进行超过2–3次。它也是有创的，并非没有风险。

幸运的是，无创诊断方法亟需且正在快速发展。广泛使用的血液检测包括：

• ELF测试（增强型肝脏纤维化测试）
• NAFLD纤维化评分
• 纤维化-4（FIB-4）指数，结合了患者的年龄、ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天冬氨酸氨基转移酶）和血小板计数。FIB-4在排除晚期纤维化方面具有高阴性预测值——这意味着如果评分较低，则不太可能存在晚期纤维化。

基于影像的方法也在不断进步。瞬时弹性成像（TE）使用床旁设备评估肝脏硬度，具有较高的敏感性，但在肥胖患者中准确性较低。磁共振弹性成像比TE具有更高的特异性，有助于排除纤维化。校正T1成像是另一种新兴的模态。MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪分数）在评估肝脏脂肪含量方面显示出巨大的前景。

迫切需要这些无创工具，因为它们具有客观性并减少了对侵入性操作的需求。然而，它们尚未得到充分验证以取代肝活检用于寻求监管批准的3期临床试验——这就是为什么下面描述的许多试验仍然依赖活检来测量治疗反应的原因。

关于本综述：研究是如何进行的

本文是一篇综述文章，而非临床试验本身。作者——来自纽约西奈山伊坎医学院肝脏疾病科的研究人员——系统地回顾了NASH纤维化实验性和研究性治疗研究的现状。他们重点关注处于2期和3期临床试验中的药物，并按其作用机制对候选药物进行了分类。

该综述将针对肝脏代谢过程的制剂与直接针对炎症和纤维化的制剂分开讨论，并突出了每项研究中使用的诊断方法。其目的是综合最新的证据，以确定哪些疗法最有可能在不久的将来惠及患者。

主要发现：用于NASH纤维化的代谢制剂

目前，没有获批的药物专门用于治疗NASH或任何慢性肝病中的肝纤维化。然而，许多有希望的候选药物正在开发中。有趣的是，HBV和HCV的有效抗病毒治疗通过恢复肝细胞健康并促进纤维化消退，产生了显著的抗纤维化影响。这表明肝脏具有内置的抗纤维化通路——并且逆转纤维化的治疗策略是可行的。

FXR激动剂：复兴关键核受体

核受体FXR调节许多细胞内通路，包括胆固醇代谢，在纤维化发展过程中其表达下调。几种FXR激动剂正在临床开发中，由奥贝胆酸（OCA）领衔。

OCA已在2期和3期临床试验中进行研究。在3期REGENERATE试验（NCT02548351）中，OCA使纤维化减少的患者百分比翻倍，从11.9%增加到23.1%。然而，它在统计学上并未改善NASH消退的可能性，且尚未获批用于NASH。值得注意的是，OCA已获批并有效用于治疗原发性胆汁性胆管炎，在其中可显著延缓疾病进展。

一项名为REVERSE（NCT03439254）的正在进行中的3期试验正在专门研究患有NASH的肝硬化患者的OCA。这项双盲、随机、安慰剂对照试验旨在为这一更晚期患者群体提供纤维化改善的证据。

其他正在开发中的FXR激动剂包括：

• EDP-305，在2期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03421431）中，评估其在活检证实的NASH患者中降低ALT的能力。
• Tropifexor，正在cenicriviroc（阻断趋化因子受体CCR2和CCR5）联合治疗的TANDEM试验（NCT03548444）中进行评估。
• Cilofexor，另一种在联合疗法中正在评估的FXR激动剂。

此外，clesacostat (PF-05221304)阻断乙酰辅酶A羧化酶1和2，从而减少肝脏脂肪含量，目前正在一项2期试验（NCT03248882）中进行研究。

甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂

选择性激动甲状腺β受体（THR-β）正引起极大兴趣。该机制具有相对优势，即在改善心血管危险因素的同时，可能减轻NASH的严重程度。

MAESTRO-NASH试验（NCT03900429）是一项双盲、安慰剂对照、随机3期试验，测试Resmetirom (MGL-3196)，一种被认为通过增加肝脏脂肪代谢来改善NASH的THR-β激动剂。主要终点是活检证实的非肝硬化阶段2或3纤维化患者的NASH消退。

VK 2809是该类中的另一种药物，正在一项针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和原发性高胆固醇血症患者的2期临床试验（NCT02927184）中进行研究。该研究以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）的变化为主要终点，以MRI-PDFF测量的肝脏脂肪减少为次要终点。其他THR-β激动剂也在研发中。

FGF-21类似物：针对代谢和纤维化

由于FGF-21（成纤维细胞生长因子21）类似物能够改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，并具有潜在的抗纤维化活性，多家公司正在研发此类药物。

Pegbelfermin（也称为PEG-FGF21）是一种聚乙二醇化的FGF-21，已在多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期研究中进行了测试。该试验纳入了BMI大于25、经肝活检证实为伴有1–3期纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），且MRI-PDFF评分至少为10%的患者。患者接受安慰剂、10 mg或20 mg pegbelfermin治疗。

结果令人瞩目。与安慰剂组相比，该药物在MRI-PDFF绝对脂肪分数方面产生了显著改善：

• 在10 mg组中：−6.8% 对比安慰剂的 −1.3%（p=0.0004）
• 在20 mg组中：−5.2% 对比安慰剂的 −1.3%（p=0.008）

预计随后将进行3期试验，以进一步评估肝脏组织学和安全性。Pegbelfermin还在FALCON 2研究中接受评估，这是一项针对伴有NASH或代偿性肝硬化的患者的2期随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点为肝活检显示纤维化至少减少1期。FALCON 1研究是一项针对伴有3期纤维化的NASH患者的2B期试验，具有相同的主要终点。

其他FGF-21制剂包括：

• BIO89-100，其结构与pegbelfermin不同，目前正在进行一项针对伴有纤维化或MRI-PDFF显示脂肪变性的患者，以及伴有中心性肥胖、糖尿病或ALT升高的经肝活检证实的NASH患者的2期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT04048135）。
• Efruxifermin，第三种FGF-21制剂，正在一项针对经肝活检证实的NASH患者通过MRI-PDFF评估脂肪减少的2期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03976401）中进行。

基于FGF19的治疗方案

FGF19是一种促进肝细胞增殖的成纤维细胞生长因子，同时也具有抗纤维化和有益的代谢活性。为了消除致癌风险（癌症形成），对母体分子进行了工程改造，去除了其促生长活性，同时保留了其有益的代谢效应。

由此产生的分子aldafermin在2期试验中于4个月内显示出显著的抗纤维化活性。一种相关的方法是使用抗体激活FGF19受体（FGFR1/β-Klotho），这在动物研究中显示出前景，目前正在一项以NASH组织学缓解为主要终点的2期研究中进行评估（NCT04171765）。

PPAR激动剂：调节胆固醇和脂质代谢

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是调节胆固醇代谢和血脂异常的核受体。共有三个亚群：

• PPARα：参与酮体生成（酮体的产生）
• PPARγ：参与脂质摄取
• PPARδ：参与胆固醇的分解代谢（分解）

EVIDENCES IV试验（NCT03061721）是一项针对Saroglitazar（一种PPAR α/γ激动剂）的2期研究，旨在证明经肝活检或影像学诊断的NASH/NAFLD患者ALT降低。Lanifibranor是一种PPARα/γ/δ激动剂（NCT03008070），正在一项名为NATIVE试验的基于肝活检的2期研究中接受评估，该研究评估SAF（脂肪变性、活动性、纤维化）评分的反应，定义为至少减少2分。Seladelpar是一种PPAR δ激动剂（NCT03551522），正在一项使用MRI-PDFF评估肝脏脂肪含量减少的2期试验中进行。

不幸的是，一项著名的研究失败了：RESOLVE-IT是一项使用Elafibranor（一种PPAR α/δ激动剂）的3期研究，评估了寻求组织学改善的NASH患者。主要终点未达到，这凸显了将早期有希望的结果转化为后期成功所面临的困难。

GLP-1受体激动剂：一个出人意料的发现

越来越多的药物专注于通过改善葡萄糖稳态来改善NASH。其中最突出的是Semaglutide，它是一种GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂，可促进胰腺β细胞分泌胰岛素。

在一项2期双盲随机试验（NCT02970942）中，320名经肝活检确诊为NASH且伴有肝脏纤维化（1–3期）的患者分别接受安慰剂、0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg的semaglutide治疗。主要终点是NASH缓解且纤维化未恶化，次要终点是2期或3期疾病患者的纤维化分期改善。

结果显示NASH缓解率具有统计学意义的剂量依赖性反应：

1. 安慰剂组：17%的患者实现NASH缓解
2. 0.1 mg组：40%的患者实现NASH缓解
3. 0.2 mg组：36%的患者实现NASH缓解
4. 0.4 mg组：59%的患者实现NASH缓解（P<0.001，与安慰剂相比）

令人惊讶的是，尽管在NASH缓解方面取得了显著疗效，但未观察到抗纤维化活性（次要结果）。这表明研究人员，缓解NASH的炎症并不会自动逆转已形成的瘢痕组织。预计将进行更大规模的3期研究。

其他代谢方法

其他几种代谢药物仍处于早期研究阶段：

• 醛固酮受体拮抗剂（NCT02923154）：2期研究以ALT水平作为治疗反应的替代指标。
• HTD1801（NCT03656744）：一种脂质调节剂，正在针对伴有糖尿病的NASH患者进行2期试验，以MRI-PDFF测量的脂肪含量减少为主要终点。
• PXL 770（NCT03763877）：激活AMPK（腺苷单磷酸激活蛋白激酶），该酶调节细胞对缺血、应激和能量剥夺的反应。该2期研究通过MRI-PDFF测量肝脏脂肪的改善情况。
• TVB-2640（NCT03938246）：一种FASN（脂肪酸合酶）抑制剂——长链脂肪酸从头合成中的关键酶——使用MRI-PDFF测量肝脏脂肪的减少。
• Elobixibat（NCT04006145）：一种IBAT（回肠胆汁酸转运蛋白）抑制剂，以血清LDL-C的变化为主要终点，纤维化通过Fibrosis-4 Index等替代指标进行测量。
• MSDC-0602K（NCT02784444）：一种参与脂肪代谢的MPC（线粒体丙酮酸载体）调节剂，在2期试验中，主要终点为NASH纤维化患者的NAS（NAFLD活动评分）改善至少2分。
• Icosabutate（NCT04052516）：一种结构改造的脂肪酸，被认为具有抗纤维化作用、增加胰岛素敏感性并降低肝脏脂毒性（脂肪诱导的肝损伤）。最近的一项小鼠研究显示，肝脏纤维化减少、脂质水平降低、肝脏脂质代谢增加以及炎症通路下调。该2期试验以组织学确认的NASH缓解且纤维化未恶化为主要终点，以NAFLD活动评分改善为次要终点。

关键发现：抗炎和抗纤维化药物

虽然代谢类药物旨在修复潜在的肝脏损伤，但另一类药物更直接地针对炎症和纤维化。

SSAO（又称VAP-1，血管黏附蛋白-1）是一种促进肝脏炎症并随后导致纤维化的酶。慢性肝病患者体内该酶水平升高。BI 1467335是一种SSAO抑制剂，正在一项2期临床试验（NCT03166735）中进行研究，其主要终点是测量含铜胺氧化酶3（amine oxidase copper-containing 3）生物标志物水平的降低。次要终点包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平的降低。

Hepastem是源自肝脏的间充质干细胞，被认为可减少炎症、使肝星状细胞失活，从而减少纤维化。NCT03963921是一项开放标签、多中心研究，重点关注组织学证实存在纤维化或肝硬化的患者的安全性和耐受性。

自然杀伤细胞（NK细胞）通常对感染和炎症具有保护作用。然而，在肝纤维化患者中，它们可能功能失调，加重肝脏损伤和炎症。一种NK细胞拮抗剂GRI0621正在一项双盲、随机、安慰剂对照的2期研究（NCT02949375）中进行测试，该研究以ALT作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者治疗反应的标志物。

临床意义：这对患者意味着什么

目前尚无获批的药物治疗用于NASH纤维化。生活方式干预和治疗潜在的合并症——如肥胖、糖尿病和高胆固醇血症——仍然是NASH及其相关纤维化治疗的主要手段。

然而，这一领域正在迅速变化。本综述的作者强调了几个令人乐观的理由：

• 目前已有多个针对领先候选药物的3期临床试验正在进行中，包括OCA、resmetirom和semaglutide。
• 抗乙肝和丙肝病毒疗法逆转纤维化的成功证明，肝脏具有内源性（内置的）抗纤维化通路，这些通路可以被利用。
• 纤维化的无创标志物正在改进，这将加速临床试验评估，并最终允许更多患者在不进行重复活检的情况下进行监测。
• 联合疗法（例如FXR激动剂加CCR2/CCR5拮抗剂）正在被探索，因为人们认识到NASH纤维化涉及多条通路。

作者指出：“虽然目前尚无获批用于NASH纤维化的药物，但越来越多的乐观情绪认为，未来3年内可能会出现新的药物治疗，从而有利地改变疾病的自然病程。”

这对患者至关重要，因为纤维化是NASH临床结果的关键驱动因素。成功治疗纤维化可以降低进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的风险，并最终减少对肝移植的需求。

局限性：本综述未能证明什么

在解释这些发现时必须考虑几个重要的局限性：

• 肝活检仍然是监管批准的标准，但它并不完美。作者指出，活检“容易受到采样变异的影响，且在临床试验过程中不能进行超过2–3次。”
• 无创标志物尚未得到足够验证以在寻求监管批准的3期临床试验中替代活检，尽管它们正在迅速改进。
• 瞬时弹性成像在肥胖患者中的准确性较低——鉴于肥胖是NASH的主要驱动因素，这是一个显著的局限性。
• 许多被综述的疗法仍处于2期试验阶段，这意味着它们的有效性和安全性尚未得到大规模后期研究的证实。
• 药物可能并非直接抗纤维化。几种正在测试用于NASH纤维化的药物可能仅通过减轻纤维发生的上游细胞损伤和代谢驱动因素来改善纤维化。semaglutide就是一个明确的例子：它显著改善了NASH的缓解，但未显示出直接的抗纤维化益处。
• 组织学改善并不总能转化为临床获益——该领域仍需证明这些药物能够降低进展为肝硬化、失代偿、需要移植和死亡等硬终点风险。
• elafibranor的3期临床试验（RESOLVE-IT）未能达到其主要终点，这提醒我们许多有前景的药物最终未必能成功。

给患者的建议

对于患有NASH或NAFLD的患者，本综述提供了以下几个实用要点：

1. 生活方式干预仍是治疗的基石。减重、饮食调整和运动仍然是改善NASH及其相关纤维化最确凿有效的方法。没有任何药物可以替代这些措施。
2. 积极管理合并症。该综述强调，治疗基础疾病——包括肥胖、2型糖尿病和血脂异常（胆固醇异常）——是当前NASH医疗护理的核心。
3. 咨询无创监测方法。如果您患有NAFLD或NASH，请与您的肝病专家讨论基于血液的检测（如FIB-4指数或NAFLD纤维化评分），或影像学检查（如瞬时弹性成像或MRI-PDFF）。这些工具正变得越来越准确，并可能减少重复肝活检的需要。
4. 考虑参加临床试验。对于经肝活检证实患有NASH和纤维化的患者，参与临床试验可以获得接触有前景的试验性疗法的机会。作者强调的“未来3年”窗口期表明，试验结果即将陆续公布。
5. 保持耐心但积极主动。NASH抗纤维化治疗的科学进展迅速，但监管审批需要时间。请与肝病专家（肝病学家）合作，帮助您了解新兴的治疗选择，并确定您是否可能成为试验性疗法的候选者。

常见问题

什么是NASH纤维化，为什么它很重要？

NASH是一种侵袭性的脂肪肝疾病，可导致肝脏纤维化（瘢痕形成）。纤维化是NASH临床结果的关键驱动因素——瘢痕越多，预后越差。晚期纤维化可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌，因此治疗纤维化至关重要。

目前有批准用于治疗NASH纤维化的药物吗？

目前尚无专门批准用于治疗NASH肝脏纤维化的药物。生活方式干预和治疗肥胖、糖尿病和高胆固醇等合并症仍是护理的核心。然而，多项2期和3期试验正在测试有前景的试验性疗法，研究人员乐观地认为新的药物治疗将在未来3年内出现。

奥贝胆酸（OCA）治疗NASH纤维化的关键结果是什么？

在3期REGENERATE试验中，obeticholic acid使纤维化减少的患者比例翻倍，从11.9%增至23.1%。然而，它在统计学上并未提高NASH缓解的可能性。OCA已获批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎，目前正在进行的名为REVERSE的3期试验正在研究其在肝硬化NASH患者中的应用。

semaglutide 对NASH的效果如何？

在一项针对320名经肝活检证实患有NASH和纤维化的患者的2期试验中，semaglutide使接受最高剂量治疗的患者中有高达59%实现了NASH缓解，而安慰剂组为17%。然而，令人惊讶的是，纤维化并未得到改善。这表明缓解NASH炎症并不自动逆转已形成的瘢痕组织。

FIB-4指数是什么，如何使用？

Fibrosis-4 (FIB-4) 指数是一项血液检测，结合您的年龄、ALT、AST和血小板计数。它对排除晚期纤维化具有高阴性预测值——也就是说，如果分数较低，则不太可能存在晚期纤维化。它是用于监测肝脏纤维化的多种无创工具之一，并可能减少重复肝活检的需要。

生活方式改变真的能帮助改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纤维化吗？

是的。综述指出，生活方式干预和治疗潜在的合并症——如肥胖、糖尿病和高胆固醇血症——仍然是治疗NASH及其相关纤维化的主要手段。减轻体重、饮食调整和运动是最有证据支持的方法。目前没有任何药物可以替代这些措施。

我应该考虑参加针对NASH纤维化的临床试验吗？

对于经肝活检证实患有NASH和纤维化的患者，参与临床试验可以获得有前景的试验性疗法的机会。综述指出，预计临床试验结果将在未来3年内公布。请与肝病专科医生讨论您是否符合条件，并询问关于无创监测选项，以减少重复肝活检的需要。

第二诊疗意见能改变我针对NASH相关肝纤维化的治疗方案吗？

由于目前尚无获批用于治疗NASH纤维化的药物，治疗方案主要依赖生活方式改变、管理糖尿病和胆固醇，以及可能参与临床试验。第二诊疗意见有助于确认肝活检结果是否解读正确，因为活检可能会遗漏瘢痕区域。它还可以澄清无创检测（如FIB-4或弹性成像）是否适合用于监测，以及试验性疗法（如FXR激动剂或THR-β激动剂）是否是一个合理的选择。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH

Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, and Scott L Friedman

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Journal of Experimental Pharmacology, 2021:13, pages 329–338

DOI