脂肪肝疾病和酒精相关性肝病的新疗法：临床试验背后科学的患者指南

目录

• 要点
• 理解NAFLD和ALD：两种疾病，许多相似之处
• 为什么对NASH如此感兴趣？
• 为什么对酒精相关性肝病给予高度关注？
• 研究人员从目前的临床试验中了解了什么？
• 新兴疗法：治疗靶点概览
• PPAR靶向药物
• 甲状腺激素受体-β激动剂
• 胆汁酸通路作为治疗靶点
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 研究局限性：本综述未能证明的内容
• 给患者的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• NAFLD和ALD现在是美国肝移植最常见的原因。
• 有超过100项针对NASH的临床试验正在进行中，测试针对脂肪、炎症和纤维化的药物。
• 在一项涵盖39项试验的荟萃分析中，25%的安慰剂组患者NASH活动度有所改善，这使得证明药物疗效变得更加困难。
• 在12至36周的试验中，MGL-3196和VK2809等甲状腺激素受体β激动剂显著减少了肝脏脂肪。
• 戒酒是逆转酒精性肝病最有效的治疗方法；目前仅皮质类固醇和肝移植被批准用于治疗酒精性肝炎。

了解NAFLD与ALD：两种疾病，诸多相似之处

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）是全球范围内非常常见的慢性肝病形式。两者均与全因死亡率的上升密切相关——不仅限于肝病相关死亡。尽管它们是病因不同的独立疾病，但NAFLD和ALD具有惊人的相似之处。两者均可导致脂肪肝、肝脏炎症（脂肪性肝炎）以及瘢痕组织（纤维化）的形成。随着时间的推移，两者均可进展为肝硬化及其并发症，包括肝癌（肝细胞癌，或HCC）。

当患者同时患有这两种疾病时，病情进展会更快。目前，NAFLD和ALD已成为美国肝移植的最常见原因。它们共享多种潜在的生物学通路，包括肝细胞内脂肪堆积（肝脂肪变性）、炎症以及产生瘢痕组织的细胞的激活。

为何对NASH如此关注？

两大流行病推动了这种紧迫感：肥胖和NAFLD。在美国，NAFLD——包括单纯性脂肪肝（非酒精性脂肪性肝病，或NAFL）以及更具侵袭性的形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——影响着估计有6500万至9000万成年人。这约占美国总人口的20–30%。

NASH是该疾病的进展形式。其定义为存在肝脏炎症和肝细胞（肝细胞）损伤，通常伴有纤维化，并最终发展为肝硬化。NASH已被公认为肝癌（HCC）的主要病因之一，专家相信它很可能在未来几年成为肝移植的最常见原因。

一些关键数据有助于说明问题的规模：

• NASH约占NAFLD人群的20–30%。
• 在患有NASH的人群中，4–6%可能进展为肝硬化——尽管这可能被低估了，因为该病不易诊断。
• NASH通常无症状（不产生任何症状），高达30%的受影响患者在常规血液检查中肝功能酶完全正常。
• 预计美国NASH的患病率将从2015年的20%增长到2030年的27%。
• 届时，预计20%的NASH病例将患有进展性纤维化或肝硬化（F3/F4期），这与疾病加速、肝病相关死亡和全因死亡风险增加以及日益沉重的经济负担有关。

为何制药公司突然大量涌入这一领域？一个主要原因是丙型肝炎治疗的成功。直接抗病毒药物现在能治愈超过95%的慢性丙型肝炎感染，全球积极的努力旨在到2030年消除丙型肝炎。这一成功使制药和生物技术公司能够将药物研发工作重新导向NASH及其相关的纤维化。

文章指出，目前已有超过100项针对NASH的注册临床试验处于不同的开发阶段。在病毒性肝炎方面拥有成功记录的公司已转向NASH，而在心脏代谢疾病方面有项目布局的公司则利用NASH、肥胖和2型糖尿病（T2DM）之间的紧密联系。由于肝纤维化阶段与肝病相关死亡和全因死亡密切相关，抗纤维化药物——无论肝病的基础病因如何——也正迅速作为一种治疗策略出现。

为何对酒精性肝病给予高度关注？

酒精性肝病涵盖一系列病症，从酒精性脂肪变性（脂肪肝）到酒精性脂肪性肝炎（ASH），以及以酒精性肝炎（AH）、肝硬化和并发症（如肝性脑病、黄疸、门静脉高压相关问题及肝癌）为特征的晚期ALD。

ALD的真实负担几乎肯定被低估了。患者常因社会污名而隐瞒饮酒行为，且当ALD与其他慢性肝病并发时，常被漏诊。文章强调了以下令人警醒的统计数据：

• ALD占美国肝硬化相关死亡人数的48%。
• 与酒精相关的死亡率仍然是美国第四大可预防的死因。
• 在2016年的一份报告中，ALD是美国肝移植的首要适应症。
• 一项2018年美国基于人群的研究显示，25至34岁人群的酒精性肝硬化相关死亡人数增加。

对2001年至2016年国家健康与营养检查调查（NHANES）数据库的分析发现，ALD的总体患病率保持稳定，为4.3%（95% CI，3.5–5.0%）至4.7%（95% CI，4.2–5.1%）（P=0.69）。然而，疾病严重程度正在恶化：

• 2期纤维化的患病率从0.6%（95% CI，0.5–0.8%）增加到1.5%（95% CI，1.3–1.8%）（P<0.001）。
• 3期或更高阶段纤维化的患病率从0.1%（95% CI，0.02–0.10%）增加到0.2%（95% CI，0.2–0.4%）（P=0.045）。

这些趋势表明，未来ALD的负担将日益加重。然而，尽管ALD已被认识数个世纪，但治疗方法仍然过时且不足。目前的建议主要基于几十年前进行的研究。戒酒仍然是逆转ALD最有效的治疗方法。早期肝移植对部分急性酒精性肝炎患者有效，可提供短期和长期生存获益——但对绝大多数ALD患者而言，肝移植并不可行。

研究人员从临床试验中迄今学到了什么？

NASH的临床病程高度可变。一些患者可自行改善（自发消退），而其他患者则不断进展至晚期纤维化。这种变异性使得设计临床试验变得极其困难。

研究人员遇到的主要障碍之一是NASH试验中的高安慰剂反应率。接受安慰剂（无效药片）的患者经常显示改善，这使得证明实验性药物实际上有效变得困难。在最近一项对39项临床试验的荟萃分析中，安慰剂与NAFLD活动评分（NAS）改善2分或更多相关，涉及25%的患者（95% CI，21–29%）——即使将分析限制在纤维化无恶化的患者中，结果也相似。

同样：

• 30%的安慰剂治疗患者在NAS评分的各个组成部分中至少改善了1分。
• 21%的安慰剂治疗患者显示出纤维化阶段的改善。

这种高安慰剂反应部分可能反映了患者在加入临床试验时无意中做出的生活方式改变。作者强调，临床试验应通过招募病情更严重的患者并使用不断发展的非侵入性替代标志物来考虑这一点。

另一个挑战是：证明药物改变了疾病病程需要时间。检测纤维化的1期变化可能需要长达7年的随访。即使基于肝活检看到的改善批准了药物，长期成功——因此长期药物批准——将取决于证明患者实际上感觉更好、功能更好和生存期更长。美国食品药品监督管理局（FDA）最近发布了反映这一不断发展的格局的NASH临床试验设计指南。

诊断NASH的金标准仍然是肝活检，尽管其存在局限性：它具有侵入性、有风险，并且可能错过分布不均的疾病（采样变异性）。研究人员越来越多地使用替代标志物和影像学来识别患者并测量改善，包括：

• FIB-4和NAFLD纤维化评分——基于血液检测的非侵入性计算；
• 振动控制瞬时弹性成像（VCTE）——一种测量肝脏硬度和脂肪的超声技术；
• MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）——一种精确测量肝脏脂肪的影像学方法；
• 多参数磁共振成像 — 用于检测与炎症和纤维化相关的变化；
• 血液生物标志物，如细胞角蛋白-18 (CK-18) 和欧洲纤维化面板 (ELF)。

然而，这些无创工具尚未得到充分验证，无法在晚期（2b期和3期）试验中替代肝活检，后者仍依赖于基于肝活检的组织学终点。早期的“概念验证”（2a期）研究通常时间较短——12至16周——因此难以显示出有意义的肝活检改善结果。因此，无创测试预测的改善并不总是在更长期的试验中转化为经肝活检证实的改善。

酒精性肝病 (ALD) 的临床试验设计更具挑战性。该病的表现差异很大，用于诊断和分期的可靠无创或血清学检测很少，且患者随访往往不均衡。大多数临床试验和获批疗法聚焦于最严重的亚型——酒精性肝炎。目前，唯一获批的治疗方法是皮质类固醇和肝移植。皮质类固醇治疗取得的终点通常是短期的——28天和6个月死亡率——长期生存获益则因人而异。

文章还提出了一个重要的伦理问题：由于皮质类固醇是已知对酒精性肝炎有效的疗法，因此为这些患者设计安慰剂对照试验既困难又可能不道德。因此，大多数针对酒精性肝炎的新疗法必须与皮质类固醇而非安慰剂进行比较，这使得证明药物的疗效更加严格和困难。与作为标准的NASH安慰剂对照试验不同，ALD研究人员使用预后评分系统，如终末期肝病模型 (MELD)、年龄-胆红素-INR-肌酐 (ABIC) 评分、格拉斯哥评分或 Lille 评分，来帮助评估治疗效果。酒精性肝炎试验中的肝活检极具争议——它有助于排除模仿酒精性肝炎的疾病（如败血症），但在病情危重或不稳定的患者中风险很高。

新兴疗法：治疗靶点概览

NASH 和 ALD 由不同的病因驱动，但它们共享许多临床、病理和组织学特征。两者均涉及脂肪代谢改变、肝细胞死亡（肝细胞凋亡）、先天免疫系统激活以及肝星状细胞的激活（负责瘢痕形成的细胞）。它们还各自参与独特的分子信号通路和失调的微RNA。

基于 NASH 的潜在生物学机制，治疗靶点分为三类：

1. 抗炎药物 — 旨在减少肝脏炎症；
2. 抗脂肪变性药物 — 旨在减少肝脏中的脂肪堆积；
3. 抗纤维化药物 — 旨在预防或逆转瘢痕组织。

临床试验中的几种药物表现出上述多种活性。人们也越来越有兴趣使用抗糖尿病药物治疗 NASH，因为2型糖尿病和 NASH 经常共存，且糖尿病可能有助于 NASH 的进展。由于即使有效的药物也只能改善少数患者的 NASH，因此人们越来越多地探索针对多种疾病驱动因素的联合疗法。鉴于 NASH 和酒精性脂肪性肝炎之间的重叠，研究人员也在调查是否为 NASH 开发的药物是否可以重新用于 ALD。在实际操作中，大多数药物首先在 NASH 患者中进行测试，期望有前景的药物随后将在 ALD 中进行评估。

以下是几种已进入晚期开发阶段（2期和3期试验）的药物靶点的详细介绍。

PPAR 靶向药物

过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs) 是细胞内充当“开关”以开启或关闭基因的蛋白质。它们属于核激素受体家族，有三种亚型：PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ。每种在代谢中都起着至关重要的作用：

• PPARα 降低甘油三酯（血液脂肪）并调节能量平衡；
• PPARγ 增加胰岛素敏感性并促进葡萄糖代谢；
• PPARβ/δ 在脂肪酸代谢中起主要作用。

噻唑烷二酮 (TZDs) 作用于 PPARγ，已广泛用于治疗2型糖尿病。研究表明它们也能改善脂肪变性（肝脏中的脂肪）、脂肪性肝炎（炎症）和肝纤维化。有趣的是，PPARγ 药物在同时患有 NASH 和2型糖尿病的患者中似乎比仅患有 NASH 的患者更有效——这一差异需要进一步研究。然而，TZDs 有显著的副作用限制了其吸引力：体重增加、骨量减少（骨骼变弱）、外周水肿（腿部肿胀）和体液潴留。

Elafibranor 是一种选择性的“双重” PPAR-α/δ 激动剂——意味着它激活 PPARα 和 PPARβ/δ，但不激活 PPARγ。它靶向肝脏，在骨骼肌中几乎没有或没有活性。PPARα 成分通过增加脂肪酸氧化来改善胰岛素敏感性和脂质平衡，而 PPARδ 成分发挥抗炎作用。在2b期试验的事后（次要）分析中，Elafibranor 改善了 NASH 的代谢特征并显示出有利的心代谢谱。它目前正在名为 RESOLVE-IT (NCT02704403) 的3期试验中进行测试。

甲状腺激素受体-β激动剂

甲状腺激素受体（THR）调节器官发育、生长、分化、能量代谢以及脂质和葡萄糖平衡。THRα亚型主要存在于大脑、骨骼肌和心肌中，负责产生甲状腺激素过多（甲状腺毒症）的许多经典症状。THRβ亚型主要存在于肝脏、大脑和肾脏中，主要负责代谢调节。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，亚临床甲状腺功能减退症（轻度甲状腺功能减退）和临床甲状腺功能减退症的患病率更高。由于THRβ在肝脏中高度表达，选择性激活THRβ的药物成为治疗代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病甚至肝癌的诱人候选药物。人体研究表明，激活THRβ有助于分解脂肪酸并改善线粒体功能，减少“脂毒性”（由脂肪引起的损伤），并显著降低LDL（“坏”）胆固醇、甘油三酯和肝脏脂肪。

文章中有两种选择性THRβ激动剂尤为突出：

MGL-3196（resmetirom）。 该药物在一项针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的为期36周、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中进行了研究。主要终点是通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪减少量；次要终点包括第12周和第36周时对NASH、肝酶、间接纤维化生物标志物和血脂的影响。结果令人瞩目：

• 使用较低剂量的MGL-3196，肝脏脂肪在第12周减少36%，在第36周减少37%；
• 使用较高剂量时，在同一时间点肝脏脂肪分别下降42%和49%；
• 安慰剂组患者仅减少8%和10%。

与安慰剂组相比，服用MGL-3196的患者在血脂谱、肝酶以及NASH组织学（基于活检）终点方面也取得了显著改善。对NASH终点的最大益处见于那些通过MRI-PDFF实现≥30%脂肪减少的患者：37%的“MRI应答者”得到改善，而“MRI无应答者”中仅有4%得到改善（P=0.001）。MGL-3196现已进入3期临床试验（NCT03900429）。

VK2809。 这是另一种正在NASH评估中的选择性THRβ激动剂。在一项为期16周的2期随机安慰剂对照试验中，通过MRI-PDFF显示肝脏脂肪超过8%且LDL胆固醇高于110 mg/dL的患者被确定为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者。主要终点是LDL胆固醇的变化，次要终点包括肝脏脂肪（MRI-PDFF）的变化以及对其他致动脉粥样硬化脂蛋白（促进动脉堵塞斑块形成的颗粒）的影响。试验发现：

• 与安慰剂校正后的LDL胆固醇显著降低，隔日给药组为−23.6%，每日给药组为−20.2%；
• 在第12周时，肝脏脂肪相对大幅减少，隔日给药组为56.5%，每日给药组为59.7%，而安慰剂组仅为8.9%；
• 与安慰剂相比，两个VK2809给药组的脂蛋白(a)和载脂蛋白B均显著降低。

VK2809计划进行2B期研究。

胆汁酸通路作为治疗靶点

胆汁酸由肝细胞中的胆固醇合成，随后与其他胆汁成分（包括水、胆固醇、胆红素、磷脂和无机盐）一起分泌到胆小管中。数十年来，胆汁酸主要因其对胆固醇平衡和脂肪消化的作用而闻名——它们像天然洗涤剂一样，在小肠中乳化脂肪以便吸收。

近年来，科学家发现胆汁酸还作为强大的信号分子发挥作用。它们激活两种主要的受体类型：一种名为法尼醇X受体（FXR）的核受体，以及一种名为Takeda G蛋白偶联受体（TGR5）的跨膜（细胞表面）受体。这些受体调节广泛的代谢过程，包括葡萄糖和脂质代谢、能量消耗和炎症。这使得胆汁酸通路成为脂肪肝疾病药物开发的肥沃领域，几种FXR激动剂正在通过NASH的临床试验。（原文中关于此部分的讨论被截断，但关键概念是胆汁酸信号传导——尤其是通过FXR——已成为NASH药物开发的主要焦点。）

临床意义：这对患者意味着什么

这篇综述为患有或面临非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）风险的患者带来了几个重要信息。

首先，NASH试验中的安慰剂反应是真实且显著的。在对39项试验的荟萃分析中，四分之一的接受安慰剂治疗的患者其NAS评分改善了2分或更多，21%的患者纤维化分期得到改善。这对您意味着什么？生活方式的改变——即使是无意的改变——也能真正改善肝脏健康。参与试验并接受定期医疗护理的行为似乎能激励饮食和运动方式的改变，从而产生可测量的生物学效应。

其次，NASH的治疗格局即将发生巨大变化。目前已有超过100项注册临床试验正在进行中，多种候选药物已进入2期和3期测试。选择性激活甲状腺激素受体β的药物（MGL-3196、VK2809）、双重PPAR激动剂（elafibranor）、FXR激动剂（obeticholic acid）以及抗纤维化药物显示出肝脏脂肪含量的显著降低——在部分病例中，12至36周内降低了40%–60%，而安慰剂组的降低幅度仅为个位数。虽然减少脂肪并不等同于治愈疾病，但这是疗效的有力早期信号。

第三，该领域正转向治疗纤维化，而不仅仅是脂肪。由于纤维化分期是NAFLD死亡的最强预测因素，抗纤维化药物正在独立于潜在病因进行开发。这意味着，即使患者疾病中的脂肪和炎症成分尚未完全消退，晚期纤维化（F3/F4）患者最终也可能拥有治疗选择。

第四，ALD仍是一种被忽视的疾病，存在迫切的未满足需求。目前仅有两种药物获批用于治疗酒精性肝炎（皮质类固醇和肝移植），且两者的长期疗效均有限。年轻人群（25–34岁）中晚期纤维化发病率的上升预示着酒精相关肝硬化浪潮的到来。文章呼吁监管机构、行业和临床医生共同努力，为ALD开发有效的药物治疗，并结合社区方法以减少酒精依赖。

研究局限性：本综述未能证明的内容

由于这是一篇综述文章，它并未提供新的患者数据。相反，它总结了截至发表时（2021年1月）的科学现状。应注意以下几个重要局限性：

• 本综述无法确定所讨论的任何药物最终是否会获批。早期的试验结果——即使是积极的2期数据——经常无法在更大的3期试验中得到证实。作者本人指出，该领域已经出现了“在药物开发早期阶段显示出希望但随后出现意外负面结果的潜在疗法”。
• NAFLD、NASH和ALD的患病率估计基于各自存在不确定性的群体研究。特别是ALD因社会污名化而被低估，而NASH因常无症状且多达30%的患者肝功能酶正常而被漏诊。
• 原文对胆汁酸通路的讨论不完整，因此该部分的一些细节无法完全翻译。
• presented的临床试验数据大多来自相对短期的研究（12至36周）。由于检测纤维化的1期变化可能需要长达7年，这些药物的长期疗效和安全性仍然未知。
• 最后，本综述撰写于全面评估COVID-19大流行对临床试验、饮酒模式及肝病进展的影响之前。

患者建议

基于本综述中的信息，患者及其家属可考虑采取以下步骤：

1. 询问肝脏纤维化评估。 如果您被告知患有脂肪肝，请咨询医生是否可以进行无创检测，如FIB-4、NAFLD纤维化评分或振动控制瞬时弹性成像（VCTE），以估算您的纤维化分期。晚期纤维化（F3/F4分期）是肝源性死亡和全因死亡的最强预测因素，因此了解您的分期对监测和治疗决策至关重要。
2. 不要因为肝功能酶正常就忽视NAFLD。 多达30%的NASH患者肝功能酶正常。如果您有肥胖、2型糖尿病或代谢综合征等危险因素，请与医生讨论是否有必要进行进一步评估。
3. 谨慎但乐观地考虑临床试验。 随着超过100项注册的NASH试验，参与研究的机会比以往任何时候都多。然而，本综述记录的高安慰剂反应率意味着，在获得更大规模、后期的结果之前，对新药的早期热情应有所克制。
4. 对于酒精性肝病，戒酒仍然是最有效的治疗方法。 综述明确指出：“戒酒仍是逆转ALD最有效的疗法。”如果您患有ALD或处于风险之中，请与医疗保健提供者讨论关于减少饮酒或戒酒的支持项目。
5. 关注联合疗法。 由于即使有效的药物也仅能改善少数NASH患者的病情，未来可能属于同时针对炎症、脂肪堆积和纤维化的联合治疗。患者应咨询医生，本文讨论的 emerging drugs（新兴药物）或类似药物是否适合其具体情况。
6. 关注心血管联系。 NAFLD和ALD均会增加心血管疾病的风险，此处讨论的甲状腺受体β激动剂显著改善了血脂谱（LDL胆固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)和载脂蛋白B）。脂肪肝患者应积极评估和管理其心血管危险因素，而不仅仅是关注肝功能酶。

常见问题

NAFLD与酒精性肝病有什么区别？

NAFLD是指非酒精性脂肪肝，即非由酒精引起的肝脏脂肪堆积；ALD则是由酒精引起的。两者均可导致脂肪肝、炎症、瘢痕形成、肝硬化和肝癌。如果同时患有这两种疾病，病情进展会更快。在美国，它们共同成为肝移植的最常见原因。

为什么目前针对NASH的新临床试验如此之多？

在丙型肝炎变得可治愈后，制药公司将目光转向了NASH。目前已有超过100项临床试验注册。这一趋势由肥胖和NAFLD的上升以及其与2型糖尿病的强关联所驱动。研究人员正在测试许多针对脂肪、炎症和纤维化的药物。

NASH试验中的安慰剂反应是什么，为什么它很重要？

在一项包含39项试验的荟萃分析中，25%服用安慰剂的患者NAFLD活动评分提高了2分或更多，21%的患者显示出纤维化改善。这可能反映了患者在加入试验时进行的生活方式改变。这使得证明药物真正有效变得更加困难。

如果我的肝酶正常，我还需要担心NASH吗？

是的，多达30%的NASH患者在常规血液检查中肝酶完全正常。如果您有肥胖、2型糖尿病或代谢综合征等危险因素，请咨询您的医生是否需要进行进一步评估，如纤维化评估。正常的肝酶并不能排除NASH。

如果我有脂肪肝，我应该向医生询问什么？

询问是否可以使用无创测试进行肝脏纤维化评估，例如FIB-4、NAFLD纤维化评分或振动控制瞬时弹性成像（VCTE）。晚期纤维化（F3/F4期）是肝病相关死亡和全因死亡的最强预测因素，因此了解您的分期有助于指导监测和治疗决策。

在开始治疗之前，我是否应该就脂肪肝疾病或酒精性肝病寻求第二诊疗意见？

第二诊疗意见可以帮助确认您的诊断和治疗计划，特别是因为NASH和ALD有许多共同特征且可能被漏诊。多达30%的NASH患者肝酶正常，而ALD经常被低估。由于纤维化分期是死亡的最强预测因素，第二诊疗意见可能包括使用FIB-4或弹性成像等无创测试重新评估您的纤维化情况。这可以澄清新兴治疗或临床试验是否适合您。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Basic science to clinical trials in non-alcoholic fatty liver disease

Authors: Amon Asgharpour, Amreen Dinani, Scott L. Friedman (all authors contributed equally to the conception and design; Asgharpour and Dinani share first authorship)

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021; Volume 6, Article 5

Publication details: Received August 27, 2019; Accepted January 17, 2020; Published January 5, 2021. DOI: 10.21037/tgh.2020.01.04

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individualized medical advice from a qualified healthcare provider.