Tratamientos emergentes para la cicatrización hepática en la esteatohepatitis no alcohólica: últimas actualizaciones de la investigación

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Introducción y antecedentes: por qué importa la fibrosis en la esteatohepatitis no alcohólica
• Cómo los médicos diagnostican la fibrosis
• Tratamientos experimentales en desarrollo
• Terapias dirigidas al metabolismo
• Terapias antiinflamatorias y antfibrogénicas
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Más de 20 fármacos que actúan sobre el metabolismo de las grasas, la inflamación y la formación de cicatrices se encuentran en ensayos clínicos para la fibrosis por esteatohepatitis no alcohólica.
• El ácido obeticolico duplicó las tasas de mejora de la fibrosis hasta el 23,1 % en un ensayo de fase 3.
• El análogo de FGF-21 pegbelfermin redujo la grasa hepática entre un 5,2 % y un 6,8 % en los estudios.
• Aún no hay fármacos antifibróticos aprobados por la FDA, pero muchos se encuentran en ensayos de fases avanzadas.
• Las pruebas no invasivas como ELF y FibroScan están reemplazando a las biopsias para el seguimiento.

Introducción y antecedentes: por qué importa la fibrosis en la esteatohepatitis no alcohólica

Durante décadas, la hepatitis B (HBV) y la C (HCV) fueron las principales causas de cicatrización hepática grave (cirrosis) y de trasplantes de hígado. Pero con los potentes tratamientos antivirales disponibles actualmente, que suprimen el HBV a largo plazo o curan el HCV, estos virus ya no son la principal preocupación. En cambio, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en la causa más común de cirrosis en Norteamérica y Europa.

La NAFLD afecta a millones de personas, y una parte significativa desarrolla su forma más grave llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En la NASH, la acumulación de grasa provoca inflamación y daño hepático que pueden progresar a fibrosis (cicatrización). Cuando la fibrosis empeora, conduce a cirrosis, donde el tejido cicatricial reemplaza al tejido hepático sano, aumentando los riesgos de insuficiencia hepática y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular o HCC). Alarmantemente, la NASH es ahora la causa de trasplantes de hígado que más rápido crece.

La fibrosis ocurre cuando las células hepáticas dañadas desencadenan la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC). Estas células especializadas normalmente almacenan vitamina A, pero al activarse se convierten en las principales productoras de cicatrices del hígado. Este proceso de cicatrización implica señales complejas que incluyen:

• factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1)
• factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
• factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Las células hepáticas dañadas (hepatocitos) liberan señales inflamatorias que activan aún más las HSC. Los desencadenantes adicionales incluyen grasas tóxicas como el colesterol libre y niveles elevados de insulina. Aunque aún no hay medicamentos antifibróticos aprobados, comprender estas vías ha identificado más de 20 dianas farmacológicas prometedoras que actualmente se están evaluando.

Cómo los médicos diagnostican la fibrosis

Tradicionalmente, la biopsia hepática era el "estándar de oro" para diagnosticar la fibrosis. Sin embargo, las biopsias tienen limitaciones significativas:

• Variabilidad del muestreo: Una biopsia examina solo 1/50 000 del hígado, lo que puede pasar por alto las áreas afectadas
• Invasividad: Conlleva riesgos de dolor, sangrado y, raramente, la muerte (riesgo del 0,01-0,1 %)
• Restricciones prácticas: No puede repetirse más de 2 o 3 veces durante los ensayos clínicos

Los nuevos métodos no invasivos están reemplazando rápidamente a las biopsias:

1. Pruebas de sangre:
   • Prueba ELF (mide proteínas específicas relacionadas con la cicatrización)
   • Índice de fibrosis NAFLD (utiliza la edad, el IMC, los niveles de azúcar en sangre y las enzimas hepáticas)
   • Índice FIB-4 (calcula el riesgo utilizando la edad, las enzimas ALT y AST y el recuento de plaquetas) - descarta con precisión la fibrosis avanzada el 90 % de las veces
2. Pruebas de imagen:
   • Elastografía transitoria (FibroScan®): Mide la rigidez hepática, pero es menos precisa en pacientes obesos
   • Elastografía por resonancia magnética: Más específica que FibroScan®, excelente para descartar la fibrosis
   • MRI-PDFF: Cuantifica con precisión el porcentaje de grasa hepática

Estas herramientas no invasivas son fundamentales para monitorear la respuesta al tratamiento en ensayos clínicos. Sin embargo, aún no han reemplazado por completo a las biopsias en los ensayos de fase 3 que buscan la aprobación de la FDA, ya que los estudios de validación están en curso.

Tratamientos experimentales en desarrollo

Actualmente, más de 30 fármacos se encuentran en ensayos clínicos que tienen como objetivo la fibrosis de la EHNA mediante tres enfoques principales:

• Agentes metabólicos: Dirigen su acción al metabolismo de las grasas y a la resistencia a la insulina (más de 12 fármacos en ensayos)
• Antiinflamatorios: Reducen la inflamación hepática (más de 8 fármacos en ensayos)
• Antifibróticos directos: Bloquean las células productoras de cicatrices (más de 10 fármacos en ensayos)

De manera prometedora, el tratamiento antiviral exitoso en pacientes con hepatitis demuestra que la fibrosis puede revertirse cuando cesa la lesión hepática. Esto sugiere que los tratamientos para la NASH que mejoran los problemas metabólicos subyacentes también podrían reducir la cicatrización.

Terapias dirigidas al metabolismo

Estos fármacos abordan las raíces metabólicas de la NASH: la resistencia a la insulina y el procesamiento anormal de las grasas:

Agonistas del receptor FXR: Activan los receptores farnesoides X que regulan el colesterol y los ácidos biliares. El candidato principal, el ácido obeticoólico (OCA), mostró resultados significativos en el ensayo de fase 3 REGENERATE (NCT02548351):

• El 23,1 % de los pacientes presentó mejoría de la fibrosis frente al 11,9 % con placebo
• Sin embargo, no logró alcanzar los objetivos de resolución de la NASH
• Actualmente se encuentra en el ensayo REVERSE (NCT03439254) para pacientes con cirrosis por NASH

Otros agonistas del receptor FXR en desarrollo incluyen EDP-305 (fase 2, NCT03421431) y tropifexor (que se está probando junto con cenicriviroc).

Agonistas del receptor de hormona tiroidea: Aumentan el metabolismo de las grasas. Resmetirom (MGL-3196) se encuentra en el ensayo de fase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) con 2.000 pacientes. VK2809 mostró una reducción absoluta del 12,5 % de la grasa en la resonancia magnética en la fase 2 (NCT02927184).

Análogos de FGF-21: Mejoran la sensibilidad a la insulina y pueden reducir directamente la cicatrización. Pegbelfermin produjo resultados notables:

• Dosis de 10 mg: reducción del 6,8 % de la grasa hepática frente al 1,3 % con placebo (p=0,0004)
• dosis de 20mg: reducción del -5.2% frente al -1.3% del placebo (p=0.008)

Otros dos fármacos FGF-21 se encuentran en fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) y efruxifermin (NCT03976401).

Agonistas PPAR: Regulan el metabolismo de las grasas y el colesterol a través de diferentes vías:

• Saroglitazar (agonista PPARα/γ): ensayo de fase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (agonista de PPARα/γ/δ): Ensayo de fase 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (agonista de PPARδ): Ensayo de fase 2 (NCT03551522)

Agonistas del receptor GLP-1: Originalmente medicamentos para la diabetes, semaglutide mostró una resolución impresionante de la esteatohepatitis no alcohólica en fase 2 (NCT02970942):

• 59% de resolución con dosis de 0,4 mg frente a 17% con placebo (p<0,001)
• Sin embargo, no se observó una mejoría significativa en la fibrosis

Otros agentes metabólicos:

• Aramchol (modulador del metabolismo de las grasas): Ensayo de fase 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (modulador de lípidos): Ensayo de fase 2 (NCT03656744)
• Icosabutate (ácido graso diseñado): Redujo la fibrosis en ratones, ahora en fase 2 (NCT04052516)

Terapias antiinflamatorias y antifibróticas

Estas dirigen directamente la inflamación y la activación de las células estrelladas hepáticas:

Inhibidores de VAP-1: Bloquean la proteína de adhesión vascular-1 que promueve la inflamación. BI 1467335 se está evaluando en un ensayo de fase 2 (NCT03166735), con la reducción de ALT como punto final secundario.

Terapias con células madre: Hepastem (células madre derivadas del hígado) puede desactivar las células estrelladas hepáticas. Se está llevando a cabo un ensayo de seguridad de etiqueta abierta (NCT03963921).

Inhibidores de la galectina-3: Dirigen proteínas que impulsan la cicatrización. Belapectin (GR-MD-02) mostró beneficios en fase 2:

• 38% de reducción de la fibrosis en pacientes no cirróticos frente a un aumento del 6,39% en pacientes con cirrosis (p=0,02)
• Ensayo de fase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) actualmente en reclutamiento

Inhibidores de ASK-1: Bloquean la quinasa 1 reguladora de señales de apoptosis que promueve la muerte celular. Selonsertib mostró resultados mixtos en ensayos de fase 2/3 (programa STELLAR).

Antagonistas de CCR2/5: Cenicriviroc bloquea los receptores que atraen células inflamatorias. Cuando se combina con tropifexor, se está evaluando en fase 2 (NCT03517540).

Preguntas frecuentes

¿Qué es la fibrosis de la esteatohepatitis no alcohólica y por qué es peligrosa?

La fibrosis por NASH es la cicatrización hepática causada por la esteatohepatitis no alcohólica, una forma grave de enfermedad del hígado graso no alcohólico. El artículo explica que la fibrosis puede progresar a cirrosis, aumentando los riesgos de insuficiencia hepática y cáncer de hígado. La NASH es ahora la causa de trasplantes hepáticos de más rápido crecimiento.

¿Existen medicamentos aprobados por la FDA para la fibrosis por NASH?

No, actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA específicamente para la fibrosis por NASH. El artículo indica que, aunque más de 20 fármacos están en ensayos clínicos dirigidos al metabolismo de las grasas, la inflamación y la formación de cicatrices, ninguno ha recibido aprobación aún. Varios se encuentran en ensayos de fase tardía y podrían estar disponibles dentro de los próximos 3 años.

¿Por qué reaparece la fibrosis por NASH después del tratamiento?

El artículo no aborda directamente la recurrencia después del tratamiento. Sin embargo, explica que la fibrosis ocurre cuando la lesión hepática desencadena la activación de las células estrelladas hepáticas, que producen tejido cicatricial. El tratamiento exitoso de los problemas metabólicos subyacentes puede reducir la cicatrización, pero si las causas raíz persisten, la fibrosis podría potencialmente reaparecer.

¿Cómo se diagnostica la fibrosis por NASH sin una biopsia hepática?

Los médicos utilizan ahora pruebas no invasivas en lugar de biopsias. Las pruebas de sangre, como la prueba ELF, el NAFLD Fibrosis Score y el FIB-4 Index, miden proteínas relacionadas con la cicatrización o calculan el riesgo. Las pruebas de imagen, como la elastografía transitoria (FibroScan) y la elastografía por RM, miden la rigidez hepática, mientras que la MRI-PDFF cuantifica con precisión la grasa hepática. Estas herramientas son fundamentales para monitorear la respuesta al tratamiento en los ensayos clínicos.

¿Cuáles son los riesgos de una biopsia hepática para diagnosticar la fibrosis por NASH?

La biopsia hepática conlleva riesgos que incluyen dolor, sangrado y una rara posibilidad de muerte (0,01-0,1%). También tiene limitaciones: muestra solo 1/50.000 del hígado, lo que podría pasar por alto áreas afectadas, y no puede repetirse más de 2-3 veces durante los ensayos clínicos. Estos inconvenientes han llevado al desarrollo de alternativas no invasivas.

¿Qué medicamentos experimentales muestran mayor promesa para reducir la grasa hepática en la NASH?

Los análogos de FGF-21 como pegbelfermin mostraron una reducción significativa de la grasa hepática: la dosis de 10 mg redujo la grasa en un 6,8 % frente al 1,3 % del placebo, y la de 20 mg la redujo en un 5,2 % frente al 1,3 %. VK2809, un agonista del receptor de hormonas tiroideas, logró una reducción absoluta de la grasa del 12,5 % en la resonancia magnética en la fase 2. Estos resultados provienen de ensayos clínicos.

¿Puede revertirse la fibrosis por NASH si se trata la causa subyacente?

Sí, la evidencia de pacientes con hepatitis muestra que el tratamiento antiviral exitoso puede revertir la fibrosis cuando cesa la lesión hepática. Esto sugiere que los tratamientos para la NASH que mejoran problemas metabólicos como la resistencia a la insulina y el procesamiento de las grasas también pueden reducir la cicatrización. Varios medicamentos experimentales dirigidos a estas vías están en ensayos clínicos.

¿Debería obtener una segunda opinión antes de iniciar un tratamiento experimental para la fibrosis por NASH?

Una segunda opinión puede ser valiosa porque no hay medicamentos aprobados por la FDA para la fibrosis por NASH, y más de 20 tratamientos experimentales están en ensayos con resultados variables. Por ejemplo, el ácido obeticólico mejoró la fibrosis en el 23,1 % de los pacientes frente al 11,9 % con placebo, pero no logró la resolución de la NASH. Las pruebas no invasivas como ELF o FibroScan están reemplazando a las biopsias para el monitoreo, pero su validación está en curso. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar su diagnóstico y explorar si califica para ensayos clínicos. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.