Guia do Paciente para o Tratamento Direcionado ao RET no Câncer de Tireoide — O que as Pesquisas Mais Recentes Significam para Você

Índice

• Pontos-chave
• Contexto: Por que esta pesquisa é importante
• O que é o gene RET e o que ele normalmente faz?
• Como o RET impulsiona tumores de tireoide
• Síndromes Hereditárias de Câncer de Tireoide: MEN2A e MEN2B
• CMT esporádico e fusões de RET no câncer papilífero de tireoide
• Como os médicos testam alterações de RET
• Tratamentos de primeira geração: inibidores de multiquinase
• Cabozantinibe e o estudo EXAM
• Vandetanibe e o estudo ZETA
• Por que os inibidores de multiquinase ficam aquém
• Inibidores seletivos de RET: uma abordagem mais precisa
• Comparando a potência dos medicamentos em laboratório
• Selpercatinibe: resultados de estudos e aprovação
• Pralsetinibe: resultados de estudos e aprovação
• Dados de eficácia lado a lado
• Efeitos colaterais e tolerabilidade
• Resistência: Por Que Esses Medicamentos Param de Funcionar
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações das Evidências
• Recomendações Práticas
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• As diretrizes recomendam o teste germinativo de RET para todas as pessoas com um novo diagnóstico de MTC, porque 1% a 7% dos casos aparentemente esporádicos são, na verdade, hereditários.
• Em um estudo de fase III, o selpercatinibe de primeira linha mais do que dobrou a sobrevida livre de progressão em 24 meses em comparação com cabozantinibe ou vandetanibe (76,4% vs 37,2%).
• Os inibidores seletivos de RET causaram menos efeitos colaterais que levaram à interrupção do tratamento do que os inibidores de múltiplas quinases: 5% vs 27% de descontinuações na comparação de fase III.
• Nenhum inibidor de RET cura o câncer de tireoide avançado com alteração de RET; mutações de resistência eventualmente surgem e o câncer progride.
• Os testes têm limites: o NGS baseado em DNA pode não detectar fusões, as biópsias líquidas podem ser falsamente negativas e a imuno-histoquímica não é confiável para triagem.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa É Importante

O gene RET (abreviação de "REarranged during Transfection") atua como um driver oncogênico — uma alteração genética que leva as células a se tornarem cancerosas — em vários tipos de câncer. Os dois mais comuns são o câncer medular de tireoide (MTC, um câncer das células C produtoras de hormônios da tireoide) e o câncer papilífero de tireoide (PTC, o tipo mais comum de câncer de tireoide).

O RET foi identificado e clonado pela primeira vez em 1985. Por muitos anos depois disso, os pacientes com tumores avançados com alteração de RET tinham poucas opções adequadas. Isso mudou nas últimas duas décadas. Os pesquisadores aprenderam a forma detalhada do domínio quinase do RET (a parte da proteína que envia sinais de crescimento) e como ele se torna hiperativo.

Um ponto de virada importante ocorreu em 2012, quando fusões de RET foram descobertas no adenocarcinoma de pulmão (um tipo de câncer de pulmão). Essa descoberta acelerou o desenvolvimento de medicamentos. Desde então, vários inibidores de múltiplas quinases não específicos e inibidores de quinase específicos de RET demonstraram benefício clínico real nos cânceres de tireoide com alteração de RET.

Ainda assim, nenhum desses medicamentos cura a doença. A resposta ao tratamento dura um tempo limitado, a resistência eventualmente aparece e o câncer progride. Esta revisão, publicada 30 anos após as mutações germinativas de RET terem sido associadas pela primeira vez às síndromes de neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2, resume onde o tratamento está hoje e o que vem a seguir.

O Que É o Gene RET e O Que Ele Normalmente Faz?

O RET é um receptor tirosina quinase transmembrana glicoproteico, ou RTK — uma proteína que fica na membrana celular e transmite sinais de crescimento para dentro da célula. Ele desempenha um papel importante na manutenção dos tecidos neurais, hematopoiéticos (formadores de sangue) e neuroendócrinos normais.

O receptor tem duas partes principais. O domínio extracelular (a porção fora da célula) contém quatro repetições semelhantes à caderina, um sítio de ligação de cálcio e um domínio rico em cisteína. O domínio intracelular (dentro da célula) contém resíduos de tirosina quinase — os interruptores que disparam a sinalização.

O RET funciona de forma diferente da maioria dos receptores. Ele não se liga diretamente à sua molécula sinalizadora (ligante). Em vez disso, proteínas chamadas ligantes da família GDNF primeiro se ligam aos correceptores GFRα. Esse complexo combinado então força duas moléculas de RET a se unirem, um processo chamado homodimerização.

Uma vez pareado, o RET adiciona grupos fosfato a si mesmo (trans-autofosforilação) em resíduos de tirosina. Isso ativa as vias de sinalização envolvidas no crescimento e sobrevivência celular, notavelmente as vias MAPK e PI3K. No câncer, essa sinalização fica travada na posição "ligada".

Os pesquisadores também descreveram uma via indireta para o câncer. A ativação da via MAPK mediada por RET pode suprimir a expressão do complexo principal de histocompatibilidade de classe I nas células cancerosas. Isso é importante porque o MHC de classe I é essencial para que os linfócitos T CD8+ citotóxicos reconheçam e ataquem as células tumorais.

Como o RET Impulsiona os Tumores de Tireoide

A ativação oncogênica do RET ocorre por meio de três mecanismos principais:

1. Mutações que causam dimerização independente de ligante — o receptor se emparelha e se ativa sem qualquer sinal.
2. Mutações que ativam direta e anormalmente o domínio quinase — o interruptor de crescimento é permanentemente acionado.
3. Rearranjos cromossômicos que criam proteínas quiméricas (de fusão) com um domínio quinase RET constantemente ativo.

Todos os três levam à ativação independente de ligante da sinalização downstream, o que, em última análise, promove a formação de tumores.

Síndromes Hereditárias de Câncer de Tireoide: MEN2A e MEN2B

Cerca de um quarto dos casos de CM são hereditários. Eles surgem de mutações germinativas (herdadas, presentes em todas as células) de ganho de função no proto-oncogene RET e fazem parte das síndromes MEN2A e MEN2B.

A MEN2A causa CM em praticamente todos os pacientes. Outras características variam. Outras características podem incluir feocromocitoma (um tumor da glândula adrenal). Outras características podem incluir hiperparatireoidismo primário (paratireoides hiperativas). Outras características podem ocasionalmente incluir amiloidose cutânea líquen (uma condição cutânea pruriginosa). Outras características podem ocasionalmente incluir a doença de Hirschsprung (um distúrbio da motilidade intestinal). A gravidade da doença depende do genótipo específico, tanto em termos de penetrância (probabilidade de a condição se manifestar) quanto de quão agressivo o CM se torna.

A maioria das mutações germinativas que causam MEN2A está localizada no domínio extracelular rico em cisteína (CRD), mais comumente na cisteína C634 no éxon 11. Essas mutações criam ligações dissulfeto intermoleculares anormais entre resíduos de cisteína livres. Isso permite que os receptores se emparelhem sem um ligante e ativa a quinase RET.

A MEN2B é menos comum, representando apenas 5% dos CMs hereditários. No entanto, o CM nesses pacientes frequentemente aparece na infância e é altamente agressivo. A MEN2B é quase sempre causada por uma mutação germinativa RET M918T no éxon 16, que troca o aminoácido metionina por treonina dentro do domínio quinase. Isso aumenta a ligação de ATP e a autofosforilação, permitindo a ativação sem dimerização. Menos de 5% dos pacientes com MEN2B carregam uma mutação A883F no éxon 15 ou mutações duplas envolvendo V804M.

Além do CM, as características marcantes da MEN2B incluem feocromocitoma, ganglioneuromatose generalizada do trato aerodigestivo (crescimento excessivo de tecido nervoso nas vias respiratórias e digestivas), anormalidades oculares e malformações esqueléticas, como um hábito corporal marfanoide (constituição física incomumente alta e magra, com membros longos).

CM Esporádico e Fusões de RET no Câncer Papilífero de Tireoide

As mutações de RET também são a marca registrada do CM esporádico (câncer sem mutação herdada), encontradas em cerca de 55% a 65% dos casos. A mutação RET M918T é a mutação somática mais frequente (uma mutação adquirida durante a vida, não herdada). Mutações pontuais menos comuns ocorrem nos resíduos C634, A883 e C630. Deleções e pequenas inserções também são ocasionalmente relatadas.

O CPT se comporta de maneira diferente. Aqui, as fusões de RET — não as mutações — atuam como o fator oncogênico, particularmente em crianças e após exposição à radiação. As fusões de RET ocorrem em 5% a 10% dos CPTs. Os parceiros mais comuns são CCDC6-RET e NCOA4-RET, formados quando uma quebra de fita dupla do DNA é reparada incorretamente.

As fusões ativam a sinalização downstream de uma das duas maneiras. Ou o gene parceiro contribui com um domínio de dimerização que força o RET a se emparelhar e ativar sem um ligante. Ou o gene parceiro é expresso em todo o corpo, fazendo com que o RET seja produzido em células onde normalmente não seria.

Como os Médicos Testam as Alterações de RET

O teste é importante porque entre 1% e 7% dos pacientes que parecem ter CMT esporádico na verdade têm doença hereditária. Por esse motivo, especialistas em diretrizes recomendam o teste de mutação germinativa do RET para todos os pacientes com um novo diagnóstico de CMT. Quando nenhuma mutação germinativa é encontrada, o teste para alterações somáticas do RET é recomendado em cânceres medulares e diferenciados da tireoide avançados quando a terapia sistêmica está sendo considerada.

Existem vários métodos de teste, e a melhor escolha depende do que está sendo procurado e da qualidade e quantidade de tecido disponível:

• Imuno-histoquímica — não é confiável para triagem, porque a superprodução da proteína RET também ocorre em lesões benignas (não cancerosas).
• Hibridização in situ fluorescente (FISH) — detecta fusões de RET com boa sensibilidade e especificidade, mas não consegue identificar o parceiro de fusão, e o sucesso depende muito da qualidade do tecido.
• PCR quantitativo de DNA (Q-PCR) — rastreia mutações hotspot selecionadas, mas é limitado pelo número de primers disponíveis e não consegue detectar fusões.
• PCR de transcrição reversa baseado em RNA (RT-PCR) — pode detectar fusões, mas apenas parceiros conhecidos para os quais existem primers específicos.
• Sequenciamento de nova geração (NGS) — testa muitas alterações genéticas de uma só vez com sensibilidade e especificidade relativamente altas. O NGS baseado em DNA detecta bem as mutações, mesmo em amostras com poucas células tumorais. Mas o NGS baseado em DNA tem sensibilidade limitada para fusões. O NGS baseado em DNA não fornece informações sobre se um gene RET rearranjado está realmente sendo transcrito em proteína. Isso ocorre em parte porque os pontos de quebra podem cair dentro do íntron 11 e, ocasionalmente, dos íntrons 7 e 10, que são regiões grandes para cobrir.
• NGS baseado em RNA — mais específico e sensível para fusões porque os íntrons são removidos do RNA, eliminando o problema de cobertura. Também pode confirmar se a fusão está "em fase", o que significa que produz uma proteína funcional. A desvantagem é que o RNA é frágil.
• Biópsia líquida (DNA livre circulante) — uma opção quando não há tecido tumoral disponível. É muito sensível, mas tem limitações biológicas e técnicas, portanto, um resultado negativo deve ser confirmado com teste de tecido tumoral.

Em 2021, a Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) emitiu recomendações. Para CMT, comece com teste germinativo usando Q-PCR ou NGS em sangue ou escarro. Se uma mutação RET familial já for conhecida, o sequenciamento de Sanger de DNA pode ser realizado em glóbulos brancos circulantes. Quando nenhuma mutação germinativa do RET for encontrada, o NGS em uma amostra de tecido fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) é o teste de escolha. Este teste é para CMT esporádico e outros cânceres que podem apresentar alterações no RET.

Tratamentos de Primeira Geração: Inibidores de Multiquinase

Como o RET é um receptor de tirosina quinase, seu domínio quinase se assemelha aos de outras tirosina quinases. Como resultado, vários inibidores de multiquinase (IMQs) — medicamentos que bloqueiam múltiplos alvos de uma só vez — têm atividade anti-RET, embora com potência variável.

Apenas dois IMQs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para CMT metastático avançado, independentemente do status da mutação RET: cabozantinibe e vandetanibe. Lenvatinibe, cabozantinibe e sorafenibe são aprovados para carcinomas diferenciados da tireoide avançados refratários ao radioiodo (CDT-RR), ou seja, cânceres que não respondem mais ao iodo radioativo — incluindo aqueles com alterações no RET.

Cabozantinibe e o Estudo EXAM

O cabozantinibe bloqueia MET (receptor do fator de crescimento de hepatócitos) e VEGFR-2 (receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular), além do RET. Tanto MET quanto VEGFR-2/VEGFR-3 são hiperativos no CMT e contribuem para o seu crescimento, razão pela qual o medicamento foi estudado neste câncer.

Um estudo inicial de fase I mostrou resultados encorajadores, levando a um estudo de fase III controlado por placebo. O estudo EXAM randomizou 330 pacientes com CMT metastático progressivo em uma proporção de 2:1 para cabozantinibe ou placebo.

• A sobrevida livre de progressão (SLP, tempo antes de o câncer piorar) foi de 11,2 meses com cabozantinibe versus 4,0 meses com placebo (razão de risco [HR] 0,28; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,19–0,40; P<0,001).
• O benefício na SLP apareceu independentemente da carga tumoral, localização do tumor, tratamento prévio com TKI ou status da mutação RET.
• Uma análise interina planejada não encontrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (SG, tempo até a morte por qualquer causa) entre os dois grupos (HR 0,98; IC de 95%, 0,63–1,52).
• Uma subanálise de sobrevida baseada no genótipo do tumor encontrou benefício significativo em pacientes cujo CMT apresentava a mutação RET M918T: 44,3 meses versus 18,9 meses com placebo (HR 0,60; IC de 95%, 0,38–0,94; P=0,03).

Os efeitos colaterais relatados em mais de 40% dos pacientes tratados com cabozantinibe foram diarreia, eritrodisestesia palmo-plantar (reação cutânea mão-pé), diminuição de peso e apetite, náusea e fadiga. Eventos adversos de grau 3 ou 4 (graves o suficiente para necessitar de atenção médica) ocorreram em 69% dos pacientes. Os mais frequentes foram diarreia (16%), eritrodisestesia palmo-plantar (13%) e fadiga (9%).

Devido à sua atividade antiangiogênica (sua capacidade de bloquear o crescimento de vasos sanguíneos), o cabozantinibe também foi associado a hipertensão (33%), hemorragia ou sangramento (25%), perfuração gastrointestinal (3%) e formação de fístulas (5%).

Vandetanibe e o Estudo ZETA

O vandetanibe bloqueia o EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), o VEGFR-2/3 e o RET. Assim como o cabozantinibe, ele contrabalança a estimulação excessiva do crescimento de vasos sanguíneos e das vias de crescimento no CMTC, mas seu efeito antiangiogênico é mais fraco que o do cabozantinibe.

Dois estudos de fase II demonstraram um perfil de toxicidade aceitável e atividade antitumoral. Isso levou ao estudo de fase III ZETA, que comparou vandetanibe com placebo em 333 pacientes com CMTC localmente avançado ou metastático, randomizados na proporção de 2:1. Após um acompanhamento mediano de 24 meses:

• A SLP foi significativamente mais longa com vandetanibe: 30,5 meses versus 19,3 meses (HR 0,46; IC de 95%, 0,31–0,69; P<0,001).
• A taxa de resposta objetiva (TRO, a porcentagem de pacientes cujos tumores diminuíram de forma mensurável) foi significativamente melhor: 45% versus 13% (P<0,001).
• A sobrevida global não pôde ser avaliada adequadamente, porque os pacientes cuja doença progrediu com placebo tiveram permissão para mudar para vandetanibe.

Os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia, erupção cutânea e náusea. Vinte e quatro por cento dos pacientes apresentaram eventos de grau 3 ou superior, incluindo diarreia (11%) e hipertensão (9%). O efeito colateral mais preocupante foi o prolongamento do intervalo QTc (uma leitura anormal do ritmo cardíaco em um eletrocardiograma), relatado em 19 pacientes (8%). Não ocorreram casos de torsades de pointes (um ritmo cardíaco perigoso).

Uma diferença importante no desenho do estudo: os pacientes não precisavam ter doença progressiva para entrar no ZETA, enquanto o EXAM exigia progressão nos 14 meses anteriores. Isso levanta a questão de saber se a SLP mais longa do vandetanibe refletiu parcialmente uma população de pacientes menos agressiva. Uma análise post-hoc do ZETA examinou especificamente os 184 pacientes com doença progressiva e sintomática e encontrou benefícios de SLP semelhantes nesse subgrupo (HR 0,43; IC de 95%, 0,28–0,64; P<0,0001).

Por que os Inibidores de Multiquinase Ficam Aquém

Apesar de sua eficácia, os IMQs apresentam sérias desvantagens.

Primeiro, embora atuem sobre o RET, sua atividade anti-VEGFR predomina em concentrações do fármaco que podem ser alcançadas com segurança nos pacientes. Em termos práticos, esses fármacos atingem o VEGFR-2 muito mais do que atingem o RET.

Segundo, a atividade anti-RET varia de acordo com a mutação. O cabozantinibe e o vandetanibe inibem eficazmente o RET M918T, mas têm atividade limitada contra as mutações guardiãs RET V804, com valores de IC50 de 100 a 10.000 vezes maiores do que contra o RET normal (tipo selvagem). (IC50 é a concentração necessária para inibir o crescimento em 50% em laboratório — um número menor significa um fármaco mais potente.)

Terceiro, a atividade fora do alvo — especialmente contra o VEGFR — causa efeitos colaterais limitantes de dose que reduzem ainda mais a eficácia desses fármacos.

Quarto, nenhum desses agentes produz respostas completas, e seu benefício é limitado no tempo. A maioria dos pacientes eventualmente desenvolve resistência e sua doença progride. Os mecanismos de resistência conhecidos incluem mutações guardiãs adquiridas RET V804L/M, que impedem que os fármacos alcancem o bolsão hidrofóbico de ligação ao ATP do RET. Os mecanismos de resistência conhecidos também incluem mutações de sentido trocado S904F, que aumentam a atividade de autofosforilação da quinase.

O lenvatinibe e o sorafenibe também foram estudados em pequenos grupos de pacientes com CMTC avançado com mutação de RET, ambos com eficácia apenas modesta.

Para os RR-CDTs com alteração de RET, nenhum dos estudos que levaram à aprovação de lenvatinibe, cabozantinibe ou sorafenibe examinou especificamente o subgrupo de pacientes com fusões de RET. Os estudos que exploraram sunitinibe ou vandetanibe também não examinaram especificamente o subgrupo de pacientes com fusões de RET. Extrapolando do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com rearranjo de RET, os IMQs produziram prolongamento limitado da SLP e taxas de resposta mais baixas do que a terapia-alvo no CPCNP com fusões de ALK ou mutações de EGFR. Isso sugere que a atividade fora do alvo limita a eficácia dos IMQs em tumores positivos para fusão de RET em comparação com fármacos mais específicos.

Inibidores Seletivos de RET: Uma Abordagem Mais Precisa

Para superar essas limitações, os pesquisadores desenvolveram dois fármacos com atividade anti-RET potente e altamente seletiva: selpercatinibe e pralsetinibe.

O selpercatinib, anteriormente conhecido como LOXO-292, é um inibidor de pequenas moléculas altamente seletivo e competitivo com o ATP das quinases alteradas por RET. Estudos laboratoriais demonstraram potente atividade antitumoral em modelos tumorais murinos com alterações de RET, alta seletividade para RET, atividade contra mutações guardiãs V804 e alguma atividade dentro do cérebro (atividade intracraniana).

O pralsetinib, anteriormente conhecido como BLU-667, também foi desenvolvido como um inibidor potente e altamente seletivo das alterações ativadoras de RET. Estudos laboratoriais demonstraram potência subnanomolar (IC50 0,4 nmol/L) contra alterações oncogênicas comuns de RET, incluindo mutações guardiãs V804M/L e várias fusões. Ele é pelo menos 100 vezes mais seletivo para RET do que para outras quinases, com inibição limitada de VEGFR-2.

Comparando a Potência dos Medicamentos em Laboratório

A tabela abaixo mostra quanto medicamento (em nanomoles por litro, nM) é necessário para inibir o crescimento em 50% (o IC50). Números menores significam maior potência. Observe dois padrões. Os inibidores seletivos de RET precisam de concentrações muito menores do que os MKIs contra alterações de RET. Os inibidores seletivos de RET precisam de concentrações muito maiores para atingir o VEGFR-2, o que explica seus melhores perfis de efeitos colaterais.

Selpercatinibe: Resultados do Estudo e Aprovação

O estudo de fase I/II LIBRETTO-001 confirmou a eficácia clínica do selpercatinibe em cânceres de tireoide avançados com alteração de RET. Os resultados atualizados apresentados no Congresso ESMO de 2022 incluíram 142 pacientes que nunca haviam recebido um MKI e 151 pacientes previamente tratados com vandetanibe e/ou cabozantinibe. Os resultados anteriores apresentados na Reunião Anual da ASCO de 2021 também incluíram 22 pacientes com cânceres de tireoide positivos para fusão de RET.

• Taxa de resposta objetiva: 81,0% (IC de 95%, 73,6–87,1) em CMT sem tratamento prévio
• Taxa de resposta objetiva: 73,5% (IC de 95%, 65,7–80,4) em CMT previamente tratado
• Taxa de resposta objetiva: 77,3% (IC de 95%, 54,6–92,2) em câncer de tireoide positivo para fusão de RET
• As respostas foram duráveis: 84% e 65% ainda estavam em andamento aos 2 anos em CMT sem tratamento prévio e previamente tratado, respectivamente
• A mediana de duração da resposta foi de 18,4 meses no grupo positivo para fusão de RET

O medicamento foi bem tolerado em geral. Apenas 7% dos pacientes (23 de 319) descontinuaram o tratamento devido a efeitos colaterais relacionados ao medicamento. Os efeitos colaterais de grau 3 ou superior mais frequentes foram hipertensão (22% dos pacientes) e aumento das enzimas hepáticas refletindo dano celular (alanina aminotransferase elevada em 8%, aspartato aminotransferase em 7%).

Esses resultados de eficácia e segurança levaram à aprovação pela FDA em 2020 para pacientes com carcinomas diferenciados da tireoide positivos para fusão de RET e CMT com mutação de RET que necessitam de terapia sistêmica.

Em seguida, vieram as evidências comparativas diretas. O estudo multicêntrico randomizado de fase III LIBRETTO-531 comparou o selpercatinibe de primeira linha com a escolha do médico de cabozantinibe ou vandetanibe em CMT avançado, sem tratamento prévio com MKI e com mutação de RET. Aos 24 meses, a PFS foi de 76,4% (IC de 95%, 66,5–83,8) com selpercatinibe versus 37,2% (IC de 95%, 21,9–52,6) com os MKIs (HR para progressão da doença ou morte, 0,28; IC de 95%, 0,16–0,48; P<0,001). O selpercatinibe também foi mais bem tolerado: 5% versus 27% dos pacientes interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais, e 39% versus 77% necessitaram de reduções de dose. Este estudo estabeleceu o selpercatinibe como o tratamento de primeira linha preferido para CMT avançado e/ou metastático com mutação de RET e influenciará as decisões de aprovação de medicamentos e reembolso em muitos países.

Pralsetinibe: Resultados do Estudo e Aprovação

O estudo de fase I/II ARROW confirmou a eficácia clínica e o perfil de toxicidade favorável do pralsetinibe em cânceres de tireoide localmente avançados ou metastáticos com alteração de RET, incluindo 134 CMTs com mutação de RET e 25 cânceres de tireoide positivos para fusão de RET previamente tratados.

Na população de CMT por intenção de tratar (ITT), que conta todos os pacientes inscritos, os resultados atualizados mostraram:

• Taxa de resposta objetiva 52,2% (IC de 95%, 39,7–64,6) em pacientes previamente tratados com cabozantinibe e/ou vandetanibe (n=67)
• Taxa de resposta objetiva 71,6% (IC de 95%, 59,3–82,0) em pacientes sem tratamento prévio (n=67)

Entre os pacientes com câncer de tireoide positivo para fusão de RET previamente tratados, a ORR foi de 84,0% (IC de 95%, 63,9–95,5), incluindo 4 respostas completas (sem câncer detectável) e 17 respostas parciais (redução do tumor).

As respostas foram duráveis. A mediana de PFS foi de 25,8 meses (IC de 95%, 19,7–35,0) em CMT previamente tratado e 25,4 meses (IC de 95%, 17,0–não atingida) em câncer de tireoide positivo para fusão de RET. A mediana de PFS não foi atingida no grupo de CMT sem tratamento prévio, mas a taxa de PFS em 18 meses foi de 79,4% (IC de 95%, 69,4–89,5).

O pralsetinibe foi geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais de grau 3 mais frequentes foram hipertensão (17% dos pacientes) e baixas contagens de células sanguíneas — neutropenia (neutrófilos baixos, 13%), linfopenia (linfócitos baixos, 11%) e anemia (glóbulos vermelhos baixos, 10%). O efeito colateral grave relacionado ao tratamento mais frequente foi pneumonite (inflamação pulmonar), ocorrendo em 5 pacientes (3%). Um caso de pneumonia por Pneumocystis jirovecii de grau 5 (fatal) ocorreu após 44 dias de terapia. As taxas de redução de dose e descontinuação do tratamento foram baixas: apenas 10 de 175 pacientes (6%) interromperam a terapia devido à toxicidade do medicamento.

O pralsetinibe recebeu aprovação acelerada da FDA para cânceres de tireoide avançados com alteração de RET em 2020. No entanto, a indicação para CMT com mutação de RET foi voluntariamente retirada pelo patrocinador do medicamento no final de junho de 2023.

Dados de Eficácia Comparativos

A tabela abaixo organiza os principais resultados dos estudos descritos acima. "Seguimento mediano" é por quanto tempo, em média, os pacientes foram acompanhados. Os valores de SLP são taxas de referência — a porcentagem de pacientes ainda livres de progressão naquele momento.

Efeitos Colaterais e Tolerabilidade

A mudança dos IMKs para os inibidores seletivos de RET alterou substancialmente o panorama dos efeitos colaterais. Para contextualizar os números: 69% dos pacientes tratados com cabozantinibe tiveram efeitos colaterais de grau 3 ou 4. E 27% dos pacientes em uso de cabozantinibe ou vandetanibe interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais na comparação de fase III. Com o selpercatinibe, essa taxa de descontinuação foi de 5%.

Dito isso, os inibidores seletivos de RET não são isentos de efeitos colaterais. Os problemas mais comuns são:

• Hipertensão — 22% de grau 3 ou superior com selpercatinibe; 17% com pralsetinibe
• Elevação das enzimas hepáticas — 8% (ALT) e 7% (AST) de grau 3 ou superior com selpercatinibe
• Contagens sanguíneas baixas — neutropenia 13%, linfopenia 11%, anemia 10% com pralsetinibe
• Pneumonite (inflamação pulmonar) — 3% com pralsetinibe, incluindo um caso fatal de pneumonia por Pneumocystis jirovecii após 44 dias de tratamento

O monitoramento regular da pressão arterial, exames de sangue e o relato imediato de nova falta de ar ou tosse são partes importantes do cuidado com esses medicamentos.

Resistência: Por Que Esses Medicamentos Param de Funcionar

Nenhum inibidor de RET atualmente cura o câncer de tireoide avançado com alteração de RET. A resposta à terapia é limitada no tempo, e a progressão eventualmente ocorre.

A resistência surge de diferentes formas. Quando os pacientes progridem durante a terapia, eles podem adquirir novas mutações que bloqueiam a ligação do medicamento ao RET. Mutações adquiridas de guardião V804L/M do RET interferem no acesso do medicamento ao bolsão de ligação do ATP. Mutações de sentido trocado S904F aumentam a autofosforilação da quinase, impulsionando a resistência ao cabozantinibe e ao vandetanibe.

A tabela de potência acima mostra por que isso é clinicamente importante. O pralsetinibe e o selpercatinibe permanecem relativamente ativos contra V804L (IC50 de 1,8 e 17 nM) e V804M (17 e 56 nM), enquanto o vandetanibe necessita de 3597 nM e 726 nM, respectivamente. Mas contra mutações posteriores, como G810C e G810R, todos os quatro medicamentos requerem concentrações centenas a milhares de vezes maiores, o que significa que essas mutações podem superar as terapias atuais.

A revisão também destaca futuras vias terapêuticas, incluindo a possibilidade de usar inibidores de RET antes da cirurgia (tratamento neoadjuvante) e o desenvolvimento de agentes de próxima geração que superem a resistência. Esta continua sendo uma área ativa de pesquisa.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Se você tem CM avançado ou um câncer de tireoide positivo para fusão RET, o teste de RET não é mais opcional — ele direciona o tratamento. Como 1% a 7% dos casos de CM aparentemente esporádicos são, na verdade, hereditários, todos com um novo diagnóstico de CM devem fazer o teste germinativo. Um resultado positivo afeta não apenas o tratamento, mas também o rastreamento de familiares.

Para CM avançado com mutação RET, sem tratamento prévio com inibidor de multiquinase, o selpercatinibe é agora o tratamento de primeira linha preferido. Isso se baseia em dados de fase III que mostram 76,4% versus 37,2% de sobrevida livre de progressão em 24 meses, menos descontinuações do tratamento (5% versus 27%) e menos reduções de dose (39% versus 77%).

Para pacientes que já receberam cabozantinibe ou vandetanibe, os inibidores seletivos de RET ainda produzem respostas significativas: taxa de resposta de 73,5% para selpercatinibe em CM previamente tratado e 52,2% para pralsetinibe. Para cânceres de tireoide positivos para fusão RET, as taxas de resposta foram de 77,3% a 84,0%.

A seleção do tratamento também deve considerar o status regulatório atual. O selpercatinibe tem aprovação plena para CDTs positivos para fusão RET e CMs com mutação RET que requerem terapia sistêmica. A indicação do pralsetinibe para CM com mutação RET foi retirada voluntariamente em junho de 2023, portanto a disponibilidade pode variar conforme o país e a indicação.

Limitações das Evidências

Compreender o que os dados podem e não podem mostrar ajuda os pacientes a tomar decisões informadas.

• Não há curas. Todos os medicamentos discutidos são não curativos. Mesmo com as melhores taxas de resposta, a resistência eventualmente se desenvolve e o câncer progride.
• Comparações entre estudos são imperfeitas. Os critérios de inclusão diferiram entre os estudos. O ZETA não exigiu doença progressiva, enquanto o EXAM exigiu progressão em 14 meses, portanto comparar diretamente a sobrevida livre de progressão de 30,5 meses do vandetanibe com a de 11,2 meses do cabozantinibe é enganoso.
• Os dados de sobrevida global são incompletos. No EXAM, a análise interina de sobrevida global não mostrou diferença significativa entre os braços (HR 0,98), embora o subgrupo RET M918T tenha mostrado benefício (44,3 versus 18,9 meses). No ZETA, a sobrevida global não pôde ser avaliada adequadamente porque os pacientes do grupo placebo cruzaram para o tratamento ativo.
• Coortes pequenas para doença positiva para fusão. Os grupos de câncer de tireoide positivos para fusão RET nos estudos com inibidores seletivos incluíram apenas 22 e 25 pacientes, portanto as estimativas têm intervalos de confiança amplos.
• Não há estudos dedicados à fusão RET para medicamentos mais antigos. Nenhum dos estudos de registro de lenvatinibe, cabozantinibe, sorafenibe, sunitinibe ou vandetanibe em câncer diferenciado de tireoide analisou o subgrupo de fusão RET. Portanto, as conclusões nesse caso se baseiam em extrapolação de dados de câncer de pulmão.
• O teste tem pontos cegos. O sequenciamento de nova geração baseado em DNA pode não detectar fusões, as biópsias líquidas podem produzir falsos negativos e a imuno-histoquímica não é confiável. Um teste negativo em uma plataforma nem sempre descarta uma alteração de RET.

Recomendações Práticas

1. Solicite o teste germinativo de RET no diagnóstico. Todos com um novo diagnóstico de CM devem ser testados, porque 1% a 7% dos casos aparentemente esporádicos são hereditários e os resultados orientam o rastreamento familiar.
2. Garanta o teste somático antes da terapia sistêmica. Quando o tratamento do câncer medular ou diferenciado de tireoide avançado estiver sendo planejado, o teste tumoral (idealmente sequenciamento de nova geração baseado em RNA para fusões, ou sequenciamento de nova geração em amostra fixada em formalina e incluída em parafina) deve ser realizado.
3. Confirme uma biópsia líquida negativa com teste em tecido. O teste de DNA livre circulante é sensível, mas tem limitações técnicas.
4. Discuta o selpercatinibe como terapia de primeira linha para CM avançado com mutação RET se você não recebeu previamente um inibidor de multiquinase, com base nos resultados do estudo de fase III LIBRETTO-531.
5. Planeje o monitoramento. Verificações da pressão arterial, testes de enzimas hepáticas e hemogramas são necessários com ambos os inibidores seletivos de RET. Relate prontamente tosse nova ou falta de ar, pois ocorreu pneumonite em 3% dos pacientes tratados com pralsetinibe.
6. Pergunte sobre estudos clínicos. Como mutações de resistência como G810C, G810R e S904F podem superar os medicamentos atuais, estudos com inibidores de próxima geração e com abordagens neoadjuvantes (pré-cirúrgicas) podem oferecer opções adicionais.

Perguntas Frequentes

Acabei de ser diagnosticado com câncer medular de tireoide. Preciso fazer teste genético?

Sim. As diretrizes recomendam o teste germinativo de RET para todas as pessoas com um novo diagnóstico de CMT, porque 1% a 7% dos pacientes que aparentam ter doença esporádica na verdade possuem uma mutação herdada. Um resultado positivo orienta seu tratamento e indica se os familiares também devem ser testados.

O que significa se meu tumor tiver uma mutação RET?

Uma mutação RET é uma alteração genética que pode impulsionar o crescimento do câncer de tireoide. No câncer medular de tireoide, as mutações RET são encontradas em cerca de 55% a 65% dos casos esporádicos e nas síndromes MEN2 hereditárias. Conhecer seu status de RET ajuda seu médico a escolher tratamentos que visam essa alteração específica.

Qual é a diferença entre um inibidor de multiquinase e um inibidor seletivo de RET?

Inibidores de multiquinase como cabozantinibe e vandetanibe bloqueiam o RET e outras proteínas, como o VEGFR, o que causa mais efeitos colaterais. Inibidores seletivos de RET como selpercatinibe e pralsetinibe visam o RET com muito mais precisão. Em ensaios clínicos, os inibidores seletivos produziram taxas de resposta mais altas e muito menos pacientes interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais.

Quão bem o selpercatinibe funciona para o câncer medular de tireoide avançado?

Em um ensaio de fase III com pacientes que não haviam recebido um inibidor de multiquinase, 76,4% dos que usaram selpercatinibe estavam livres de progressão aos 24 meses, versus 37,2% dos que usaram cabozantinibe ou vandetanibe. As taxas de resposta foram de 81% em pacientes virgens de tratamento e 73,5% em CMT previamente tratado. O medicamento não cura a doença, e a resistência eventualmente se desenvolve.

Quais efeitos colaterais devo observar com um inibidor seletivo de RET?

Os efeitos colaterais comuns incluem pressão alta (22% de grau 3 ou superior com selpercatinibe, 17% com pralsetinibe), elevação das enzimas hepáticas e contagens sanguíneas baixas. O pralsetinibe causou inflamação pulmonar em 3% dos pacientes, incluindo um caso fatal. Relate prontamente tosse nova ou falta de ar e mantenha as consultas de monitoramento.

Se meu primeiro inibidor de RET parar de funcionar, existem outras opções?

Sim. Após cabozantinibe ou vandetanibe, os inibidores seletivos de RET ainda produziram respostas: 73,5% para selpercatinibe e 52,2% para pralsetinibe em CMT previamente tratado. Para cânceres de tireoide positivos para fusão de RET, as taxas de resposta foram de 77,3% a 84,0%. Pergunte ao seu médico sobre ensaios clínicos, pois mutações de resistência podem limitar os medicamentos atuais.

Tenho câncer medular de tireoide avançado com mutação de RET e meu médico recomenda cabozantinibe ou vandetanibe primeiro — quando devo buscar uma segunda opinião sobre essa escolha de tratamento?

Para CMT avançado com mutação de RET, virgem de inibidor de multiquinase, o selpercatinibe de primeira linha mais que dobrou a sobrevida livre de progressão em 24 meses versus cabozantinibe ou vandetanibe (76,4% versus 37,2%), com menos descontinuações de tratamento (5% versus 27%) e menos reduções de dose (39% versus 77%). Uma segunda opinião pode confirmar que seu teste de RET foi adequado, pois o NGS baseado em DNA pode não detectar fusões e um resultado negativo em biópsia líquida deve ser confirmado com teste em tecido. Uma segunda opinião também pode revisar se um inibidor seletivo de RET ou um ensaio clínico se adequa à sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers

Authors: Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA

Publication: Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.

Article type: Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não substitui o aconselhamento médico personalizado do seu médico assistente.