La biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) è una tecnica chirurgica utilizzata per determinare se il cancro al seno si è diffuso ai linfonodi sotto il braccio. Questo articolo di revisione spiega che la SLNB si è evoluta notevolmente da quando è stata introdotta per la prima volta per il cancro al seno nel 1994, consentendo a circa il 70% delle pazienti di evitare la più invasiva dissezione dei linfonodi ascellari (ALND) e le sue complicanze associate come il linfedema. La tecnica utilizza vari traccianti per identificare il primo linfonodo che drena il tumore e, quando eseguita correttamente da équipe esperte, è estremamente affidabile, con tassi di recidiva ascellare inferiori al 2% in 8-10 anni di follow-up. L'articolo affronta anche questioni aperte, tra cui i migliori traccianti da utilizzare, se sia necessaria l'analisi al congelatore e come la SLNB si inserisca nei piani di trattamento che prevedono la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico.
---Indice dei contenuti
- Punti chiave
- Introduzione: Perché questa ricerca è importante
- Come è stata condotta questa revisione
- La storia della biopsia del linfonodo sentinella
- Come i medici trovano il linfonodo sentinella: tecniche di marcatura
- Dove viene iniettato il tracciante: subareolare vs. peritumorale
- La questione del massaggio mammario
- Valutazione patologica: sezioni al congelatore e immunoistochimica
- Chi dovrebbe (e chi non dovrebbe) sottoporsi alla SLNB?
- Quando è ancora necessaria la rimozione completa dei linfonodi?
- SLNB e chemioterapia prima dell'intervento chirurgico
- Cosa significa questo per le pazienti
- Limiti della ricerca
- Raccomandazioni per le pazienti
- Domande frequenti
- Informazioni sulla fonte
Punti chiave
- La SLNB consente a circa il 70% delle pazienti di evitare la dissezione completa dei linfonodi ascellari, riducendo complicanze come il linfedema.
- La recidiva ascellare dopo biopsia del linfonodo sentinella è inferiore al 2% a 8-10 anni, simile alla rimozione completa dei linfonodi.
- Se meno di 2 linfonodi sentinella contengono metastasi, i tassi di recidiva ascellare rimangono bassi anche quando si omette la rimozione completa dei linfonodi, nelle pazienti trattate con chirurgia conservativa della mammella e terapia sistemica adiuvante; dopo mastectomia, la maggior parte dei team raccomanda la radioterapia ascellare o la rimozione completa dei linfonodi.
- Traccianti più recenti come ICG, SPIO e microbolle evitano le radiazioni, ma ciascuno presenta limitazioni come la discolorazione cutanea o requisiti tecnici.
- La maggior parte dei team moderni non utilizza l'analisi routinaria al congelatore; si affida all'imaging preoperatorio e alla biopsia per guidare la stadiazione ascellare.
Introduzione: Perché questa ricerca è importante
Il linfonodo sentinella (SLN) è il primo linfonodo che riceve il drenaggio linfatico da un tumore. Lo si può immaginare come il "posto di guardia" dell'area circostante il cancro. Se questo linfonodo è privo di cellule tumorali, anche gli altri linfonodi dell'ascella sono quasi sempre privi di cancro, rendendo superflua la rimozione di tutti questi linfonodi. Al contrario, se il linfonodo sentinella contiene cellule tumorali, anche altri linfonodi possono essere interessati e in alcuni casi potrebbe essere raccomandata una dissezione completa dei linfonodi ascellari (ALND).
La biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) è stata studiata in numerosi trial internazionali. I dati mostrano costantemente che la SLNB consente ai medici di evitare circa il 70% delle procedure di ALND, riducendo drasticamente le complicanze associate alla rimozione di tutti i linfonodi ascellari. Tali complicanze includono il linfedema (gonfiore persistente del braccio), problemi di mobilità della spalla, ridotta sensibilità cutanea e dolore cronico.
La tecnica presenta anche un secondo importante vantaggio: poiché il linfonodo sentinella può essere esaminato in modo più approfondito rispetto ai numerosi linfonodi rimossi durante una dissezione completa, la SLNB consente in realtà una stadiazione del cancro più accurata. Ciò significa una comprensione più precisa della malattia e decisioni terapeutiche più mirate.
Oggi, dopo una curva di apprendimento che ogni équipe chirurgica deve completare, la SLNB viene eseguita di routine dalla maggior parte dei chirurghi senologi di tutto il mondo. Tuttavia, molte domande rimangono irrisolte e la tecnica continua a evolversi. Questa revisione, scritta da Carole Mathelin (MD, PhD, Past President della International Society of Senology) e Massimo Lodi, entrambi dell'Institut de cancérologie Strasbourg Europe in Francia, esamina tali questioni in dettaglio.
Come è stata condotta questa revisione
Gli autori hanno seguito le raccomandazioni della dichiarazione PRISMA (un insieme di linee guida ampiamente accettate per la rendicontazione delle revisioni della ricerca). Entrambi gli autori hanno cercato in modo indipendente nel database MEDLINE studi sull'uomo pubblicati in francese o inglese tra il 1° gennaio 1994 e il 15 agosto 2020. Hanno cercato specificamente studi che valutassero l'accuratezza e l'utilità della SLNB nella stadiazione dell'ascella nelle pazienti con cancro al seno.
Per essere inclusi, gli studi dovevano soddisfare questi criteri: (I) riguardavano la SLNB per rilevare il coinvolgimento dei linfonodi ascellari nelle pazienti con cancro al seno; e (II) utilizzavano l'analisi istopatologica (esame microscopico del tessuto) dei linfonodi ottenuti mediante SLNB o ALND come standard di riferimento.
Gli studi sono stati esclusi se: (I) riguardavano pazienti con linfonodi ascellari metastatici dallo stesso lato del cancro al seno; (II) non era richiesto alcuno standard di riferimento istopatologico; (III) le pazienti non avevano un cancro al seno; (IV) l'esperimento era stato eseguito su tessuto rimosso anziché su pazienti viventi; (V) lo studio era un case report o una lettera all'editore; oppure (VI) non era possibile ottenere il testo completo.
Un autore ha estratto i dati e un secondo autore li ha verificati. Eventuali disaccordi sono stati risolti tramite discussione. La qualità degli studi è stata valutata utilizzando la checklist QUADAS (QUality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies), uno strumento standardizzato per valutare la qualità degli studi diagnostici.
La storia della biopsia del linfonodo sentinella
La metastasi linfonodale (diffusione del cancro ai linfonodi) è uno dei fattori più importanti nel determinare la sopravvivenza in molti tipi di cancro. Il controllo dei linfonodi è essenziale per la stadiazione della malattia, la stima della prognosi e la decisione sui trattamenti adiuvanti appropriati (terapie somministrate dopo il trattamento principale per ridurre il rischio di recidiva del cancro).
Il concetto di linfonodo sentinella è stato introdotto per la prima volta da Cabanas nel 1977 per i tumori del pene. Tuttavia, sono passati quasi 15 anni prima che la tecnica entrasse nella pratica clinica per altri tipi di cancro: Morton e colleghi l'hanno utilizzata per il melanoma nel 1992 e Giuliano e colleghi l'hanno adattata al cancro al seno nel 1994.
La tecnica si è poi diffusa rapidamente in molti tipi di cancro grazie a diversi benefici medici:
- Preserva i linfonodi normali, che agiscono come barriera immunologica antitumorale (un sistema di difesa naturale contro il cancro)
- Consente una stadiazione più accurata rilevando metastasi occulte (nascoste) nel linfonodo sentinella, portando a scelte migliori di terapia adiuvante
- Viene generalmente eseguita come intervento ambulatoriale, riducendo i costi economici rispetto alla dissezione ascellare completa (ALND).
Dall'inizio degli anni 2000, la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) è diventata un metodo ampiamente accettato per la stadiazione linfonodale in casi selezionati di carcinoma mammario invasivo e in situ, soprattutto perché riduce significativamente le complicanze associate alla dissezione ascellare, in particolare il linfedema, i deficit di adduzione della spalla (sollevamento del braccio) e l'intorpidimento o il formicolio al braccio.
Come i medici individuano il linfonodo sentinella: tecniche di marcatura
Per localizzare il linfonodo sentinella durante l'intervento, i medici devono prima "marcarlo". In origine venivano utilizzati due metodi, entrambi basati sulla marcatura non specifica dei macrofagi (cellule spazzine) all'interno del linfonodo. Ma quest'area si è notevolmente evoluta e oggi esistono diverse opzioni.
Coloranti blu: l'approccio tradizionale
Il limite principale della biopsia del linfonodo sentinella è la mancata identificazione del linfonodo sentinella, che può portare a una stadiazione errata, a un trattamento non ottimale o a una recidiva ascellare (ritorno del tumore sotto l'ascella). Per ridurre il tasso di falsi negativi, inizialmente è stata raccomandata la combinazione di due metodi, di solito un radioisotopo più un colorante.
I primi coloranti utilizzati sono stati i coloranti triarilmetanici, tra cui il patent blue (ampiamente usato in Europa) e il suo isomero isosulfan blue dye, chiamato anche lymphazurin (usato negli Stati Uniti). Questi coloranti si legano alle proteine del sangue e del fluido linfatico. Le loro dimensioni particellari sono abbastanza piccole da viaggiare attraverso i vasi linfatici, ma abbastanza grandi da rimanere intrappolate nel linfonodo sentinella. Gli studi clinici hanno riportato alti tassi di identificazione con entrambi.
Il blu di metilene (MBD) è una molecola più piccola che non si lega alle proteine plasmatiche. In un modello felino, Wong et al. hanno dimostrato che quando il blu di metilene veniva iniettato nella cute, era meno efficace nel definire il drenaggio linfatico a causa dello scarso assorbimento nei vasi linfatici e della colorazione dei tessuti. Di conseguenza, il blu di metilene non è stato inizialmente adottato per la biopsia del linfonodo sentinella.
Questo è cambiato nel 2001. Simmons et al. hanno pubblicato il primo studio sull'iniezione di blu di metilene per la biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario, descrivendo tassi di localizzazione del 90%, inaspettatamente paragonabili a quelli dell'isosulfan blue e del patent blue. Questo studio ha aperto la strada al blu di metilene come alternativa molto più economica.
Il problema delle allergie con i coloranti blu
È presto emerso che l'isosulfan blue e il patent blue erano associati a un numero significativo di reazioni allergiche. Il tasso variava dallo 0,1% al 3% e alcune reazioni erano potenzialmente letali.
Ad esempio, due ampi studi multicentrici randomizzati condotti nel Regno Unito, gli studi ALMANAC e NEW START, hanno rilevato che 72 pazienti su 7.917 (0,9%) hanno avuto reazioni allergiche al patent blue.
Il patent blue è anche un colorante alimentare. È stato vietato negli Stati Uniti e in diverse altre parti del mondo a causa dei suoi effetti collaterali. È ancora consentito nell'Unione Europea, sebbene quando l'Autorità europea per la sicurezza alimentare lo ha rivalutato nel 2013, la sua dose giornaliera accettabile sia stata ridotta.
A complicare il problema, una carenza internazionale di isosulfan blue negli anni 2000 ha innescato una corsa alla ricerca di coloranti alternativi per la mappatura del linfonodo sentinella.
Blu di metilene: un'opzione più sicura ed economica
Il blu di metilene è ampiamente utilizzato in molte procedure diagnostiche e terapeutiche: per la chirurgia della secrezione dal capezzolo, la valutazione della pervietà delle tube di Falloppio, la cromoendoscopia e altro ancora. È stato raramente associato a eventi avversi potenzialmente letali.
Tuttavia, il blu di metilene presenta anch'esso dei problemi. Sono state descritte reazioni localizzate alle iniezioni intradermiche (nella cute) per la biopsia del linfonodo sentinella, tra cui necrosi della cute e dei tessuti sottocutanei (morte dei tessuti) e ascessi necrotici. Per questo motivo, i medici raccomandano ora di iniettare il blu di metilene nel tessuto mammario stesso (iniezione intraparenchimale) piuttosto che nella cute.
Il blu di metilene è inoltre controindicato nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, talassemia o drepanocitosi (anemia falciforme), perché può peggiorare la metaemoglobinemia (una malattia del sangue che compromette il trasporto di ossigeno) o scatenare un'anemia emolitica (distruzione dei globuli rossi).
Radioisotopi: l'approccio della medicina nucleare
La combinazione di tecniche, ad esempio un radioisotopo più un colorante, è raccomandata per evitare la mancata identificazione del linfonodo sentinella, che altrimenti costringerebbe a una dissezione ascellare completa. I radioisotopi presentano un ulteriore vantaggio: consentono l'imaging preoperatorio del linfonodo sentinella mediante linfoscintigrafia.
La procedura tipica funziona così:
- Una soluzione radioattiva (tecnezio-99m colloidale, abbreviato 99mTc) viene iniettata nell'area subareolare (dietro il capezzolo) o intorno al tumore (area peritumorale)
- Alcune ore dopo, viene eseguita la linfoscintigrafia con una gamma camera per mappare il drenaggio
- L'intervento chirurgico avviene di solito il giorno successivo, iniziando con l'iniezione di un colorante blu nelle stesse aree
- Durante l'operazione, una sonda portatile rileva i linfonodi radioattivi
- Tutti i linfonodi marcati o colorati vengono rimossi individualmente e inviati all'esame patologico
- Chirurgo: 5 µSv al corpo intero, 17,5 µSv alle estremità (mani/dita)
- Assistente chirurgico: 3,75 µSv al corpo intero, 15,6 µSv alle estremità
- Infermiere: 0 µSv al corpo intero, 16,2 µSv alle estremità
- Rilevamento in tempo reale attraverso la pelle (rilevamento transcutaneo), che aiuta i chirurghi a vedere i linfonodi prima dell'incisione
- Nessuna esposizione alle radiazioni
- Costo inferiore rispetto ai radioisotopi
- Nessuna necessità di un reparto di medicina nucleare, il che lo rende prezioso in contesti con risorse limitate
- Il tracciante magnetico svanisce lentamente e rimane rilevabile per diversi mesi dopo l'iniezione
- Può essere iniettato in qualsiasi momento, da 15 giorni prima dell'intervento fino a immediatamente prima dell'incisione cutanea, un lasso di tempo molto comodo
- Il colore marrone del tracciante può aiutare a guidare la dissezione durante l'intervento
- Nessuna esposizione alle radiazioni e nessuna necessità di un reparto di medicina nucleare
- La dermopigmentazione (colorazione permanente della pelle) si verifica fino al 20% dei pazienti
- La persistenza intramammaria del tracciante può creare artefatti da vuoto (punti vuoti) che complicano l'interpretazione delle scansioni RM post-operatorie della mammella
- I pazienti portatori di pacemaker non sono idonei, perché il campo magnetico può causare disturbi del ritmo cardiaco
- Gli strumenti chirurgici metallici possono interferire con il segnale ferromagnetico
- Imaging preoperatorio preciso dell'ascella, in particolare l'ecografia, spesso seguito da agoaspirato o biopsia con ago centrale di eventuali linfonodi anomali
- Tecniche di imaging aggiuntive come la risonanza magnetica e la scansione FDG-PET (tomografia a emissione di positroni con fluoro-deossi-glucosio)
- Cellule tumorali isolate (ITC) — singole cellule o piccoli gruppi, che non formano veri depositi
- Micrometastasi — piccoli depositi tra 0,2 mm e 2 mm
- Macrometastasi — depositi più grandi, superiori a 2 mm
- Un'analisi retrospettiva dello studio NSABP B-32 ha rilevato un aumento del 15,9% nell'individuazione di metastasi occulte quando è stata utilizzata l'IHC — e il 72% di quelle metastasi occulte erano ITC
- Lo studio ACOSOG Z0010 ha rilevato una prevalenza del 10,5% di metastasi occulte quando è stata utilizzata l'IHC
- Quando il DCIS viene trattato con mastectomia (perché la rimozione completa della mammella significa che il linfonodo sentinella non può più essere mappato in seguito)
- Quando il DCIS si presenta come una massa palpabile (perché un DCIS di tipo nodulare ha un rischio maggiore di essere invasivo)
- Tumori T3 o T4 (tumori più grandi di 5 cm, o tumori che si sono diffusi alla parete toracica o alla cute)
- Tumori multicentrici (tumori in più di una sede nella mammella)
- Quando il linfonodo sentinella contiene meno di 2 metastasi, i tassi di recidiva ascellare rimangono bassi anche quando la dissezione dei linfonodi ascellari viene omessa
- Quando vi sono più di 2 linfonodi sentinella metastatici, o quando il tumore ha superato la capsula del linfonodo (effrazione capsulare), la dissezione dei linfonodi ascellari è ancora indicata
- Chieda se è un candidato alla SLNB. La maggior parte dei pazienti con tumori fino a 5 cm (T0–T2) e senza linfonodi sospetti è idonea. Se ha una DCIS e deve sottoporsi a mastectomia, o se la sua DCIS si presenta come un nodulo palpabile, la SLNB è raccomandata.
- Discuta le opzioni di tracciante con il suo chirurgo. Chieda se il suo centro utilizza radioisotopi, colorante blu, ICG, SPIO o microbolle — e quale sia raccomandato per la sua situazione specifica.
- Segnali eventuali allergie o condizioni mediche che potrebbero influenzare la scelta del tracciante, inclusa una storia di reazioni allergiche ai coloranti, deficit di G6PD, talassemia, anemia falciforme o la presenza di un pacemaker.
- Si aspetti un'imaging pre-operatoria accurata. Un'ecografia ascellare approfondita, con biopsia di eventuali linfonodi anomali, dovrebbe far parte del suo iter diagnostico prima dell'intervento.
- Chieda informazioni sul protocollo di esame estemporaneo al congelatore. La maggior parte delle équipe moderne non esegue di routine l'analisi intraoperatoria del linfonodo sentinella al congelatore. Aggiunge tempo e costi senza ridurre in modo significativo i tassi di reintervento.
- Se sta facendo la chemioterapia prima dell'intervento, chieda come verrà programmata la SLNB. Le evidenze supportano l'esecuzione della SLNB dopo la terapia neoadiuvante nei pazienti clinicamente senza metastasi linfonodali.
- Si rivolga a un'équipe esperta e ad alto volume di interventi. La SLNB è estremamente affidabile quando eseguita in modo rigoroso da chirurghi che hanno completato una formazione multidisciplinare e acquisito un'esperienza sufficiente. La curva di apprendimento è importante e i risultati migliori si ottengono nei centri specializzati.
Quanta radioattività è sicura?
Una delle principali questioni irrisolte è la quantità di radioattività da iniettare. Nonostante la biopsia del linfonodo sentinella sia ampiamente utilizzata dagli anni 2000, la dose iniettata varia enormemente tra i team medici — da 1,8 a 370 MBq (megabecquerel, l'unità di misura della radioattività).
La Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging e la European Association of Nuclear Medicine raccomandano di somministrare 50 MBq quando l'iniezione avviene il giorno prima dell'intervento. Solo van der Ent et al. hanno sostenuto che dosi più elevate miglioravano la sensibilità di rilevamento, e nessun altro studio lo ha confermato.
Esposizione alle radiazioni per il personale: i numeri
Bailly et al. hanno studiato l'esposizione alle radiazioni per il personale infermieristico e medico durante la chirurgia mammaria. Il loro studio prospettico ha misurato direttamente le dosi di radiazioni al personale. L'attività media dei colloidi 99mTc iniettati era di 50,1±2,4 MBq (quando iniettati il giorno dell'intervento) e 90,4±3,2 MBq (quando iniettati il giorno prima).
Le dosi medie di radiazioni ricevute per procedura erano:
Gli autori hanno concluso che per i chirurghi che eseguono meno di 30 procedure di biopsia del linfonodo sentinella all'anno, l'esposizione alle radiazioni rimaneva al di sotto delle soglie normative annuali. Ma ecco la preoccupazione: le normative francesi ed europee, seguendo la International Commission on Radiological Protection, fissano il limite annuale di dose efficace al corpo intero per il pubblico a 1 mSv su 12 mesi consecutivi. Quel limite di 1 mSv corrisponde all'esposizione di un chirurgo che esegue circa 200 procedure di biopsia del linfonodo sentinella.
E quel numero viene facilmente raggiunto — il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne, e la biopsia del linfonodo sentinella è ormai di routine per questa patologia. Un chirurgo specializzato in senologia (lo studio delle malattie della mammella) può facilmente eseguire 200 procedure di biopsia del linfonodo sentinella all'anno.
Iniezioni a bassa dose: un'alternativa più sicura?
Alcuni team utilizzano iniezioni a bassa dose — circa 16 MBq in media — il giorno prima dell'intervento. In uno studio clinico prospettico, queste basse dosi hanno comunque ottenuto l'identificazione del linfonodo sentinella nel 99% dei casi (il 94% dei linfonodi sentinella era "caldo" — cioè radioattivo — e il 65% era colorato con il colorante).
Le misurazioni dosimetriche effettuate con dosimetri termoluminescenti hanno mostrato livelli medi di esposizione per procedura di soli 4,7±2,6 µSv al dito indice del chirurgo e un'esposizione al corpo intero inferiore a 1 µSv.
Estrapolando a 200 procedure all'anno, un singolo chirurgo riceverebbe una dose alle estremità di 940 µSv, ovvero più di 50 volte inferiore al limite normativo per il pubblico per le estremità (50 mSv per 12 mesi). Ciò conferma che è possibile ridurre drasticamente l'esposizione del personale medico senza perdere la capacità di rilevare i linfonodi sentinella durante l'intervento.
Verde di indocianina (ICG): un'alternativa fluorescente
I ricercatori hanno sviluppato nuovi traccianti per superare gli svantaggi dei radioisotopi (esposizione alle radiazioni e necessità di un centro di medicina nucleare) e dei coloranti blu (reazioni allergiche). Tre opzioni innovative si distinguono: il verde di indocianina (ICG), l'ossido di ferro superparamagnetico (SPIO) e le microbolle.
L'ICG è un colorante fluorescente. Dopo l'iniezione nel tessuto mammario, migra attraverso i vasi linfatici e viene tracciato utilizzando un sistema di illuminazione a eccitazione con una telecamera che rileva la fluorescenza emessa nello spettro del vicino infrarosso.
L'ICG è utilizzato in medicina dagli anni '50 e specificamente per il cancro al seno dall'ultimo decennio. I suoi vantaggi includono:
Ma ci sono degli svantaggi. Richiede un sistema di imaging a fluorescenza intraoperatorio specializzato e la capacità di operare in condizioni di illuminazione attenuata, il che può interferire con l'intervento. Dopo la rimozione del primo linfonodo sentinella, l'ICG può fuoriuscire nel campo operatorio, rendendo più difficile trovare i linfonodi successivi. Il suo basso peso molecolare significa che può viaggiare più velocemente del colorante blu, portando potenzialmente a una dissezione inutilmente estesa e alla rimozione di più linfonodi del necessario.
Infatti, una recente meta-analisi ha rilevato un numero medio più elevato di linfonodi sentinella rimossi con ICG (1,31–3,8) rispetto ai radioisotopi (1,35–2,3). Tuttavia, i tassi di rilevamento dell'ICG, con o senza colorante blu, sembrano equivalenti alla combinazione gold standard di colorante blu più radioisotopi, o ai soli radioisotopi. La meta-analisi ha rilevato tassi di rilevamento simili tra ICG e radioisotopi usati da soli, con risultati ancora migliori quando le due tecniche venivano combinate.
La conclusione generale: l'ICG è una buona alternativa al colorante blu e ai radioisotopi, particolarmente adatto per le équipe chirurgiche che lavorano senza accesso a un reparto di medicina nucleare.
Ossido di ferro superparamagnetico (SPIO): un approccio magnetico
Il metodo SPIO utilizza un tracciante magnetico costituito da nanoparticelle di ossido di ferro rivestite di carboidrati. Il tracciante viene iniettato e migra attraverso i vasi linfatici nel linfonodo sentinella. Un magnetometro portatile genera quindi un campo magnetico alternato che magnetizza temporaneamente le particelle SPIO e ne rileva la risposta magnetica.
Sviluppato nel 2013 da un team internazionale europeo, lo SPIO presenta alcuni vantaggi distintivi:
Tuttavia, lo SPIO presenta anche limitazioni significative:
Una meta-analisi di 7 studi pubblicata nel 2016 ha rilevato che lo SPIO non era inferiore alla tecnica standard per quanto riguarda il tasso di identificazione, ma presentava un tasso di recupero linfonodale significativamente più elevato — il che potrebbe portare a una dissezione inutilmente eccessiva.
Microbolle: rilevamento ecoguidato
Un'altra alternativa è l'ecografia con mezzo di contrasto a base di microbolle. Queste microbolle stabilizzate con fosfolipidi contengono gas di esafluoruro di zolfo. Dopo l'iniezione intradermica, migrano attraverso i vasi linfatici e agiscono come agenti di contrasto ecografici, rendendo visibile il linfonodo sentinella all'ecografia.
La tecnica è stata inizialmente sviluppata nel 2004 per tracciare il drenaggio linfatico in un modello suino con melanoma, ed è stata studiata per la prima volta in pazienti con cancro al seno nel 2006. Come l'ICG e lo SPIO, non richiede radioisotopi né un reparto di medicina nucleare.
I vantaggi includono la visualizzazione in tempo reale del linfonodo sentinella, un mezzo di contrasto economico e nessun rischio di allergia — poiché le microbolle non contengono iodio né proteine.
Gli svantaggi? La tecnica è più lenta rispetto ad altre, richiede competenza nell'esame ecografico ascellare, ha una curva di apprendimento più lunga e rimane dipendente dall'operatore. Presenta inoltre un tasso di rilevamento inferiore rispetto al colorante blu e una sensibilità minore.
Dove viene iniettato il tracciante: subareolare vs. peritumorale
Un'altra domanda che i ricercatori hanno studiato è se sia importante il punto in cui viene iniettato il tracciante. Gli studi che confrontano l'iniezione subareolare (dietro l'areola) con l'iniezione peritumorale (intorno al tumore) utilizzando vari marcatori — coloranti blu e isotopi — non hanno riscontrato alcuna differenza tra i due approcci.
Anche la distribuzione del numero di linfonodi rimossi è strettamente la stessa, con una proporzione significativa di casi con uno o due linfonodi sentinella in entrambi i gruppi. Questi risultati supportano il concetto di una "singola entità biologica" del linfonodo sentinella per l'intera ghiandola mammaria — il che significa che l'intera mammella drena nello stesso primo linfonodo, indipendentemente dalla posizione del tumore nella mammella.
La questione del massaggio mammario
In alcuni centri, il massaggio mammario (da 5 a 10 minuti) veniva eseguito dopo l'iniezione del radioisotopo o del colorante, nella speranza di migliorare l'assorbimento dei marcatori nel linfonodo sentinella. Sono state valutate varie tecniche di massaggio, ma nessuna si è dimostrata superiore alle altre.
Ancora più preoccupante, i ricercatori hanno sollevato il timore che il massaggio mammario — attraverso il trasporto meccanico — possa spingere le cellule epiteliali (cellule di superficie dei dotti mammari) nel linfonodo sentinella, producendo risultati falsi positivi di metastasi occulte. Diaz et al. hanno riscontrato che le cellule epiteliali (senza caratteristiche di metastasi conclamate) comparivano più frequentemente nei linfonodi sentinella dei pazienti sottoposti a massaggio mammario.
Il significato di questo dato è dibattuto. Anche se la presenza di cellule tumorali isolate (ITC) non modifica la gestione clinica, è stata associata a una prognosi peggiore in alcune serie pubblicate. Poiché non vi è alcuna prova che il massaggio mammario sia sicuro, e nessun beneficio dimostrato con le tecniche attuali, il massaggio mammario non viene più eseguito nella pratica clinica di routine.
Valutazione patologica: sezioni congelate e immunoistochimica
In passato, molti chirurghi eseguivano l'analisi intraoperatoria delle sezioni congelate — congelando rapidamente il linfonodo sentinella durante l'intervento ed esaminandolo al microscopio — per determinare immediatamente se fosse necessaria una dissezione dei linfonodi ascellari, evitando un secondo intervento.
Oggi, la maggior parte delle équipe ha abbandonato questa pratica. Perché? L'analisi delle sezioni congelate ha un impatto limitato sui tassi di reintervento, aggiungendo al contempo tempo e costi significativi all'intervento. Invece, i medici ora si affidano a:
Lo sviluppo dell'imaging preoperatorio ha avuto un impatto importante sulla stadiazione dell'ascella, riducendo la necessità di decisioni intraoperatorie.
Il ruolo dell'immunoistochimica (IHC)
Per determinare lo stadio linfonodale patologico (pN), i patologi hanno tradizionalmente esaminato più livelli di tessuto ed eseguito l'immunoistochimica (IHC) — una tecnica di colorazione che utilizza anticorpi — per aumentare l'individuazione di metastasi linfonodali occulte (nascoste). Le metastasi occulte sono cellule tumorali che non erano state identificate durante la valutazione iniziale di una sezione colorata.
I linfonodi sentinella venivano generalmente analizzati dopo colorazione con ematossilina-eosina (H&E). L'esame accurato prevedeva il sezionamento dell'intero linfonodo in blocchi dello spessore di 2 mm, con sezioni duplicate incluse in paraffina tagliate a intervalli diversi. I linfonodi che apparivano privi di cellule tumorali con la colorazione H&E venivano poi testati con IHC utilizzando un anticorpo anti-cheratina, in grado di identificare le cellule tumorali che la colorazione standard non rileva. Ciò ha permesso di individuare tre categorie:
Ma è diventato subito chiaro che le pazienti con un coinvolgimento molto limitato del linfonodo sentinella (ITC o micrometastasi) non traevano beneficio dalla dissezione dei linfonodi ascellari. I numeri raccontano la storia:
Poiché i risultati dell'IHC non modificavano le decisioni terapeutiche, nel 2010 l'American Joint Committee on Cancer ha riclassificato il sistema di stadiazione. Oggi l'IHC di routine per la valutazione del linfonodo sentinella non è più raccomandata — aggiunge solo informazioni che di solito non cambiano ciò che fanno i medici e in alcuni casi potrebbe portare a una dissezione dei linfonodi ascellari non necessaria.
Chi dovrebbe (e chi non dovrebbe) sottoporsi alla biopsia del linfonodo sentinella?
Le indicazioni per la biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario invasivo sono specifiche. La tecnica è appropriata per tumori in stadio T0, T1 o T2 (ovvero tumori non più grandi di 5 cm) con stato linfonodale N0 o N1 — cioè nessun linfonodo sospetto, oppure linfonodi che sono stati accuratamente valutati con ecografia e/o citologia o biopsia con ago centrale e sono risultati liberi da malattia o minimamente coinvolti.
Per il carcinoma duttale in situ (DCIS — un tumore non invasivo confinato ai dotti galattofori), la biopsia del linfonodo sentinella è indicata in due situazioni:
Le controindicazioni alla biopsia del linfonodo sentinella rientrano in due categorie. La controindicazione assoluta è la presenza di linfonodi metastatici (contenenti cellule tumorali) confermati dalla biopsia — in tal caso, la dissezione dei linfonodi ascellari è l'approccio standard. Tutte le altre controindicazioni mirano a evitare situazioni in cui il rischio di un risultato falso negativo (mancata individuazione di un tumore effettivamente presente) sarebbe troppo elevato. Ciò include:
Quando è ancora necessaria la rimozione completa dei linfonodi?
Dopo la biopsia del linfonodo sentinella, la decisione se procedere con una dissezione completa dei linfonodi ascellari dipende da ciò che mostra il linfonodo sentinella. La ricerca fornisce indicazioni chiare:
Questo è un dato cruciale per i pazienti. Significa che il riscontro di un tumore in un linfonodo sentinella non comporta automaticamente la necessità di una dissezione linfonodale completa — infatti, in caso di coinvolgimento limitato, omettere la dissezione dei linfonodi ascellari è sicuro ed evita una morbilità significativa.
Gli esiti a lungo termine sono rassicuranti. Dopo la biopsia del linfonodo sentinella, i tassi di recidiva ascellare sono generalmente inferiori al 2% dopo 8-10 anni di follow-up — paragonabili ai tassi di recidiva osservati dopo una dissezione completa dei linfonodi ascellari. Questa è una prova solida che quando il linfonodo sentinella è negativo, lasciare i linfonodi rimanenti indisturbati è la scelta corretta.
Biopsia del linfonodo sentinella e chemioterapia prima dell'intervento chirurgico
La terapia sistemica neoadiuvante (NST) — chemioterapia o altri trattamenti sistemici somministrati prima dell'intervento chirurgico per ridurre il tumore — solleva una serie di interrogativi sulla tempistica e sull'accuratezza della biopsia del linfonodo sentinella.
Le evidenze supportano che per la maggior parte dei team, la biopsia del linfonodo sentinella può essere eseguita in pazienti clinicamente senza metastasi linfonodali che ricevono terapia sistemica neoadiuvante. In altre parole, se l'imaging e l'esame clinico non mostrano segni di tumore nei linfonodi ascellari prima dell'inizio del trattamento, la biopsia del linfonodo sentinella può essere eseguita in sicurezza dopo il completamento della terapia neoadiuvante, al momento dell'intervento chirurgico definitivo alla mammella.
Questa tempistica è importante perché la terapia neoadiuvante può talvolta sterilizzare (eliminare) le cellule tumorali nei linfonodi. Sapere se i linfonodi contengono ancora cellule tumorali dopo il trattamento fornisce informazioni cruciali sull'efficacia della terapia e su quali ulteriori trattamenti potrebbero essere necessari.
Cosa significa questo per i pazienti
Le evidenze qui esaminate comportano diverse implicazioni chiare per i pazienti che affrontano un intervento chirurgico per tumore al seno:
In primo luogo, chiedete informazioni sulla biopsia del linfonodo sentinella. Per la maggior parte dei pazienti con tumore al seno in stadio iniziale (T0–T2, N0–N1), la biopsia del linfonodo sentinella è lo standard di cura — non la rimozione completa dei linfonodi. Evita circa il 70% delle procedure di dissezione dei linfonodi ascellari e riduce drasticamente il rischio di linfedema, problemi alla spalla, intorpidimento e dolore.
In secondo luogo, informatevi sulle opzioni di tracciante. Potreste avere la possibilità di scegliere come identificare il linfonodo sentinella. L'approccio tradizionale combina un radioisotopo (con un'iniezione di medicina nucleare) e un colorante blu. Opzioni più recenti come ICG, SPIO e microbolle evitano del tutto le radiazioni. Ognuna ha pro e contro — SPIO lascia discromie cutanee fino al 20% dei pazienti e non è sicuro con i pacemaker; ICG richiede un'illuminazione attenuata in sala operatoria; le microbolle richiedono competenze ecografiche specialistiche. Chiedete al vostro chirurgo cosa è disponibile nel vostro centro.
In terzo luogo, se le reazioni allergiche vi preoccupano, parlatene. Il patent blue e l'isosulfan blue causano reazioni allergiche nello 0,1–3% dei pazienti. Il blu di metilene è un'alternativa più economica con minori preoccupazioni allergiche, sebbene presenti altre precauzioni (non deve essere usato in caso di deficit di G6PD, talassemia o anemia falciforme).
In quarto luogo, sappiate che un linfonodo sentinella positivo non sempre significa rimozione completa dei linfonodi. Se il linfonodo sentinella contiene meno di 2 metastasi, omettere la dissezione dei linfonodi ascellari è sicuro ed è supportato da solide evidenze che mostrano bassi tassi di recidiva. La dissezione completa è generalmente riservata ai casi con più di 2 linfonodi coinvolti o quando il tumore si è diffuso attraverso la capsula del linfonodo.
In quinto luogo, siate rassicurati dai dati di sicurezza a lungo termine. La recidiva ascellare dopo la biopsia del linfonodo sentinella è inferiore al 2% a 8-10 anni — paragonabile alla molto più invasiva dissezione dei linfonodi ascellari.
Limiti della ricerca
Questa revisione, sebbene completa, presenta diversi limiti che i pazienti dovrebbero comprendere.
In primo luogo, si tratta di una revisione narrativa, non di una meta-analisi sistematica. Sebbene gli autori abbiano seguito le linee guida di reporting PRISMA e condotto una ricerca bibliografica strutturata, la sintesi delle evidenze è qualitativa piuttosto che statistica. Gli autori non hanno aggregato matematicamente tutti i dati per ottenere un'unica stima combinata.
In secondo luogo, i dati su alcuni traccianti più recenti — ICG, SPIO e microbolle — provengono da un numero limitato di studi di qualità variabile. Le meta-analisi citate si basano su un numero relativamente esiguo di trial e alcuni confronti (come il tasso più elevato di linfonodi prelevati con SPIO) potrebbero riflettere differenze nella tecnica chirurgica piuttosto che una reale superiorità del tracciante.
In terzo luogo, la revisione copre gli studi fino al 15 agosto 2020. Poiché la tecnica continua a evolversi, le evidenze più recenti pubblicate dopo questa data non sono incluse. I lettori dovrebbero chiarire con la propria équipe curante se gli sviluppi recenti influenzano le raccomandazioni attuali.
In quarto luogo, gran parte delle evidenze proviene da centri specializzati ad alto volume di interventi. Gli eccellenti risultati della SLNB dipendono fortemente dall'esperienza chirurgica — la curva di apprendimento è reale e i risultati nei centri a basso volume potrebbero non corrispondere a quelli delle istituzioni specializzate.
In quinto luogo, diverse questioni rimangono realmente irrisolte, come sottolinea il titolo dell'articolo. Tra queste vi sono la dose ottimale di radioisotopo, il sito di iniezione ideale (sebbene i dati attuali non mostrino differenze), il ruolo della chirurgia ambulatoriale, le indicazioni precise per la dissezione dei linfonodi ascellari dopo SLNB e il ruolo di RM e PET nella stadiazione ascellare.
Raccomandazioni per i pazienti
Sulla base di questa revisione, ecco alcuni consigli pratici per i pazienti che si preparano a un intervento chirurgico per tumore al seno:
Infine, comprenda il quadro generale. La SLNB non è solo un'alternativa meno invasiva alla dissezione dei linfonodi ascellari — è per molti aspetti uno strumento di stadiazione migliore. Consente ai patologi di esaminare a fondo i linfonodi più rilevanti, portando a una stadiazione più accurata e a decisioni terapeutiche più intelligenti. Quando eseguita da équipe esperte su pazienti accuratamente selezionati, si dimostra costantemente estremamente affidabile. La tecnica è in continua evoluzione, ma la sua promessa fondamentale rimane: informazioni accurate sulla diffusione del tumore, con molti meno danni per il suo corpo.
Domande frequenti
Che cos'è la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) e perché viene eseguita?
La SLNB è una procedura chirurgica che rimuove il primo linfonodo che riceve il drenaggio da un tumore al seno. Se quel linfonodo è privo di cellule tumorali, di solito anche gli altri linfonodi ascellari lo sono, quindi non è necessario rimuoverli tutti. Ciò consente di stadiare accuratamente il tumore al seno evitando una rimozione linfonodale più invasiva.
Sono un candidato alla biopsia del linfonodo sentinella?
In genere è un candidato se ha un tumore al seno invasivo in stadio T0, T1 o T2, ovvero un tumore non più grande di 5 cm, e i suoi linfonodi appaiono normali o minimamente coinvolti all'imaging. Per la DCIS, la SLNB è raccomandata se deve sottoporsi a mastectomia o se la DCIS si presenta come un nodulo palpabile.
Quali traccianti vengono utilizzati per individuare il linfonodo sentinella?
L'approccio tradizionale combina un tracciante radioattivo (tecnezio-99m) con un colorante blu. Le alternative includono il verde indocianina (ICG), un colorante fluorescente; l'ossido di ferro superparamagnetico (SPIO), un tracciante magnetico; e le microbolle per la guida ecografica. Ognuna presenta vantaggi e svantaggi, come la discromia cutanea con SPIO o le reazioni allergiche con i coloranti blu.
Quali sono i rischi o gli effetti collaterali della biopsia del linfonodo sentinella?
La biopsia del linfonodo sentinella evita circa il 70% delle rimozioni complete dei linfonodi, riducendo notevolmente rischi come il linfedema, i problemi alla spalla, l'intorpidimento e il dolore. Tuttavia, i coloranti blu possono causare reazioni allergiche nello 0,1–3% dei pazienti. Il blu di metilene, un'alternativa più economica, può causare necrosi cutanea se iniettato nella pelle, pertanto viene iniettato nel tessuto mammario.
Se il mio linfonodo sentinella contiene cellule tumorali, devo sempre sottopormi alla rimozione completa dei linfonodi?
No. Se meno di 2 linfonodi sentinella contengono metastasi, evitare la rimozione completa dei linfonodi è sicuro, con bassi tassi di recidiva ascellare. La dissezione completa è generalmente riservata ai casi con più di 2 linfonodi coinvolti o quando il tumore si è diffuso attraverso la capsula linfonodale.
Quanto è affidabile la biopsia del linfonodo sentinella nel prevenire la recidiva del tumore sotto l'ascella?
Se eseguita da équipe esperte, la biopsia del linfonodo sentinella è estremamente affidabile. I tassi di recidiva ascellare dopo la biopsia del linfonodo sentinella sono generalmente inferiori al 2% dopo 8–10 anni di follow-up, paragonabili ai tassi di recidiva dopo la dissezione completa dei linfonodi ascellari. Questi dati a lungo termine dimostrano che lasciare in sede i linfonodi negativi è sicuro.
Posso sottopormi alla biopsia del linfonodo sentinella se devo ricevere la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico?
Sì, per la maggior parte dei pazienti senza segni di tumore nei linfonodi ascellari prima del trattamento, la biopsia del linfonodo sentinella può essere eseguita in sicurezza dopo la chemioterapia neoadiuvante, al momento dell'intervento chirurgico definitivo al seno. Questa tempistica consente alla sua équipe di sapere se la chemioterapia ha eliminato le cellule tumorali nei linfonodi, guidando le successive decisioni terapeutiche.
Dovrei richiedere un secondo parere prima di decidere se sottopormi alla biopsia del linfonodo sentinella o alla rimozione completa dei linfonodi per il tumore al seno?
La biopsia del linfonodo sentinella è lo standard per il tumore al seno in stadio iniziale ed evita circa il 70% delle dissezioni complete dei linfonodi ascellari, riducendo rischi come il linfedema. Anche se un linfonodo sentinella contiene cellule tumorali, la dissezione completa non è sempre necessaria quando sono presenti meno di due metastasi; i tassi di recidiva rimangono inferiori al 2% a 8–10 anni. Tuttavia, esistono questioni irrisolte sulla scelta del tracciante, sul sito di iniezione e sulla tempistica con la chemioterapia neoadiuvante. Un secondo parere può confermare il suo piano chirurgico ed esplorare le alternative. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.
Fonte delle informazioni
Original Article: "Narrative review of sentinel lymph node biopsy in breast cancer: a technique in constant evolution with still numerous unresolved questions"
Authors: Carole Mathelin, MD, PhD and Massimo Lodi — Service de chirurgie, Institut de cancérologie Strasbourg Europe (ICANS), Strasbourg, France; and Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), France.
Journal: Chinese Clinical Oncology, Vol 10, No 2, April 2021. Published online as Review Article, Page 1 of 14.
Published: Submitted August 21, 2020; Accepted November 23, 2020. DOI: 10.21037/cco-20-207
Corresponding Author: Carole Mathelin, MD, PhD, Past President of the International Society of Senology (SIS). Email: C.Mathelin@icans.eu
Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria pubblicate su Chinese Clinical Oncology. È destinato a scopi educativi e non sostituisce il parere medico personalizzato della sua équipe sanitaria. Discuta sempre le sue opzioni terapeutiche specifiche con i suoi medici.
