Comprendiendo el pembrolizumab: una nueva inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué el cáncer de mama triple negativo es diferente
• La biología del CMTN: subtipos y características genéticas
• El desafío del tratamiento en el CMTN en etapa temprana
• Cómo los inhibidores de puntos de control inmunitario llegaron al tratamiento en etapa temprana
• Ensayos clave de inmunoterapia neoadyuvante: las cifras
• El ensayo fundamental KEYNOTE-522: diseño y dosificación
• Resultados de KEYNOTE-522: qué muestran las cifras
• Efectos secundarios y toxicidad relacionada con el sistema inmunitario
• Biomarcadores: ¿quiénes se benefician más de la inmunoterapia?
• Ensayos clínicos en curso y direcciones futuras
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones y preguntas abiertas
• Recomendaciones prácticas para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En el ensayo KEYNOTE-522 de 1.174 pacientes, la adición de pembrolizumab a la quimioterapia elevó la tasa de respuesta patológica completa del 51,2% al 64,8% en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo.
• El mismo ensayo mostró una supervivencia libre de eventos a 3 años del 84,5% con pembrolizumab frente al 76,8% con placebo, y la recurrencia a distancia ocurrió en el 7,7% frente al 13,1%.
• En KEYNOTE-522, se observó beneficio en todos los subgrupos de PD-L1, a diferencia de la enfermedad metastásica donde el estado de PD-L1 determina la elegibilidad.
• Los efectos secundarios inmunitarios de grado 3 o superior ocurrieron en el 14,9% de las pacientes tratadas con pembrolizumab frente al 2,1% con placebo, y el 27,7% suspendió al menos una terapia.
• Los datos de supervivencia global siguen siendo inmaduros, y aún se necesitan mejores biomarcadores para predecir quién se beneficia más de la inmunoterapia.

Antecedentes: por qué el cáncer de mama triple negativo es diferente

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa aproximadamente del 15% al 20% de todos los cánceres de mama. Los médicos lo definen por lo que el tumor no tiene: no expresa el receptor de estrógeno (RE), no expresa el receptor de progesterona (RP) y no sobreexpresa la proteína HER2.

Esa ausencia es importante. Debido a que el CMTN carece de estos tres objetivos, no responde a los fármacos bloqueadores de hormonas ni a las terapias dirigidas contra HER2 que transformaron los resultados de otros tipos de cáncer de mama. Y el CMTN se comporta de manera diferente en cuanto a quién afecta: afecta de manera desproporcionada a mujeres más jóvenes y a mujeres de color en comparación con otros subtipos de cáncer de mama.

Esta enfermedad también es biológicamente agresiva. El CMTN tiene una mayor tendencia a la recurrencia temprana y a menudo se disemina a órganos internos (afectación visceral) en lugar de solo a los huesos. Las tasas de recaída han disminuido con los tratamientos modernos, pero el pronóstico sigue siendo desfavorable en comparación con otros subtipos, en gran parte porque los objetivos moleculares bien definidos solo han comenzado a identificarse recientemente.

La buena noticia: actualmente se está llevando a cabo una investigación sustancial para encontrar biomarcadores (señales biológicas medibles) que predigan la recaída. También se está investigando para desarrollar tratamientos más eficaces antes y después de la cirugía para mejorar los resultados a largo plazo.

La biología del CMTN: subtipos y características genéticas

El CMTN se trataba históricamente como una sola enfermedad. El análisis molecular moderno muestra que en realidad es una afección compleja y biológicamente heterogénea, lo que significa que varía ampliamente de una paciente a otra a nivel genético.

El perfil de expresión génica ha identificado cinco subtipos moleculares intrínsecos distintos de cáncer de mama. Más del 90% de los tumores de tipo basal son CMTN, y los CMTN están enriquecidos en mutaciones de TP53. Un equipo de investigación dirigido por Lehmann describió posteriormente seis firmas moleculares únicas del CMTN:

• Basal-like 1
• Basal-like 2
• Mesenquimal
• Mesenquimal de tipo madre
• Inmunomodulador
• Receptor de andrógenos luminal

Cada una de estas firmas responde de manera diferente a la quimioterapia y, más recientemente, a la inmunoterapia. Los esfuerzos de clasificación adicionales han informado hallazgos superpuestos.

Varias otras características genéticas clave aparecen en el cáncer de mama triple negativo. Aproximadamente el 20% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo no seleccionadas presentan defectos en BRCA1 o BRCA2 (ya sean mutaciones heredadas/germinales o adquiridas/somáticas). Estos defectos alteran la recombinación homóloga, un mecanismo crítico de reparación del ADN, lo que puede hacer que los tumores sean vulnerables a una clase de fármacos llamados inhibidores de PARP.

Otras vías de señalización comúnmente alteradas en el cáncer de mama triple negativo incluyen RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR y JAK/STAT3. Estas alteraciones no están claramente establecidas como eventos impulsores del cáncer en el cáncer de mama triple negativo, pero la investigación inicial sugiere que la inhibición de múltiples quinasas puede ser una estrategia prometedora.

La subtipificación molecular ha profundizado nuestra comprensión de la biología del cáncer de mama triple negativo. Sin embargo, estos avances aún no han entrado en la atención clínica de rutina para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con enfermedad en estadio temprano, una brecha clave que el campo está trabajando para cerrar.

El desafío del tratamiento en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano

Para las pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo, la quimioterapia administrada antes de la cirugía (neoadyuvante) con antraciclinas y taxanos ha seguido siendo la base del tratamiento durante años, y apenas ha cambiado.

El cáncer de mama triple negativo presenta una paradoja. Las pacientes con enfermedad en estadio temprano tienden a lograr respuestas más altas a la quimioterapia neoadyuvante que otros subtipos, pero también enfrentan un mayor riesgo de recurrencia temprana. Varias preguntas sobre el tratamiento siguen sin resolverse:

• Si la adición de fármacos basados en platino (como carboplatino) mejora los resultados a largo plazo
• Qué papel desempeñan los tratamientos adyuvantes (después de la cirugía) más allá de la capecitabina

El problema crítico es el siguiente: las pacientes que aún presentan enfermedad residual (restante) después de la terapia neoadyuvante estándar enfrentan un riesgo de recurrencia del 30% al 40% y un mal pronóstico. Se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos.

La aprobación de pembrolizumab más quimioterapia amplía enormemente las opciones de tratamiento disponibles y ofrece una oportunidad real de mejorar las tasas de curación para esta población.

Cómo los inhibidores de puntos de control inmunitario llegaron al tratamiento en estadio temprano

El progreso en el entorno avanzado (metastásico) allanó el camino hacia el tratamiento en estadio temprano. En el cáncer de mama triple negativo avanzado, se aprobaron varias estrategias nuevas, incluidos los inhibidores de PARP para tumores con mutaciones germinales de BRCA1/2, el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) sacituzumab govitecan y las combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunitario.

En marzo de 2019, atezolizumab más nab-paclitaxel se convirtió en el primer inhibidor de puntos de control en recibir la aprobación acelerada de la FDA para el cáncer de mama triple negativo avanzado PD-L1 positivo, según el ensayo de fase III IMpassion130. (El estado de PD-L1 se midió con la prueba diagnóstica complementaria VENTANA SP-142).

Esa aprobación estaba condicionada a los resultados de un ensayo de seguimiento llamado IMpassion131. Ese ensayo probó atezolizumab más paclitaxel frente a paclitaxel solo en un grupo similar de pacientes y no logró demostrar una mejoría en la supervivencia libre de progresión (tiempo antes de que el cáncer empeorara) con atezolizumab. Después de la revisión, la FDA ya no respaldó la aprobación acelerada y el fabricante retiró voluntariamente la indicación en los Estados Unidos.

Mientras tanto, en noviembre de 2020, la FDA aprobó pembrolizumab combinado con quimioterapia con taxanos o platino para el cáncer de mama triple negativo avanzado PD-L1 positivo (definido como una puntuación positiva combinada, o CPS, de 10 o más en la prueba DAKO 22C3), según el estudio de fase III KEYNOTE-355.

Ensayos clave de inmunoterapia neoadyuvante: las cifras

Estos avances en el entorno metastásico llevaron a los investigadores a probar los inhibidores de puntos de control inmunitario en la enfermedad en estadio temprano. Los resultados variaron entre los ensayos, y las diferencias son instructivas.

IMpassion031 (fase III) probó atezolizumab cada 2 semanas más quimioterapia basada en antraciclina-ciclofosfamida y taxanos. Mejoró la tasa de respuesta patológica completa (pCR), la ausencia de células cancerosas detectables en el tejido mamario y los ganglios linfáticos en el momento de la cirugía, al 58% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 50 a 65) con atezolizumab frente al 41% (IC del 95%, 34 a 49) con placebo en la población por intención de tratar (una diferencia del 17%, IC del 95%, 6 a 27; p unilateral = 0,0044, con un límite de significancia de 0,0184).

NeoTRIPaPDL1 (fase II) adoptó un enfoque diferente: carboplatino neoadyuvante más nab-paclitaxel con o sin atezolizumab, seguido de cirugía y tratamiento adyuvante basado en antraciclinas. No mejoró la pCR en el análisis por intención de tratar: 48,6% con atezolizumab frente a 44,4% sin él (razón de probabilidades 1,18; IC del 95%, 0,74 a 1,89; p = 0,48).

TONIC (fase II) probó diferentes estrategias de preparación inmunitaria en el cáncer de mama triple negativo metastásico. La administración de quimioterapia con antraciclinas antes de nivolumab produjo la tasa de respuesta más alta a la inmunoterapia, una tasa de respuesta objetiva del 35%, en comparación con otras estrategias. En conjunto, estos datos sugieren que las antraciclinas pueden servir como agentes de quimioterapia clave para preparar el sistema inmunitario.

En el ensayo de fase II GeparNuevo, 117 pacientes recibieron una "ventana" inicial de 2 semanas de durvalumab en monoterapia antes de la quimioterapia neoadyuvante. Quienes recibieron esta ventana de preparación inmunitaria tuvieron una mejora más pronunciada en la respuesta patológica completa (pCR) que quienes recibieron solo la terapia combinada: 61,0 % con durvalumab frente a 41,4 % con placebo (razón de probabilidades 2,22; IC del 95 %, 1,06 a 4,64; p=0,035).

Los primeros ensayos con pembrolizumab mostraron una toxicidad manejable y una mejor actividad antitumoral. En el ensayo aleatorizado I-SPY 2, pembrolizumab más quimioterapia neoadyuvante duplicó aproximadamente las tasas de pCR (60,0 % con pembrolizumab frente a 22,0 % con placebo) y desplazó la distribución de la carga tumoral residual hacia una menor carga de enfermedad. El ensayo de fase Ib KEYNOTE-173, que utilizó una "introducción" de pembrolizumab en el ciclo 1 seguida de un taxano con o sin carboplatino, y luego doxorrubicina y ciclofosfamida (AC), mostró una actividad antitumoral prometedora (60,0 % de pCR, rango 49–71 %) y un perfil de seguridad manejable.

Estos ensayos establecieron la base para la designación de terapia innovadora de la FDA para pembrolizumab y, en última instancia, para el ensayo fundamental KEYNOTE-522.

El ensayo fundamental KEYNOTE-522: diseño y dosificación

KEYNOTE-522 fue el primer estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab en cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, que lo evaluó tanto en el contexto neoadyuvante (antes de la cirugía) como en el adyuvante (después de la cirugía).

Las pacientes eran elegibles si tenían cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo recién diagnosticado, definido como estadificación cT1c, N1-2 o cT2-4, N0-2. Se excluyó a las pacientes si tenían una enfermedad autoinmunitaria activa que requiriera tratamiento sistémico en los 2 años previos, otra afección médica clínicamente significativa o inmunodeficiencia, o necesidad de terapia inmunosupresora.

Cómo funcionaba el tratamiento:

1. Fase neoadyuvante 1: Pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas) o placebo, combinado con carboplatino (semanal o cada 3 semanas) más paclitaxel semanal durante 4 ciclos.
2. Fase neoadyuvante 2: Antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) más ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos.
3. Cirugía: Cirugía definitiva.
4. Radioterapia: Se administraba si estaba clínicamente indicada.
5. Fase adyuvante: Pembrolizumab o placebo para completar un año completo de tratamiento. Si se necesitaba radioterapia, el pembrolizumab o placebo adyuvante comenzaba junto con la radioterapia o al menos 2 semanas después de esta. No se permitió la capecitabina adyuvante.

Un total de 1174 pacientes fueron aleatorizadas en una proporción de 2:1 al grupo de pembrolizumab o placebo. Los criterios de valoración principales fueron la pCR (definida como ypT0/Tis ypN0) y la supervivencia libre de eventos (SLE) en la población por intención de tratar. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la seguridad, la supervivencia global (SG) y la pCR en la población con PD-L1 positivo. La expresión de PD-L1 se evaluó mediante el ensayo PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, considerándose positiva una puntuación CPS de 1 o superior.

Resultados de KEYNOTE-522: lo que muestran las cifras

Los resultados fueron sustanciales y cambiaron la práctica clínica. El primer análisis intermedio, entre las primeras 602 pacientes aleatorizadas, mostró una tasa de pCR del 64,8 % (IC del 95 %, 59,9 a 69,5) con pembrolizumab más quimioterapia frente al 51,2 % (IC del 95 %, 44,1 a 58,3) con placebo más quimioterapia, una diferencia del 13,6 % (IC del 95 %, 5,4 a 21,8; p=0,00055).

Es importante destacar que pembrolizumab más quimioterapia aumentó las tasas de pCR en todos los subgrupos, independientemente del estado de PD-L1. Esto difiere del contexto metastásico, donde el estado de PD-L1 predice el beneficio de pembrolizumab.

• Pacientes con PD-L1 positivo: pCR del 68,9 % con pembrolizumab más quimioterapia frente al 54,9 % con placebo más quimioterapia.
• Pacientes con PD-L1 negativo: pCR del 45,3 % con pembrolizumab más quimioterapia frente al 30,3 % con placebo más quimioterapia.

La tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años fue del 84,5 % con pembrolizumab más quimioterapia frente al 76,8 % con placebo más quimioterapia, una mejora absoluta del 7,7 %. En el grupo de pembrolizumab, el 15,7 % de las pacientes (123 de 784) experimentó algún evento relacionado con la enfermedad o muerte, en comparación con el 23,8 % (93 de 390) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos 0,63; IC del 95 %, 0,48 a 0,82; p=0,00031).

La recurrencia a distancia (diseminación del cáncer a órganos distantes) ocurrió en el 7,7 % (60 de 784) del grupo de pembrolizumab frente al 13,1 % (51 de 390) del grupo de placebo, aproximadamente una reducción a la mitad de la diseminación a distancia.

Los resultados se dividen claramente según si las pacientes lograron una respuesta patológica completa (pCR):

• Pacientes que lograron una pCR: 94.4% de supervivencia libre de eventos (EFS) con el régimen de pembrolizumab versus 92.5% con placebo.
• Pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante: 67.4% de EFS con pembrolizumab versus 56.8% con placebo.

Esto sugiere que el pembrolizumab adyuvante es potencialmente más crítico en el contexto sin pCR, es decir, para las pacientes que aún tienen enfermedad en el momento de la cirugía.

Según el estado de PD-L1, los eventos de EFS ocurrieron de la siguiente manera:

• PD-L1 positivo: 14.9% con pembrolizumab versus 21.5% con placebo (cociente de riesgos instantáneos 0.67; IC del 95%, 0.49 a 0.92).
• PD-L1 negativo: 19.5% con pembrolizumab versus 36.2% con placebo (cociente de riesgos instantáneos 0.48; IC del 95%, 0.28 a 0.85).

Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia global con pembrolizumab (89.7% versus 86.9%), aunque estos datos aún son inmaduros (lo que significa que todavía no han ocurrido suficientes eventos para llegar a una conclusión definitiva). La supervivencia libre de progresión a distancia o recurrencia fue del 87.0% con pembrolizumab versus 80.7% con placebo.

Con base en estos hallazgos, el 26 de julio de 2021, la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana de alto riesgo.

Efectos secundarios y toxicidad relacionada con el sistema inmunitario

La mejora en la eficacia vino acompañada de una toxicidad adicional, y comprender esto es esencial. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE, por sus siglas en inglés) de grado 3 o superior en todas las fases del tratamiento ocurrieron en el 77.1% del grupo de pembrolizumab-quimioterapia versus el 73.3% del grupo de placebo-quimioterapia. Se produjeron muertes en el 0.5% (4 pacientes) tratadas con pembrolizumab y en el 0.3% (1 paciente) tratada con placebo. Las muertes en el grupo de pembrolizumab se atribuyeron a sepsis (una infección grave de todo el cuerpo) y neumonitis (inflamación de los pulmones). Las muertes también se atribuyeron a embolia pulmonar (un coágulo de sangre en los pulmones) y encefalitis autoinmunitaria (ataque inmunitario al cerebro).

La mayoría de los TRAE y eventos de interés ocurrieron durante la fase neoadyuvante, fueron de bajo grado y se atribuyeron en gran medida a la quimioterapia. Los eventos adversos de interés ocurrieron en el 38.9% de las pacientes tratadas con pembrolizumab y en el 18.3% de las pacientes tratadas con placebo.

Los eventos adversos de interés de grado 3 o superior ocurrieron en el 12.9% de las pacientes tratadas con pembrolizumab versus el 1.8% de las pacientes tratadas con placebo. Los eventos graves más comunes en el grupo de pembrolizumab fueron:

• Reacciones cutáneas graves: 3.8%
• Reacciones a la infusión: 2.6%
• Insuficiencia suprarrenal (cuando las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas): 1.3%

Los TRAE que llevaron a la interrupción de cualquier terapia ocurrieron en el 27.7% del grupo de pembrolizumab versus el 14.1% del grupo de placebo. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE, por sus siglas en inglés: efectos secundarios causados por el sistema inmunitario que ataca tejido sano) de grado 3 a 5 ocurrieron en el 14.9% de las pacientes tratadas con pembrolizumab versus el 2.1% de las pacientes tratadas con placebo. Estos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario llevaron a la interrupción del tratamiento en el 10.9% versus el 2.6%, respectivamente. Solo en el entorno adyuvante, los irAE de grado 3 a 5 ocurrieron en el 2.9% versus el 0.3% de las pacientes.

La conclusión para las pacientes: agregar carboplatino en la fase neoadyuvante y pembrolizumab en ambas fases significa que la mejora en la eficacia debe sopesarse con la toxicidad adicional. La educación integral de la paciente sobre los irAE es una parte esencial de la atención clínica, y los efectos secundarios inmunitarios raros y potencialmente duraderos requerirán una estrecha vigilancia en el futuro.

Biomarcadores: ¿Quién se beneficia más de la inmunoterapia?

Se considera que el cáncer de mama triple negativo tiene el mayor potencial inmunogénico de todos los cánceres de mama. Está enriquecido en mutaciones germinales de BRCA y en una mayor carga mutacional somática (más errores genéticos en el tumor). También está enriquecido en más neoantígenos asociados al tumor (proteínas anormales que el sistema inmunitario puede reconocer), aunque rara vez se asocia con inestabilidad de microsatélites.

Los cánceres de mama en estadio temprano y avanzado difieren en sus microambientes tumorales y de células inmunitarias, lo que puede afectar la eficacia de la inmunoterapia. El valor predictivo de los biomarcadores inmunitarios estándar también difiere según el estadio de la enfermedad.

En estudios preclínicos (de laboratorio), los niveles altos de linfocitos T CD8+ específicos del tumor (un tipo de célula inmunitaria que destruye el cáncer) poco después de la exposición a inmunoterapia neoadyuvante predijeron una supervivencia a largo plazo. La inmunoterapia adyuvante produjo menos linfocitos T CD8+ específicos del tumor en comparación con el tratamiento neoadyuvante en ratones con tumores intactos.

La expresión del ARNm de PD-L1 es mayor en el cáncer de mama triple negativo y se asocia con mejores resultados clínicos. En el cáncer de mama triple negativo metastásico, el estado de PD-L1 es un biomarcador predictivo establecido de la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario. Pero en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, el beneficio de la inmunoterapia parece existir independientemente de la expresión de PD-L1, aunque las pacientes con tumores PD-L1 positivos alcanzaron tasas de pCR numéricamente más altas en KEYNOTE-522. Alrededor del 80% de las pacientes en cada grupo de tratamiento de KEYNOTE-522 tenían enfermedad PD-L1 positiva.

El lugar donde se expresa PD-L1, en las células tumorales frente a las células inmunitarias, parece ser importante. En GeparNuevo, hubo una tendencia en las tasas de pCR en los tumores PD-L1 positivos. Esta tendencia fue significativa para la expresión de PD-L1 en las células tumorales en el grupo de durvalumab (p=0.045) y para la expresión de PD-L1 en las células inmunitarias en el grupo de placebo (p=0.040). La carga mutacional tumoral combinada con el perfil de expresión génica inmunitaria también predijo la pCR en ese estudio.

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL, por sus siglas en inglés, células inmunitarias que se han desplazado hacia el tumor) son un biomarcador prometedor para la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano. La presencia de TIL estromales (sTIL, células inmunitarias en el tejido que rodea el tumor) es pronóstica y está vinculada a tasas de pCR más altas.

• Un análisis combinado de 3,771 pacientes tratadas con terapia neoadyuvante encontró que un aumento del 10% en los sTIL se asoció con una supervivencia libre de enfermedad más prolongada en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
• El ensayo de fase III BIG 02–98 mostró que tanto los sTIL como los TIL intratumorales (iTIL, células inmunitarias dentro del tumor) fueron más altos en tumores altamente proliferativos. Tanto los sTIL como los iTIL se asociaron con negatividad para ER y HER2.
• El aumento de la infiltración linfocítica en el momento del diagnóstico se asoció significativamente con un pronóstico favorable en el subgrupo ER negativo/HER2 negativo, independientemente de la base de quimioterapia. Esto fue particularmente cierto en el subgrupo de cáncer de mama con predominio de linfocitos (LPBC), definido por aproximadamente un 50–60% de TIL en la muestra tumoral.
• Los niveles más altos de TIL en la enfermedad residual después del tratamiento también se asociaron con una mejor supervivencia libre de recurrencia y global.

Curiosamente, la ubicación de los TIL puede ser importante. En GeparNuevo, aunque los sTIL se asociaron con la pCR, los iTIL en la biopsia previa al tratamiento no parecieron predecir la pCR. Esto resalta la necesidad de realizar más estudios de inmunofenotipado espacial, es decir, mapear dónde se ubican las células inmunitarias dentro y alrededor del tumor. Tanto la composición previa al tratamiento como los cambios durante la terapia pueden determinar qué estrategias se necesitan para estimular una respuesta inmunitaria antitumoral.

A pesar de este progreso, la necesidad de mejores biomarcadores para la respuesta a la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano sigue siendo una necesidad importante no satisfecha. Será necesario estandarizar cómo se realizan e interpretan las pruebas de biomarcadores antes de que cualquier biomarcador nuevo entre en la práctica clínica.

Ensayos clínicos en curso y direcciones futuras

Múltiples ensayos en curso están probando pembrolizumab y otras estrategias inmunomoduladoras en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano:

• NeoPACT (Fase II, 121 pacientes, NCT03639948): Pembrolizumab neoadyuvante con carboplatino y docetaxel; el resultado primario es la pCR, el resultado secundario es la supervivencia libre de recurrencia.
• NCT04427293 (estudio de ventana de oportunidad, 12 pacientes): Lenvatinib neoadyuvante más pembrolizumab durante 1 ciclo; el criterio de valoración principal es la evaluación de los TIL.
• NCT03199040 (Fase I, 18 pacientes): Vacuna de ADN de neoantígenos adyuvante con o sin durvalumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo residual; el criterio de valoración principal es la seguridad.
• NCT04331067 (Fase Ib/II, 50 pacientes): Cabiralizumab neoadyuvante más nivolumab con carboplatino más paclitaxel versus nivolumab más carboplatino más paclitaxel; los criterios de valoración principales son el cambio porcentual en los TIL, los macrófagos asociados a tumores (TAM) y la seguridad.
• BreastVax (Fase Ib/II, 36 pacientes, NCT04454528): Comparación de radiación neoadyuvante seguida de pembrolizumab, pembrolizumab seguido de radiación, pembrolizumab solo y cirugía inicial; el criterio de valoración principal es la viabilidad.
• NCT02957968 (Fase II, 32 pacientes): Pembrolizumab neoadyuvante más decitabina seguido de AC seguido de paclitaxel; el criterio de valoración principal es el aumento de los TIL después de pembrolizumab más decitabina.
• NCT04373031 (Fase II, 30 pacientes): Tratamiento neoadyuvante basado en pembrolizumab.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

La aprobación de pembrolizumab por la FDA para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo cambió de inmediato el paradigma de tratamiento establecido desde hace mucho tiempo para esta enfermedad. Por primera vez, las pacientes con este subtipo agresivo tienen una opción de inmunoterapia que mejora la probabilidad de erradicar el cáncer detectable antes de la cirugía. Esta opción de inmunoterapia también reduce el riesgo de que el cáncer regrese.

El hallazgo más llamativo para las pacientes es el beneficio en el contexto de no alcanzar una respuesta patológica completa. Las pacientes que aún tienen enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante tuvieron una tasa de supervivencia libre de eventos del 67,4 % con pembrolizumab frente al 56,8 % con placebo, una diferencia de más de 10 puntos porcentuales. Este es precisamente el grupo que históricamente enfrentaba un riesgo de recurrencia del 30 al 40 %, por lo que la ganancia es clínicamente significativa.

Otro punto clave: el beneficio apareció en todos los subgrupos de PD-L1. A diferencia de la enfermedad metastásica, donde el estado de PD-L1 determina la elegibilidad, las pacientes en estadio temprano parecen beneficiarse independientemente del estado de PD-L1. Esto simplifica la toma de decisiones, porque las pacientes no necesitan esperar el resultado de PD-L1 para considerar el régimen.

Limitaciones y preguntas abiertas

Varias preguntas siguen sin resolverse.

Los datos de supervivencia global aún son inmaduros: la tendencia favoreció a pembrolizumab (89,7 % frente a 86,9 %), pero se necesita un seguimiento más prolongado antes de poder sacar conclusiones firmes. Los autores señalan que se necesita una comprensión más profunda de qué pacientes realmente requieren la inmunoterapia adicional, dado el aumento de la toxicidad.

El desarrollo de biomarcadores sigue siendo un área de necesidad significativa. La PD-L1 por sí sola no separa claramente quién se beneficia de quién no en la enfermedad en estadio temprano. La medición de linfocitos infiltrantes de tumor, la inmunofenotipificación espacial y la carga mutacional tumoral son prometedoras, pero aún no están estandarizadas ni listas para el uso clínico habitual.

La combinación óptima de quimioterapia también es incierta. El ensayo NeoTRIPaPDL1 no mostró beneficio al agregar atezolizumab a una base de platino y taxano, mientras que IMpassion031 y KEYNOTE-522 sí mostraron beneficio con regímenes que contienen antraciclinas. Esto sugiere que la base de quimioterapia, y posiblemente la secuencia de preparación inmunitaria, importa. Aún no se ha establecido completamente si la adición de sales de platino se traduce en mejores resultados a largo plazo.

Finalmente, quedan preguntas sobre el papel de los enfoques adyuvantes más allá de la capecitabina y sobre cómo manejar mejor los efectos secundarios inmunitarios raros y potencialmente duraderos a largo plazo.

Recomendaciones prácticas para las pacientes

1. Pregunte si es elegible. El régimen con pembrolizumab está aprobado para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo (estadios cT1c, N1-2 o cT2-4, N0-2). Hable sobre su estadificación específica y su categoría de riesgo con su equipo de oncología.
2. Comprenda el esquema. El régimen incluye pembrolizumab cada 3 semanas más carboplatino y paclitaxel durante 4 ciclos, y luego antraciclina más ciclofosfamida durante 4 ciclos. Después, el régimen incluye cirugía, posible radioterapia y luego pembrolizumab o placebo para completar un año completo de tratamiento.
3. Informe los síntomas inmunitarios de inmediato. Debido a que los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario pueden afectar la piel, los pulmones, las glándulas suprarrenales y otros órganos, informe a su equipo de atención de inmediato sobre nuevas erupciones cutáneas, cambios en la respiración, fatiga intensa o síntomas inusuales. Las reacciones cutáneas graves (3,8 %), las reacciones a la infusión (2,6 %) y la insuficiencia suprarrenal (1,3 %) fueron los eventos inmunitarios graves más comunes.
4. Espere un seguimiento adicional. Aproximadamente 1 de cada 4 pacientes (27,7 %) suspendió al menos una terapia debido a los efectos secundarios, en comparación con el 14,1 % con placebo. La suspensión es una posibilidad real, pero es manejable con un seguimiento estrecho.
5. Sepa que no alcanzar una respuesta patológica completa no significa fracaso. Incluso las pacientes con enfermedad residual en el momento de la cirugía tuvieron resultados significativamente mejores con pembrolizumab, por lo que la parte adyuvante del tratamiento es importante.
6. Pregunte sobre los ensayos clínicos. Varios estudios en curso están probando nuevas combinaciones e identificando qué pacientes se benefician más.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa una respuesta patológica completa después del tratamiento?

Una respuesta patológica completa significa que no quedan células cancerosas detectables en la mama ni en los ganglios linfáticos cuando se examina el tejido en la cirugía. En el ensayo KEYNOTE-522 de 1174 pacientes, agregar pembrolizumab a la quimioterapia aumentó la tasa de respuesta patológica completa del 51,2 % al 64,8 % en comparación con la quimioterapia sola.

¿Qué efectos secundarios debo vigilar durante el tratamiento con pembrolizumab?

Los efectos secundarios de origen inmunitario pueden afectar la piel, los pulmones, las glándulas suprarrenales y otros órganos. En el ensayo KEYNOTE-522, se produjeron reacciones cutáneas graves en el 3,8% de las pacientes tratadas con pembrolizumab, reacciones a la infusión en el 2,6% e insuficiencia suprarrenal en el 1,3%. Informe de inmediato a su equipo médico sobre nuevas erupciones, cambios en la respiración, fatiga intensa o síntomas inusuales.

¿Importa si mi tumor es PD-L1 positivo o negativo para este tratamiento?

En el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, el beneficio de añadir pembrolizumab se observó en todos los subgrupos, independientemente del estado de PD-L1. Esto difiere de la enfermedad metastásica, donde el estado de PD-L1 determina la elegibilidad. Por lo tanto, no necesita esperar el resultado de PD-L1 para considerar este régimen con su médico.

¿Qué sucede si todavía tengo cáncer en el momento de la cirugía después del tratamiento neoadyuvante?

Tener enfermedad residual no significa que el tratamiento haya fracasado. En el ensayo KEYNOTE-522, las pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante tuvieron una tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años del 67,4% con pembrolizumab frente al 56,8% con placebo. La parte adyuvante del tratamiento es importante y puede mejorar los resultados.

¿Cómo se programa el régimen con pembrolizumab?

El régimen comienza con pembrolizumab cada 3 semanas más carboplatino y paclitaxel durante 4 ciclos, y luego antraciclina más ciclofosfamida durante 4 ciclos. A continuación, el régimen incluye cirugía, posible radioterapia y, finalmente, pembrolizumab o placebo para completar un año completo de tratamiento. Su equipo de oncología le guiará en cada fase.

¿Cuándo debería una paciente con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano de alto riesgo buscar una segunda opinión antes de comenzar con pembrolizumab más quimioterapia?

Una segunda opinión es razonable antes de comprometerse con este régimen, especialmente para confirmar la estadificación de alto riesgo (cT1c, N1-2 o cT2-4, N0-2) y para sopesar la toxicidad añadida frente al beneficio. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron en el 77.1 % con pembrolizumab-quimioterapia frente al 73.3 % con placebo-quimioterapia, y el 27.7 % suspendió al menos una terapia. Debido a que el beneficio apareció en todos los subgrupos de PD-L1, una revisión independiente puede ayudar a aclarar si el régimen y la base de quimioterapia se ajustan a su situación. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original article title: Targeted Treatment for High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer- Spotlight on Pembrolizumab

Authors: Nusayba A. Bagegni, Andrew A. Davis, Katherine K. Clifton, Foluso O. Ademuyiwa

Author affiliation: Division of Oncology, Department of Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis, MO, 63110, USA

Publication: Breast Cancer: Targets and Therapy, 2022;14:113–123. Published April 29, 2022. DOI: 10.2147/BCTT.S293597. Received December 26, 2021; accepted April 15, 2022.

Article type: Peer-reviewed review article, open access (Dove Medical Press).

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Resume los hallazgos de ensayos clínicos y no sustituye el consejo médico personalizado de su equipo de oncología. Las decisiones sobre el tratamiento siempre deben tomarse en consulta con sus profesionales sanitarios.