Pembrolizumab verstehen: Eine neue Immuntherapie bei dreifach-negativem Mammakarzinom im frühen Stadium mit hohem Risiko

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum ein dreifach-negatives Mammakarzinom anders ist
• Die Biologie des TNBC: Subtypen und genetische Merkmale
• Die Herausforderung der Behandlung bei TNBC im frühen Stadium
• Wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren in die Behandlung im frühen Stadium Einzug hielten
• Wichtige neoadjuvante Immuntherapie-Studien: Die Zahlen
• Die wegweisende KEYNOTE-522-Studie: Design und Dosierung
• Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie: Was die Zahlen zeigen
• Nebenwirkungen und immunbedingte Toxizität
• Biomarker: Wer profitiert am meisten von der Immuntherapie?
• Laufende klinische Studien und zukünftige Entwicklungen
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen und offene Fragen
• Praktische Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In der KEYNOTE-522-Studie mit 1.174 Patientinnen führte die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie bei hochriskantem, frühem dreifach-negativem Mammakarzinom zu einem Anstieg der pathologischen kompletten Remissionsrate von 51,2 % auf 64,8 %.
• Die gleiche Studie zeigte ein ereignisfreies Überleben von 84,5 % mit Pembrolizumab gegenüber 76,8 % mit Placebo nach drei Jahren, und eine Fernrezidivrate trat in 7,7 % versus 13,1 % auf.
• In KEYNOTE-522 wurde ein Nutzen in allen PD-L1-Subgruppen beobachtet, im Gegensatz zur metastasierten Erkrankung, bei der der PD-L1-Status die Zulässigkeit bestimmt.
• Immunspezifische Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 14,9 % der mit Pembrolizumab behandelten Patientinnen versus 2,1 % mit Placebo auf, und 27,7 % brachen mindestens eine Therapie ab.
• Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif, und es werden weiterhin bessere Biomarker benötigt, um vorherzusagen, wer am meisten von der Immuntherapie profitiert.

Hintergrund: Warum dreifach-negatives Mammakarzinom anders ist

Dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) macht etwa 15 % bis 20 % aller Brustkrebserkrankungen aus. Ärzte definieren es durch das, was der Tumor nicht aufweist: Er exprimiert keinen Östrogenrezeptor (ER), exprimiert keinen Progesteronrezeptor (PR) und überexprimiert das HER2-Protein nicht.

Dieses Fehlen ist bedeutsam. Da TNBC diese drei Zielstrukturen nicht aufweist, reagiert es nicht auf die Hormonblockade-Medikamente oder HER2-zielgerichteten Therapien, die die Ergebnisse bei anderen Brustkrebsarten verbessert haben. Und TNBC verhält sich in Bezug auf die Betroffenen anders — es betrifft unverhältnismäßig häufig jüngere Frauen und Frauen of Color im Vergleich zu anderen Brustkrebs-Subtypen.

Diese Erkrankung ist auch biologisch aggressiv. TNBC hat eine höhere Tendenz zu frühen Rezidiven und breitet sich oft auf innere Organe (viszerale Beteiligung) aus, statt sich nur auf den Knochen zu verbreiten. Die Rezidivraten sind mit modernen Behandlungen gesunken, aber die Prognose bleibt im Vergleich zu anderen Subtypen ungünstig — hauptsächlich weil gut definierte molekulare Zielstrukturen erst kürzlich identifiziert wurden.

Die gute Nachricht: Es laufen umfangreiche Forschungsarbeiten, um Biomarker (messbare biologische Signale) zu finden, die ein Rezidiv vorhersagen. Es werden auch Forschungsbemühungen unternommen, um wirksamere Behandlungen vor und nach der Operation zu entwickeln, um die langfristigen Ergebnisse zu verbessern.

Die Biologie von TNBC: Subtypen und genetische Merkmale

TNBC wurde historisch als eine einzelne Erkrankung behandelt. Moderne molekulare Analysen zeigen, dass es sich tatsächlich um eine komplexe und biologisch heterogene Erkrankung handelt — das bedeutet, dass sie auf genetischer Ebene von Patientin zu Patientin stark variiert.

Durch Genexpressionsprofilierung wurden fünf verschiedene intrinsische molekulare Subtypen von Brustkrebs identifiziert. Mehr als 90 % der basal-artigen Tumoren sind TNBCs, und TNBCs sind angereichert mit TP53-Mutationen. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Lehmann beschrieb später sechs einzigartige molekulare Signaturen von TNBC:

• Basal-like 1
• Basal-like 2
• Mesenchymal
• Mesenchymal-stem-like
• Immunmodulatorisch
• Luminaler Androgenrezeptor

Jede dieser Signaturen reagiert unterschiedlich auf eine Chemotherapie — und in jüngerer Zeit auch auf eine Immuntherapie. Weitere Klassifizierungsbemühungen haben überlappende Befunde berichtet.

Weitere wichtige genetische Merkmale treten beim triple-negativen Mammakarzinom auf. Bei etwa 20 % der unselektierten TNBC-Patienten liegen Defekte in BRCA1 oder BRCA2 vor (entweder vererbte/Keimbahn- oder erworbene/somatische Mutationen). Diese Defekte beeinträchtigen die homologe Rekombination, einen kritischen DNA-Reparaturmechanismus, wodurch Tumore anfällig für eine Klasse von Arzneimitteln werden, die als PARP-Inhibitoren bezeichnet werden.

Zu den anderen häufig gestörten Signalwegen beim TNBC gehören RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR und JAK/STAT3. Diese Veränderungen sind beim TNBC nicht eindeutig als krebsfördernde Ereignisse etabliert, aber frühe Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Multi-Kinase-Hemmung eine vielversprechende Strategie sein könnte.

Die molekulare Subtypisierung hat unser Verständnis der TNBC-Biologie vertieft. Diese Fortschritte sind jedoch bisher noch nicht in die routinemäßige klinische Versorgung eingeflossen, um Behandlungsentscheidungen für Patienten mit frühem Stadium zu leiten — eine wichtige Lücke, an deren Schließung das Fachgebiet arbeitet.

Die Behandlungsherausforderung beim frühen TNBC

Bei Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko und frühem TNBC ist die Chemotherapie, die vor der Operation (neoadjuvant) mit Anthracyclinen und Taxanen verabreicht wird, seit Jahren das Rückgrat der Behandlung geblieben — und hat sich kaum verändert.

TNBC stellt ein Paradoxon dar. Patientinnen und Patienten mit frühem Stadium erzielen tendenziell höhere Ansprechraten auf die neoadjuvante Chemotherapie als andere Subtypen, stehen jedoch auch vor einem höheren Risiko eines frühen Rückfalls. Mehrere Behandlungsfragen sind noch ungeklärt:

• Ob die Zugabe von platinbasierten Arzneimitteln (wie Carboplatin) das Langzeitergebnis verbessert
• Welche Rolle adjuvante (postoperative) Behandlungen über Capecitabin hinaus spielen

Das kritische Problem ist Folgendes: Patientinnen und Patienten, die nach der Standard-neoadjuvanten Therapie noch verbliebenen (Rest-)Krankheitsbefall aufweisen, haben ein 30 % bis 40 %iges Rückfallrisiko und eine schlechte Prognose. Es besteht dringender Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen.

Die Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erweitert die verfügbaren Behandlungsoptionen erheblich und bietet eine echte Chance, die Heilungsraten für diese Patientengruppe zu verbessern.

Wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren den Weg in die Behandlung des frühen Stadiums fanden

Fortschritte im fortgeschrittenen (metastasierten) Setting ebneten den Weg für die Behandlung im frühen Stadium. Im fortgeschrittenen TNBC wurden mehrere neue Strategien zugelassen, darunter PARP-Inhibitoren für Tumore mit Keimbahn-Mutationen in BRCA1/2, der Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab Govitecan und Kombinationen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Im März 2019 erhielt Atezolizumab plus nab-Paclitaxel als erster Checkpoint-Inhibitor die beschleunigte FDA-Zulassung für PD-L1-positives fortgeschrittenes TNBC, basierend auf der Phase-III-Studie IMpassion130. (Der PD-L1-Status wurde mit dem Begleitdiagnostikum VENTANA SP-142 gemessen.)

Diese Zulassung war an die Ergebnisse einer Follow-up-Studie namens IMpassion131 geknüpft. Diese Studie testete Atezolizumab plus Paclitaxel gegen Paclitaxel allein in einer ähnlichen Patientengruppe und kann keine verbesserte progressionsfreie Überlebenszeit (Zeit bis zur Verschlechterung des Krebses) mit Atezolizumab nachweisen. Nach der Überprüfung unterstützte die FDA die beschleunigte Zulassung nicht mehr, und der Hersteller zog die Indikation in den Vereinigten Staaten freiwillig zurück.

Unterdessen genehmigte die FDA im November 2020 Pembrolizumab in Kombination mit Taxan- oder Platin-Chemotherapie für PD-L1-positives fortgeschrittenes TNBC (definiert als kombinierter positiver Score, CPS, von 10 oder höher auf dem DAKO 22C3-Test), basierend auf der Phase-III-Studie KEYNOTE-355.

Wichtige neoadjuvante Immuntherapie-Studien: Die Zahlen

Diese Fortschritte im metastasierten Setting führten dazu, dass Forscher Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei frühem Krankheitsstadium testeten. Die Ergebnisse variierten zwischen den Studien — und die Unterschiede sind aufschlussreich.

IMpassion031 (Phase III) testete Atezolizumab alle 2 Wochen plus Anthracyclin-Cyclophosphamid- und taxanbasierte Chemotherapie. Es verbesserte die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens (pCR) — das Fehlen nachweisbarer Krebszellen im Brustgewebe und in den Lymphknoten bei der Operation — auf 58 % (95-%-Konfidenzintervall [KI], 50 bis 65) mit Atezolizumab versus 41 % (95-%-KI, 34 bis 49) mit Placebo in der Intention-to-Treat-Population (ein Unterschied von 17 %, 95-%-KI, 6 bis 27; einseitig p=0,0044, mit einer Signifikanzgrenze von 0,0184).

NeoTRIPaPDL1 (Phase II) verfolgte einen anderen Ansatz: neoadjuvantes Carboplatin plus nab-Paclitaxel mit oder ohne Atezolizumab, gefolgt von Operation und adjuvanter Anthracyclin-basierter Behandlung. Es kann das pCR in der Intention-to-Treat-Analyse nicht verbessern — 48,6 % mit Atezolizumab versus 44,4 % ohne (Odds Ratio 1,18; 95-%-KI, 0,74 bis 1,89; p=0,48).

TONIC (Phase II) testete verschiedene Immun-Priming-Strategien beim metastasierten TNBC. Die Gabe von Anthracyclin-Chemotherapie vor Nivolumab führte zur höchsten Ansprechraten auf die Immuntherapie — einer objektiven Ansprechrate von 35 % — im Vergleich zu anderen Strategien. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass Anthracycline als wichtige Chemotherapeutika dienen können, um das Immunsystem vorzubereiten.

In der Phase-II-Studie GeparNuevo erhielten 117 Patientinnen zunächst ein zweiwöchiges "Fenster" mit Durvalumab als Monotherapie, bevor die neoadjuvante Chemotherapie begann. Bei denjenigen, die dieses immunprägende Fenster erhielten, war die Verbesserung der pathologischen kompletten Remission (pCR) ausgeprägter als bei denen, die allein eine Kombinationstherapie erhielten: 61,0 % mit Durvalumab versus 41,4 % mit Placebo (Odds Ratio 2,22, 95 %-KI, 1,06 bis 4,64, p=0,035).

Frühe Studien zu Pembrolizumab zeigten eine gut verträgliche Toxizität und eine verbesserte antitumorale Aktivität. In der randomisierten I-SPY 2-Studie verdoppelte Pembrolizumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie die pCR-Raten annähernd (60,0 % mit Pembrolizumab versus 22,0 % mit Placebo) und verschob die Verteilung der Restkrebslast hin zu einer geringeren Krankheitslast. Die Phase-Ib-Studie KEYNOTE-173, die ein Pembrolizumab "Run-in" für Zyklus 1 gefolgt von einem Taxan mit oder ohne Carboplatin und anschließend Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) verwendete, zeigte vielversprechende antitumorale Aktivität (60,0 % pCR, Bereich 49–71 %) und ein gut verträgliches Sicherheitsprofil.

Diese Studien legten die Grundlage für die Ernennung von Pembrolizumab zur Durchbruchstherapie durch die FDA — und letztlich für die pivotalen KEYNOTE-522-Studie.

Die Pivotalstudie KEYNOTE-522: Design und Dosierung

KEYNOTE-522 war die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu Pembrolizumab beim frühstadiigen triple-negativen Mammakarzinom, die es sowohl im neoadjuvanten (vor der Operation) als auch im adjuvanten (nach der Operation) Setting testete.

Patientinnen waren einschließbar, wenn sie neu diagnostiziertes, hochriskantes frühstadiiges triple-negatives Mammakarzinom hatten, definiert als cT1c, N1-2 oder cT2-4, N0-2 Staging. Patientinnen wurden ausgeschlossen, wenn sie eine aktive Autoimmunerkrankung hatten, die eine systemische Behandlung innerhalb der vorangegangenen 2 Jahre erforderte, eine klinisch relevante andere medizinische Erkrankung oder Immunschwäche oder die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie.

So funktionierte die Behandlung:

1. Neoadjuvante Phase 1: Pembrolizumab (200 mg intravenös alle 3 Wochen) oder Placebo, kombiniert mit Carboplatin (wöchentlich oder alle 3 Wochen) plus wöchentlichem Paclitaxel für 4 Zyklen.
2. Neoadjuvante Phase 2: Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) plus Cyclophosphamid alle 3 Wochen für 4 Zyklen.
3. Operation: Definitive Operation.
4. Strahlentherapie: Bei klinischer Indikation verabreicht.
5. Adjuvante Phase: Pembrolizumab oder Placebo, um eine vollständige Behandlungsdauer von einem Jahr abzuschließen. Wenn eine Strahlentherapie erforderlich war, begann die adjuvante Pembrolizumab- oder Placeabehandlung entweder parallel zur Strahlentherapie oder mindestens 2 Wochen danach. Adjuvantes Capecitabin war nicht gestattet.

Insgesamt wurden 1.174 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert, um die Pembrolizumab- oder Placebo-Arm zu erhalten. Die primären Endpunkte waren pCR (definiert als ypT0/Tis ypN0) und ereignisfreies Überleben (EFS) in der Intention-to-Treat-Population. Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, Gesamtüberleben (OS) und pCR in der PD-L1-positiven Population. Der PD-L1-Expression wurde mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Assay getestet, wobei ein CPS von 1 oder höher als positiv galt.

Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie: Was die Zahlen zeigen

Die Ergebnisse waren erheblich und praxisverändernd. Die erste Interimsanalyse unter den ersten 602 randomisierten Patientinnen zeigte eine pCR-Rate von 64,8 % (95 %-KI, 59,9 bis 69,5) mit Pembrolizumab-Chemotherapie versus 51,2 % (95 %-KI, 44,1 bis 58,3) mit Placebo-Chemotherapie — ein Unterschied von 13,6 % (95 %-KI, 5,4 bis 21,8; p=0,00055).

Wichtig ist, dass Pembrolizumab-Chemotherapie die pCR-Raten in allen Subgruppen unabhängig vom PD-L1-Status erhöhte. Dies unterscheidet sich vom metastasierten Setting, wo der PD-L1-Status den Nutzen von Pembrolizumab vorhersagt.

• PD-L1-positive Patientinnen: pCR 68,9 % mit Pembrolizumab-Chemotherapie versus 54,9 % mit Placebo-Chemotherapie.
• PD-L1-negative Patientinnen: pCR 45,3 % mit Pembrolizumab-Chemotherapie versus 30,3 % mit Placebo-Chemotherapie.

Die ereignisfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug 84,5 % mit Pembrolizumab-Chemotherapie versus 76,8 % mit Placebo-Chemotherapie — eine absolute Verbesserung von 7,7 %. In der Pembrolizumab-Gruppe erlebten 15,7 % der Patientinnen (123 von 784) ein beliebiges krankheitsbezogenes Ereignis oder Tod, verglichen mit 23,8 % (93 von 390) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,63, 95 %-KI, 0,48 bis 0,82, p=0,00031).

Distantes Rezidiv (Krebsausbreitung zu entfernten Organen) trat bei 7,7 % (60 von 784) der Pembrolizumab-Gruppe versus 13,1 % (51 von 390) der Placebo-Gruppe auf — etwa eine Halbierung der Fernausbreitung.

Die Ergebnisse spalteten sich deutlich je nachdem, ob die Patienten ein pCR erreichten:

• Patienten, die ein pCR erreichten: 94,4 % ereignisfreies Überleben mit dem Pembrolizumab-Regime versus 92,5 % mit Placebo.
• Patienten mit Restkrankheit nach neoadjuvanter Therapie: 67,4 % ereignisfreies Überleben mit Pembrolizumab versus 56,8 % mit Placebo.

Dies deutet darauf hin, dass adjuvantes Pembrolizumab im Nicht-pCR-Fall potenziell am kritischsten ist — das heißt, für Patienten, die bei der Operation noch Restkrankheit aufweisen.

Nach PD-L1-Status traten ereignisfreie Überleben-Ereignisse wie folgt auf:

• PD-L1-positiv: 14,9 % mit Pembrolizumab versus 21,5 % mit Placebo (Hazard-Ratio 0,67, 95 %-KI, 0,49 bis 0,92).
• PD-L1-negativ: 19,5 % mit Pembrolizumab versus 36,2 % mit Placebo (Hazard-Ratio 0,48, 95 %-KI, 0,28 bis 0,85).

Es gab einen Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben mit Pembrolizumab (89,7 % versus 86,9 %), obwohl diese Daten noch unreif sind (was bedeutet, dass noch nicht genügend Ereignisse eingetreten sind, um eine definitive Schlussfolgerung zu ziehen). Das fernmetastasen- oder rezidivfreie Überleben betrug 87,0 % mit Pembrolizumab versus 80,7 % mit Placebo.

Aufgrund dieser Ergebnisse hat die FDA am 26. Juli 2021 Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit hochrisktem, frühstadiigem triple-negativen Mammakarzinom zugelassen.

Nebenwirkungen und immunvermittelte Toxizität

Die verbesserte Wirksamkeit ging mit einer erhöhten Toxizität einher, und das Verständnis davon ist unerlässlich. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad 3 oder höher über alle Behandlungsphasen hinweg traten bei 77,1 % der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe versus 73,3 % der Placebo-Chemotherapie-Gruppe auf. Todesfälle traten bei 0,5 % (4 Patienten) unter Pembrolizumab und bei 0,3 % (1 Patient) unter Placebo auf. Die Todesfälle in der Pembrolizumab-Gruppe wurden auf Sepsis (eine schwere Ganzkörperinfektion) und Pneumonitis (Lungenentzündung) zurückgeführt. Die Todesfälle wurden auch auf eine Lungenembolie (ein Blutgerinnsel in der Lunge) und autoimmune Enzephalitis (immunologische Attacke gegen das Gehirn) zurückgeführt.

Die meisten TRAEs und interessanten Ereignisse traten während der neoadjuvanten Phase auf, waren von niedrigem Grad und größtenteils auf die Chemotherapie zurückzuführen. Unerwünschte Ereignisse von Interesse traten bei 38,9 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten und 18,3 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Unerwünschte Ereignisse von Interesse vom Grad 3 oder höher traten bei 12,9 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten versus 1,8 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die häufigsten schweren Ereignisse in der Pembrolizumab-Gruppe waren:

• Schwere Hautreaktionen: 3,8 %
• Infusionsreaktionen: 2,6 %
• Nebenniereninsuffizienz (wenn die Nebennieren nicht genug Hormone produzieren): 1,3 %

TRAEs, die zur Einstellung jeglicher Therapie führten, traten bei 27,7 % der Pembrolizumab-Gruppe versus 14,1 % der Placebo-Gruppe auf. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs — Nebenwirkungen, die durch das Immunsystem verursacht werden, das gesundes Gewebe angreift) vom Grad 3–5 traten bei 14,9 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten versus 2,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Diese immunvermittelten unerwünschten Ereignisse führten in 10,9 % versus 2,6 % jeweils zur Einstellung der Behandlung. Allein im adjuvanten Setting traten irAEs vom Grad 3–5 bei 2,9 % versus 0,3 % der Patienten auf.

Das Fazit für Patienten: Die Zugabe von Carboplatin in der neoadjuvanten Phase und Pembrolizumab in beiden Phasen bedeutet, dass die verbesserte Wirksamkeit gegen die erhöhte Toxizität abgewogen werden muss. Die umfassende Patientenaufklärung über irAEs ist ein wesentlicher Bestandteil der klinischen Versorgung, und seltene, potenziell lang anhaltende immunbedingte Nebenwirkungen erfordern in Zukunft eine engmaschige Überwachung.

Biomarker: Wer profitiert am meisten von der Immuntherapie?

Triple-negatives Mammakarzinom gilt als das immunogenste Potenzial aller Brustkrebsarten. Es ist angereichert mit BRCA-Keimbahnmutationen und einer höheren somatischen Mutationslast (mehr genetische Fehler im Tumor). Es ist auch angereichert mit mehr tumorassoziierten Neoantigenen (abnormale Proteine, die das Immunsystem erkennen kann) — obwohl es selten mit Mikrosatelliteninstabilität assoziiert ist.

Früh- und fortgeschrittene Brustkrebsarten unterscheiden sich in ihrem Tumor- und Immunzell-Mikromilieu, was die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflussen kann. Auch der prädiktive Wert standardisierter immunologischer Biomarker variiert je nach Krankheitsstadium.

In präklinischen (Labor-)Studien war ein hoher Spiegel tumorspezifischer CD8+-T-Zellen (eine Art krebsbekämpfender Immunzelle) kurz nach Beginn der neoadjuvanten Immuntherapie mit einem langfristigen Überleben verbunden. Die adjuvante Immuntherapie führte bei Mäusen mit intakten Tumoren zu niedrigeren Spiegeln tumorspezifischer CD8+-T-Zellen im Vergleich zur neoadjuvanten Behandlung.

Die PD-L1-mRNA-Expression ist beim triple-negativen Mammakarzinom höher und mit verbesserten klinischen Ergebnissen assoziiert. Bei metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom ist der PD-L1-Status ein etablierter prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Beim frühstadiigen triple-negativen Mammakarzinom scheint der Nutzen der Immuntherapie jedoch unabhängig von der PD-L1-Expression zu bestehen — obwohl Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren in KEYNOTE-522 numerisch höhere pCR-Raten erreichten. Etwa 80 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe von KEYNOTE-522 wiesen eine PD-L1-positive Erkrankung auf.

Wo PD-L1 exprimiert wird — in Tumorzellen versus Immunzellen — scheint eine Rolle zu spielen. In GeparNuevo gab es einen Trend zu höheren pCR-Raten bei PD-L1-positiven Tumoren. Dieser Trend war für die PD-L1-Expression in Tumorzellen in der Durvalumab-Gruppe signifikant (p=0,045) und für die PD-L1-Expression in Immunzellen in der Placebo-Gruppe signifikant (p=0,040). Die Tumormutationslast kombiniert mit dem immunologischen Genexpressionsprofil sagte in dieser Studie ebenfalls das pCR vorher.

Tumoreinwandernde Lymphozyten (TILs — Immunzellen, die in den Tumor eingewandert sind) sind ein vielversprechender Biomarker für das Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie beim frühstadiigen triple-negativen Mammakarzinom. Das Vorhandensein stromaler TILs (sTILs — Immunzellen im Gewebe um den Tumor herum) ist prognostisch und mit höheren pCR-Raten verbunden.

• Eine gepoolte Analyse von 3.771 Patienten, die mit neoadjuvanter Therapie behandelt wurden, ergab, dass eine 10%ige Zunahme der sTILs bei Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom mit einem längeren rezidivfreien Überleben assoziiert war.
• Die Phase-III-Studie BIG 02–98 zeigte, dass sowohl sTILs als auch intratumorale TILs (iTILs — Immunzellen innerhalb des Tumors) in hochproliferativen Tumoren am höchsten waren. Sowohl sTILs als auch iTILs waren mit einem ER- und HER2-Negativstatus assoziiert.
• Eine zunehmende lymphozytäre Infiltration bei Diagnosestellung war in der Untergruppe mit ER-negativem/HER2-negativem Status signifikant mit einer günstigen Prognose verbunden, unabhängig vom zugrunde liegenden Chemotherapieregime. Dies galt insbesondere für die Untergruppe des lymphozyten-dominierten Mammakarzinoms (LPBC), definiert durch etwa 50–60 % TILs im Tumorgewebe.
• Höhere TIL-Spiegel im Resttumor nach der Behandlung waren ebenfalls mit einem verbesserten rezidivfreien und Gesamtüberleben assoziiert.

Interessanterweise scheint auch die Lokalisation der TILs eine Rolle zu spielen. In GeparNuevo war zwar sTILs mit dem pCR assoziiert, aber iTILs in der Biopsie vor Behandlungsbeginn schienen das pCR nicht vorherzusagen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Studien zur räumlichen Immunphänotypisierung — der Kartierung der Lage von Immunzellen innerhalb und um den Tumor herum. Sowohl die Zusammensetzung vor Behandlungsbeginn als auch die Veränderungen während der Therapie können bestimmen, welche Strategien erforderlich sind, um eine antitumorale Immunantwort zu verstärken.

Trotz dieser Fortschritte bleiben bessere Biomarker für das Ansprechen auf die Immuntherapie beim frühstadiigen triple-negativen Mammakarzinom ein großes unerfülltes Bedürfnis. Die Standardisierung der Durchführung und Auswertung von Biomarker-Tests ist erforderlich, bevor neue Biomarker in die klinische Praxis eingeführt werden können.

Laufende klinische Studien und zukünftige Richtungen

Mehrere laufende Studien testen Pembrolizumab und andere immunmodulierende Strategien beim frühstadiigen triple-negativen Mammakarzinom:

• NeoPACT (Phase II, 121 Patienten, NCT03639948): Neoadjuvantes Pembrolizumab mit Carboplatin und Docetaxel; primärer Endpunkt ist das pCR, sekundärer Endpunkt ist das rezidivfreie Überleben.
• NCT04427293 (Fenster-der-Gelegenheit-Studie, 12 Patienten): Neoadjuvantes Lenvatinib plus Pembrolizumab für 1 Zyklus; primärer Endpunkt ist die Bewertung der TILs.
• NCT03199040 (Phase I, 18 Patienten): Adjuvante neoantigene DNA-Impfung mit oder ohne Durvalumab bei Patienten mit Rest-TNBC; primärer Endpunkt ist die Sicherheit.
• NCT04331067 (Phase Ib/II, 50 Patienten): Neoadjuvantes Cabiralizumab plus Nivolumab mit Carboplatin plus Paclitaxel versus Nivolumab plus Carboplatin plus Paclitaxel; primäre Endpunkte sind die prozentuale Veränderung der TILs, tumorengewachsener Makrophagen (TAMs) und die Sicherheit.
• BreastVax (Phase Ib/II, 36 Patienten, NCT04454528): Vergleich von neoadjuvanter Strahlentherapie gefolgt von Pembrolizumab, Pembrolizumab gefolgt von Strahlentherapie, Pembrolizumab allein und sofortiger Operation; primärer Endpunkt ist die Machbarkeit.
• NCT02957968 (Phase II, 32 Patienten): Neoadjuvantes Pembrolizumab plus Decitabin gefolgt von AC gefolgt von Paclitaxel; primärer Endpunkt ist die Zunahme der TILs nach Pembrolizumab plus Decitabin.
• NCT04373031 (Phase II, 30 Patienten): Neoadjuvante Behandlung auf Basis von Pembrolizumab.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Die Zulassung von pembrolizumab durch die FDA für hochriskantes, frühstadiumiges TNBC hat das langjährige Behandlungsparadigma für diese Erkrankung umgehend verändert. Zum ersten Mal haben Patientinnen und Patienten mit diesem aggressiven Subtyp eine Immuntherapie-Option, die die Chance erhöht, nachweisbaren Krebs vor der Operation zu eliminieren. Diese Immuntherapie-Option reduziert auch das Risiko eines Rückfalls des Krebses.

Der auffälligste Befund für Patientinnen und Patienten ist der Nutzen im non-pCR-Setting. Patientinnen und Patienten, die nach neoadjuvanter Therapie noch residualen Tumor aufweisen, hatten mit pembrolizumab eine EFS-Rate von 67,4 % gegenüber 56,8 % unter Placebo — ein Unterschied von mehr als 10 Prozentpunkten. Dies ist genau die Gruppe, die historisch gesehen einem Rezidivrisiko von 30–40 % ausgesetzt war, sodass der Gewinn klinisch bedeutsam ist.

Ein weiterer wichtiger Punkt: Der Nutzen zeigte sich in allen PD-L1-Subgruppen. Im Gegensatz zur metastasierten Erkrankung, bei der der PD-L1-Status die Zulassung bestimmt, scheinen Patientinnen und Patienten im frühen Stadium unabhängig vom PD-L1-Status zu profitieren. Dies vereinfacht die Entscheidungsfindung, da Patientinnen und Patienten nicht auf ein PD-L1-Ergebnis warten müssen, um das Regime in Betracht zu ziehen.

Limitationen und offene Fragen

Mehrere Fragen bleiben unbeantwortet.

Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif — der Trend favorisierte pembrolizumab (89,7 % gegenüber 86,9 %), doch ist eine längere Nachbeobachtung erforderlich, bevor fundierte Schlussfolgerungen gezogen werden können. Die Autoren weisen darauf hin, dass ein tieferes Verständnis dafür benötigt wird, welche Patientinnen und Patienten die zusätzliche Immuntherapie tatsächlich benötigen, angesichts der zusätzlichen Toxizität.

Die Entwicklung von Biomarkern bleibt ein Bereich mit großem Bedarf. PD-L1 allein trennt nicht klar diejenigen, die profitieren, von denen, die es nicht tun, im frühen Stadium. Die Messung von TILs, das räumliche Immunphänotyping und die Tumormutationslast sind vielversprechend, aber noch nicht standardisiert oder für den routinemäßigen klinischen Einsatz bereit.

Auch die optimale Kombination mit Chemotherapie ist unklar. Die NeoTRIPaPDL1-Studie zeigte keinen Nutzen durch die Zugabe von atezolizumab zu einem Platin-Taxan-Grundgerüst, während IMpassion031 und KEYNOTE-522 einen Nutzen bei anthracyclin-haltigen Regimen zeigten. Dies deutet darauf hin, dass das Chemotherapie-Grundgerüst — und möglicherweise die Sequenz der Immunpriming — eine Rolle spielt. Ob die Zugabe von Platin-Salzen zu verbesserten langfristigen Ergebnissen führt, ist noch nicht vollständig geklärt.

Schließlich bleiben Fragen zur Rolle adjuvanter Ansätze jenseits von capecitabine und dazu, wie seltene, potenziell lang anhaltende immunbedingte Nebenwirkungen langfristig am besten gemanagt werden können.

Praktische Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

1. Fragen Sie, ob Sie eligible sind. Das pembrolizumab-Regime ist für hochriskantes, frühstadiumiges TNBC (Stadien cT1c, N1-2 oder cT2-4, N0-2) zugelassen. Besprechen Sie Ihr spezifisches Stadium und Ihre Risikokategorie mit Ihrem Onkologieteam.
2. Verstehen Sie den Zeitplan. Das Regime umfasst pembrolizumab alle 3 Wochen plus carboplatin und paclitaxel für 4 Zyklen, dann anthracycline plus cyclophosphamide für 4 Zyklen. Anschließend erfolgt die Operation, möglicherweise eine Strahlentherapie und dann pembrolizumab oder Placebo, um ein volles Jahr der Behandlung abzuschließen.
3. Melden Sie immunbedingte Symptome sofort. Da immunbedingte Nebenwirkungen die Haut, die Lunge, die Nebennieren und andere Organe betreffen können, teilen Sie Ihrem Versorgungsteam umgehend neue Hautausschläge, Veränderungen der Atmung, schwere Müdigkeit oder ungewöhnliche Symptome mit. Schwere Hautreaktionen (3,8 %), Infusionsreaktionen (2,6 %) und Nebenniereninsuffizienz (1,3 %) waren die häufigsten schweren immunbedingten Ereignisse.
4. Erwarten Sie zusätzliche Überwachung. Ungefähr 1 von 4 Patientinnen und Patienten (27,7 %) brachen mindestens eine Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, im Vergleich zu 14,1 % unter Placebo. Ein Abbruch ist eine reale Möglichkeit — er ist jedoch bei enger Überwachung gut behandelbar.
5. Wissen Sie, dass non-pCR nicht Versagen bedeutet. Selbst Patientinnen und Patienten mit residualer Erkrankung zum Zeitpunkt der Operation hatten mit pembrolizumab deutlich bessere Ergebnisse, sodass der adjuvante Teil der Behandlung wichtig ist.
6. Fragen Sie nach klinischen Studien. Mehrere laufende Studien testen neue Kombinationen und identifizieren, welche Patientinnen und Patienten am meisten profitieren.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet eine pathologische Komplettremission (pCR) nach der Behandlung?

Eine pathologische Komplettremission bedeutet, dass bei der Untersuchung des Gewebes während der Operation keine nachweisbaren Krebszellen in der Brust oder den Lymphknoten verbleiben. In der KEYNOTE-522-Studie mit 1.174 Patientinnen und Patienten erhöhte die Zugabe von pembrolizumab zur Chemotherapie die pCR-Rate von 51,2 % auf 64,8 % im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.

Welche Nebenwirkungen sollten Sie während der Behandlung mit Pembrolizumab beobachten?

Immunvermittelte Nebenwirkungen können die Haut, die Lunge, die Nebennieren und andere Organe betreffen. In der KEYNOTE-522-Studie traten schwere Hautreaktionen bei 3,8 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten auf, Infusionsreaktionen bei 2,6 % und Nebenniereninsuffizienz bei 1,3 %. Melden Sie Ihrem Behandlungsteam neu auftretende Hautausschläge, Veränderungen der Atmung, schwere Müdigkeit oder ungewöhnliche Symptome umgehend.

Spielt es eine Rolle, ob mein Tumor PD-L1-positiv ist oder nicht für diese Behandlung?

Beim frühstadiigen dreifach-negativen Mammakarzinom zeigte sich der Nutzen der Zugabe von Pembrolizumab in allen Subgruppen, unabhängig vom PD-L1-Status. Dies unterscheidet sich von der metastasierten Erkrankung, bei der der PD-L1-Status die Zulässigkeit bestimmt. Sie müssen also nicht auf ein PD-L1-Ergebnis warten, um dieses Regime mit Ihrem Arzt zu besprechen.

Was ist, wenn nach der neoadjuvanten Behandlung bei der Operation noch Krebsgewebe übrig bleibt?

Das Vorhandensein von Resttumor bedeutet nicht, dass die Behandlung versagt hat. In der KEYNOTE-522-Studie hatten Patienten mit Resttumor nach neoadjuvanter Therapie eine 3-Jahres ereignisfreies Überleben Rate von 67,4 % unter Pembrolizumab im Vergleich zu 56,8 % unter Placebo. Der adjuvante Teil der Behandlung ist wichtig und kann die Ergebnisse verbessern.

Wie ist das Pembrolizumab-Regime geplant?

Das Regime beginnt mit Pembrolizumab alle 3 Wochen plus Carboplatin und Paclitaxel für 4 Zyklen, dann Anthracycline plus Cyclophosphamid für 4 Zyklen. Anschließend folgt die Operation, möglicherweise eine Strahlentherapie und schließlich Pembrolizumab oder Placebo, um ein volles Jahr der Behandlung abzuschließen. Ihr Onkologieteam wird Sie durch jede Phase begleiten.

Wann sollte ein Patient mit hohem Risiko für ein frühstadiiges dreifach-negatives Mammakarzinom vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist vor der Verpflichtung zu diesem Regime angemessen, insbesondere zur Bestätigung des Hochrisiko-Stadiums (cT1c, N1-2 oder cT2-4, N0-2) und zur Abwägung der zusätzlichen Toxizität gegen den Nutzen. Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 77,1 % unter Pembrolizumab-Chemotherapie im Vergleich zu 73,3 % unter Placebo-Chemotherapie auf, und 27,7 % brachen mindestens eine Therapie ab. Da der Nutzen in allen PD-L1-Subgruppen erschien, kann eine unabhängige Bewertung helfen zu klären, ob das Regime und das Chemotherapie-Basisgerüst zu Ihrer Situation passen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Targeted Treatment for High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer- Spotlight on Pembrolizumab

Authors: Nusayba A. Bagegni, Andrew A. Davis, Katherine K. Clifton, Foluso O. Ademuyiwa

Author affiliation: Division of Oncology, Department of Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis, MO, 63110, USA

Publication: Breast Cancer: Targets and Therapy, 2022;14:113–123. Published April 29, 2022. DOI: 10.2147/BCTT.S293597. Received December 26, 2021; accepted April 15, 2022.

Article type: Peer-reviewed review article, open access (Dove Medical Press).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er fasst Ergebnisse aus klinischen Studien zusammen und ersetzt keine persönliche medizinische Beratung durch Ihr Onkologieteam. Behandlungsentscheidungen sollten immer in Absprache mit Ihren Gesundheitsdienstleistern getroffen werden.