Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: por qué importa la inmunoterapia
- Cómo funciona la inmunoterapia contra el cáncer
- Inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo (TNBC)
- Inmunoterapia en el cáncer de mama positivo para receptores hormonales
- Qué significa esto para los pacientes
- Desafíos y limitaciones actuales
- Recomendaciones para pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La adición de pembrolizumab a la quimioterapia mejora los resultados en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
- Los beneficios de la inmunoterapia dependen de la expresión de PD-L1 y de otros biomarcadores.
- En el TNBC en etapa temprana, pembrolizumab combinado con quimioterapia reduce el riesgo de recurrencia en un 37 %.
- En el cáncer de mama triple negativo metastásico, pembrolizumab prolonga la supervivencia casi 7 meses en pacientes positivos para PD-L1.
- La inmunoterapia puede duplicar las tasas de respuesta patológica completa en el cáncer de mama HR+ de alto riesgo.
Introducción: por qué importa la inmunoterapia
El cáncer de mama sigue siendo la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos, a pesar de los avances en detección y tratamiento. Las tasas de incidencia están aumentando, especialmente en mujeres menores de 50 años. Las terapias tradicionales no funcionan con igual eficacia para todos los subtipos, que incluyen:
- HR+/HER2- (positivo para receptores hormonales, HER2-negativo): 65% de los casos
- HER2-positivo: Menos común
- Cáncer de mama triple negativo (TNBC): Carece de receptores de estrógeno, progesterona y HER2
El TNBC es particularmente agresivo, con una tasa de recurrencia a distancia del 30–35% en los primeros 3 años para pacientes en etapa inicial y solo un 64% de supervivencia a 5 años. La inmunoterapia, que aprovecha el sistema inmunitario para combatir el cáncer, ha revolucionado el tratamiento del melanoma y el cáncer de pulmón, pero llegó más tarde al cáncer de mama. En 2021, pembrolizumab se convirtió en la primera inmunoterapia aprobada por la FDA para TNBC, utilizada junto con quimioterapia. Esta revisión explica cómo funcionan estos tratamientos, qué pacientes se benefician más y los resultados clave de ensayos clínicos que están definiendo la atención actual.
Cómo funciona la inmunoterapia contra el cáncer
Los fármacos de inmunoterapia llamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) bloquean proteínas como PD-1 o PD-L1 que las células cancerosas utilizan para "esconderse" de las células inmunitarias. Normalmente, cuando PD-L1 en las células cancerosas se une a PD-1 en los linfocitos T (un tipo de célula inmunitaria), envía una señal de "apagado". Los ICIs impiden esta unión, permitiendo que los linfocitos T reconozcan y destruyan las células cancerosas.
Combinar ICIs con quimioterapia aumenta la eficacia. La quimioterapia mata las células cancerosas, liberando proteínas tumorales que alertan al sistema inmunitario. Los ICIs activan entonces los linfocitos T para atacar las células cancerosas restantes. Sin embargo, esta activación puede causar efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs), donde el sistema inmunitario ataca tejidos sanos. Estos varían desde erupciones cutáneas hasta condiciones autoinmunes graves y ocurren en el 7–82% de los pacientes dependiendo del régimen.
Se utilizan tres tipos principales de ICIs:
- Inhibidores de PD-1: Nivolumab, pembrolizumab
- Inhibidores de PD-L1: Atezolizumab, durvalumab
- Inhibidor de CTLA-4: Ipilimumab
Inmunoterapia en cáncer de mama triple negativo (TNBC)
El TNBC carece de dianas para la terapia hormonal, lo que hace que la quimioterapia sea la opción principal hasta que surgió la inmunoterapia. El TNBC a menudo responde a los ICIs debido a su alta carga mutacional tumoral (TMB), lo que crea más dianas para las células inmunitarias. Los beneficios son mayores cuando el tratamiento comienza temprano.
TNBC en etapa inicial
Para TNBC de estadio II-III, añadir pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante (prequirúrgica) es ahora el estándar. Ensayos clave:
- KEYNOTE-522 (1.174 pacientes): Pembrolizumab + quimioterapia aumentó las tasas de respuesta patológica completa (pCR) del 51% al 65%. Después de 5 años, la supervivencia libre de eventos (sin recurrencia/progresión) fue del 81,3% frente al 72,3% con quimioterapia sola, lo que representa una reducción del riesgo del 37%.
- IMpassion031 (333 pacientes): Atezolizumab + quimioterapia mejoró la pCR del 41% al 58%.
- I-SPY2 (114 pacientes): Pembrolizumab + quimioterapia duplicó las tasas de pCR (60% frente a 20%).
Los pacientes que lograron una pCR tuvieron los mejores resultados a largo plazo. Los efectos secundarios graves relacionados con el sistema inmunitario ocurrieron en el 9–82% de los pacientes en todos los ensayos.
Post-tratamiento y cáncer de mama triple negativo avanzado
Para pacientes con enfermedad residual después de terapia neoadyuvante:
- Pembrolizumab muestra beneficio, especialmente en aquellos con cáncer residual moderado (supervivencia a 3 años del 84 % frente al 30 % en enfermedad con alta carga residual).
- Atezolizumab fracasó en el ensayo IMpassion030: Sin mejora en la supervivencia frente a quimioterapia sola (supervivencia libre de eventos del 12,8 % frente al 11,4 %).
Para cáncer de mama triple negativo metastásico (847–943 pacientes en ensayos combinados):
- KEYNOTE-355: Pembrolizumab + quimioterapia mejoró la supervivencia en pacientes positivos para PD-L1 (CPS ≥10): Mediana de supervivencia global (SG) 23,0 frente a 16,1 meses; supervivencia libre de progresión (SLP) 9,7 frente a 5,6 meses.
- IMpassion130: Atezolizumab + quimioterapia prolongó la SLP (7,2 frente a 5,5 meses) pero no la SG en el conjunto de pacientes. Los subgrupos positivos para PD-L1 obtuvieron mejoras en la SG (25,4 frente a 17,9 meses).
- IMpassion131: Atezolizumab + paclitaxel no mostró beneficio (SLP 5,7 frente a 5,6 meses).
El estado de PD-L1 es fundamental: Solo los pacientes positivos para PD-L1 se benefician de manera consistente. Se registraron efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario graves en el 5,3–7,5 % de los pacientes.
Inmunoterapia en cáncer de mama positivo para receptores hormonales
El cáncer de mama HR+/HER2- es menos inmunogénico pero puede beneficiar a pacientes de alto riesgo (por ejemplo, con alto índice de proliferación Ki-67). Dos ensayos principales muestran resultados prometedores:
- KEYNOTE-756 (1.278 pacientes): Pembrolizumab + quimioterapia neoadyuvante duplicó las tasas de respuesta patológica completa (24,3 % frente a 15,6 %). Los pacientes con bajo receptor de estrógeno (RE 1–9 %) obtuvieron el mayor beneficio (59 % frente a 30,2 %). Efectos adversos grado ≥3: 52,5 % frente a 46,4 %.
- CheckMate 7FL (521 pacientes): Nivolumab + quimioterapia aumentó la respuesta patológica completa del 13,8 % al 24,5 %. Los pacientes positivos para PD-L1 (CPS ≥1) se beneficiaron más (44,3 % frente a 20,2 %). Efectos adversos graves: 35 % frente a 32 %.
Estos resultados sugieren que la inmunoterapia podría convertirse en una opción para la enfermedad HR+ agresiva, aunque se necesita más investigación.
Lo que esto significa para los pacientes
Las combinaciones de inmunoterapia están transformando la atención para subtipos específicos de cáncer de mama:
- Cáncer de mama triple negativo en etapa temprana: Pembrolizumab con quimioterapia antes de la cirugía reduce el riesgo de recurrencia en un 37 % y ahora es estándar para las etapas II-III.
- Cáncer de mama triple negativo metastásico: Pembrolizumab + quimioterapia prolonga la supervivencia en casi 7 meses para pacientes positivos para PD-L1.
- Enfermedad HR+ de alto riesgo: La inmunoterapia puede duplicar las tasas de respuesta patológica completa cuando se añade a la quimioterapia.
Los biomarcadores como PD-L1 (analizados mediante biopsias tumorales) son esenciales para identificar a los posibles respondedres. Los pacientes con tumores "inmuno-calientes" (alta carga de linfocitos infiltrantes de tumor, carga mutacional tumoral o PD-L1) son los que más se benefician.
Desafíos y limitaciones actuales
A pesar de los avances, existen limitaciones clave:
- Dependencia de biomarcadores: Solo los pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) positivo para PD-L1 responden de manera consistente. Los biomarcadores confiables para la enfermedad positiva para receptores hormonales (HR+) aún se están estudiando.
- Efectos secundarios: Los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (por ejemplo, disfunción tiroidea, colitis) ocurren en hasta el 82 % de los pacientes y requieren el uso de esteroides o pausas en el tratamiento.
- Preguntas sin respuesta: Los beneficios en el TNBC negativo para PD-L1, los regímenes óptimos postoperatorios y la terapia para las recurrencias tempranas (<6 meses después del tratamiento) siguen sin estar claros.
- Inconsistencias en los ensayos: Atezolizumab tuvo éxito con nab-paclitaxel (IMpassion130), pero fracasó con paclitaxel (IMpassion131), lo que destaca la sensibilidad del protocolo.
Recomendaciones para el paciente
Según la evidencia actual:
- Discuta las pruebas de biomarcadores: Solicite pruebas de PD-L1 (puntuación CPS), linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) o carga mutacional tumoral (TMB) si se le ha diagnosticado cáncer de mama triple negativo o cáncer de mama positivo para receptores hormonales de alto riesgo.
- Para el TNBC en etapa temprana: Pregunte sobre pembrolizumab + quimioterapia antes de la cirugía, especialmente para las etapas II-III.
- Para el cáncer de mama triple negativo metastásico: Si es positivo para PD-L1, pembrolizumab + quimioterapia es una opción de primera línea.
- Monitoree los efectos secundarios: Informe inmediatamente sobre erupciones cutáneas, diarrea o dificultad para respirar; el manejo temprano previene complicaciones.
- Considere ensayos clínicos: Se están estudiando nuevas combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, con conjugados anticuerpo-fármaco) para casos resistentes.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la inmunoterapia para el cáncer de mama?
La inmunoterapia utiliza medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario para bloquear proteínas como PD-L1 que las células cancerosas utilizan para ocultarse de las células inmunitarias. Esto permite que los linfocitos T reconozcan y destruyan las células cancerosas. A menudo se combina con quimioterapia para aumentar la eficacia. Los principales tipos son los inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) y los inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab).
¿Quién es elegible para la inmunoterapia en el cáncer de mama?
La elegibilidad depende del subtipo de cáncer de mama y del estado de los biomarcadores. Para el cáncer de mama triple negativo, la inmunoterapia está aprobada para la enfermedad en etapa temprana (etapas II-III) y metastásica positiva para PD-L1. Para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2, puede beneficiar a pacientes de alto riesgo con un índice de proliferación Ki-67 alto o una baja expresión del receptor de estrógeno. Las pruebas de biomarcadores para PD-L1 son esenciales.
¿Por qué el cáncer de mama reaparece después de la inmunoterapia?
La inmunoterapia no funciona para todos los pacientes. Los beneficios dependen de biomarcadores como la expresión de PD-L1; los pacientes negativos para PD-L1 pueden no responder. Además, algunos tumores pueden desarrollar resistencia o tener una baja carga mutacional tumoral. El artículo señala que para el TNBC negativo para PD-L1, los beneficios no están claros y los regímenes óptimos postoperatorios aún se están estudiando.
¿Qué es una respuesta patológica completa (pCR) y por qué es importante en el tratamiento del cáncer de mama?
Una respuesta patológica completa (pCR) significa que no se encuentran células cancerosas en el tejido extraído durante la cirugía después del tratamiento neoadyuvante (previo a la cirugía). En los ensayos clínicos, la adición de inmunoterapia a la quimioterapia aumentó significativamente las tasas de pCR; por ejemplo, de 51% a 65% en el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana. Lograr una pCR se asocia con mejores resultados a largo plazo, como un menor riesgo de recurrencia.
¿Cuánto dura típicamente el tratamiento con inmunoterapia para el cáncer de mama?
El artículo no especifica las duraciones exactas de los regímenes de inmunoterapia. Se centra en la adición de inmunoterapia a la quimioterapia antes de la cirugía (neoadyuvante) y para la enfermedad metastásica. Para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, pembrolizumab se administra junto con quimioterapia antes de la cirugía, y para los casos positivos para PD-L1 metastásicos, se combina con quimioterapia como tratamiento de primera línea. Su equipo de oncología puede proporcionar horarios específicos.
¿Cuáles son los efectos secundarios más comunes de la inmunoterapia para el cáncer de mama y cómo se manejan?
La inmunoterapia puede causar efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario en los que el sistema inmunitario ataca tejidos sanos, que van desde erupciones cutáneas hasta condiciones autoinmunes graves. Estos ocurren en el 7–82% de los pacientes dependiendo del régimen. Se reportan efectos secundarios graves en el 5,3–7,5% de los pacientes metastásicos y hasta el 52,5% en ensayos de etapa temprana. El manejo incluye esteroides o la interrupción del tratamiento, y los pacientes deben informar inmediatamente síntomas como erupciones cutáneas, diarrea o dificultad para respirar.
¿Qué significa positivo para PD-L1 y por qué es importante para la inmunoterapia?
PD-L1 es una proteína en las células cancerosas que les ayuda a ocultarse del sistema inmunitario. La prueba de PD-L1 (usando una puntuación CPS) identifica a los pacientes que probablemente se beneficien de la inmunoterapia. En el cáncer de mama triple negativo metastásico, solo los pacientes positivos para PD-L1 se benefician consistentemente; por ejemplo, pembrolizumab extendió la supervivencia en casi 7 meses en pacientes con CPS≥10. Para la enfermedad HR+, los pacientes positivos para PD-L1 también obtuvieron mayores beneficios.
¿Cuándo debe un paciente con cáncer de mama triple negativo buscar una segunda opinión sobre la inmunoterapia?
Un paciente con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana (etapa II-III) debería considerar una segunda opinión al decidir si agregar pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante, ya que esta combinación ha demostrado reducir el riesgo de recurrencia en un 37%. Para la enfermedad metastásica, una segunda opinión es valiosa si el estado de PD-L1 es positivo, ya que pembrolizumab más quimioterapia extendió la supervivencia en casi 7 meses en pacientes con CPS≥10. Los pacientes con tumores negativos para PD-L1 o aquellos que consideran inmunoterapia para la enfermedad HR+ también pueden beneficiarse de una segunda opinión, ya que los beneficios son menos claros. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517
Este artículo para pacientes se basa en investigación revisada por pares. Consulte siempre a su equipo de atención médica para obtener consejo médico personalizado.
