Añadir Pembrolizumab (Keytruda) a la Quimioterapia Mejora la Supervivencia en el Cáncer de Mama Triple Negativo Temprano

Tabla de Contenidos

• Puntos Clave
• Entendiendo el Cáncer de Mama Triple Negativo
• Acerca del Ensayo KEYNOTE-522
• Quiénes Participaron en el Estudio
• El Plan de Tratamiento
• Cómo Midió el Éxito el Estudio
• Hallazgos Clave: Supervivencia Libre de Eventos
• Desglosando los Primeros Eventos
• Supervivencia Global y Otros Resultados
• Seguridad y Efectos Secundarios
• Fortalezas y Limitaciones del Estudio
• Qué Significa Esto para los Pacientes
• Preguntas Frecuentes
• Información de la Fuente

Puntos Clave

• En el ensayo KEYNOTE-522 de 1.174 pacientes, añadir pembrolizumab a la quimioterapia redujo el riesgo de eventos relacionados con el cáncer o muerte en un 37% en el cáncer de mama triple negativo temprano.
• La supervivencia libre de eventos a los 3 años fue del 84,5% con pembrolizumab más quimioterapia versus el 76,8% con quimioterapia sola.
• El grupo de pembrolizumab tuvo una tasa más baja de recurrencia a distancia (7.7%) en comparación con la quimioterapia sola (13.1%).
• El beneficio fue consistente en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la expresión de PD-L1 o de la afectación de los ganglios linfáticos.
• Se produjeron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento en el 34.1% de los pacientes con pembrolizumab frente al 20.1% con quimioterapia sola; las muertes relacionadas con el tratamiento fueron poco frecuentes.

Comprender el cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un subtipo de cáncer de mama que carece de tres receptores comunes que impulsan la mayoría de los cánceres de mama: los receptores de estrógeno, los receptores de progesterona y la proteína HER2. Debido a que estos tumores no responden a la terapia hormonal ni a los medicamentos dirigidos contra HER2, el tratamiento tradicionalmente se basa en la quimioterapia.

Se sabe que el CMTN es más agresivo que otros tipos de cáncer de mama. Incluso cuando los pacientes reciben el régimen de quimioterapia estándar con intención curativa que contiene antraciclinas (como doxorubicina o epirubicina) y taxanos (como paclitaxel), el riesgo de recurrencia y muerte sigue siendo considerable.

Las cifras son aleccionadoras: entre los pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II o III, aproximadamente el 71% están vivos y libres de eventos de cáncer a los 5 años, y la supervivencia global a los 5 años es de aproximadamente el 77%. Para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, la quimioterapia neoadyuvante — quimioterapia administrada antes de la cirugía — es el estándar de atención actual.

El objetivo a corto plazo de la terapia neoadyuvante es lograr una respuesta patológica completa, lo que significa que no queda cáncer invasivo en el tejido mamario ni en los ganglios linfáticos en el momento de la cirugía. Los pacientes que logran esta respuesta tienden a tener mejores resultados a largo plazo. El objetivo a largo plazo de combinar la terapia neoadyuvante y adyuvante (posterior a la cirugía) es evitar que el cáncer regrese como enfermedad metastásica.

En los últimos años, los investigadores han explorado si los inhibidores de puntos de control inmunitario — medicamentos que ayudan al sistema inmunitario del cuerpo a reconocer y atacar las células cancerosas — podrían mejorar los resultados en el CMTN. Estos medicamentos se dirigen a proteínas llamadas proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o ligando 1 de muerte programada (PD-L1), que las células cancerosas utilizan para ocultarse del sistema inmunitario.

El ensayo KEYNOTE-522 fue diseñado para responder una pregunta crítica: ¿podría la adición del inhibidor de PD-1 pembrolizumab a la quimioterapia estándar mejorar los resultados para los pacientes con CMTN en estadio temprano?

Acerca del ensayo KEYNOTE-522

KEYNOTE-522 es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo — considerado el estándar de oro de la investigación médica. En un ensayo doble ciego, ni los pacientes ni sus médicos saben quién está recibiendo el medicamento activo versus el placebo, lo que ayuda a eliminar el sesgo.

El ensayo se llevó a cabo en 181 centros (más 2 centros satélite) en 21 países, lo que lo convierte en uno de los estudios más extensos jamás realizados en esta población de pacientes. Los pacientes se inscribieron desde marzo de 2017 hasta septiembre de 2018.

Cada paciente fue asignado aleatoriamente en una proporción de 2:1 — lo que significa que por cada paciente que recibió placebo, dos recibieron pembrolizumab. En total, se inscribieron 1,174 pacientes: 784 en el grupo de pembrolizumab–quimioterapia y 390 en el grupo de placebo–quimioterapia.

Antes de la aleatorización, los pacientes fueron estratificados (agrupados) según tres factores:

• Estado ganglionar (si el cáncer se había diseminado a los ganglios linfáticos: positivo o negativo)
• Tamaño del tumor (T1, que significa diámetro tumoral mayor de 1.0 a 2.0 cm; T2, mayor de 2.0 a 5.0 cm; T3, mayor de 5.0 cm; o T4, enfermedad localmente avanzada)
• Frecuencia de administración de carboplatino (una vez por semana o una vez cada 3 semanas)

El ensayo fue patrocinado por Merck Sharp and Dohme, una subsidiaria de Merck, y fue supervisado por un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad que revisó periódicamente los resultados de seguridad y eficacia. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito, y el protocolo del ensayo fue aprobado por los comités de ética de cada institución participante.

Este informe describe los resultados del cuarto análisis intermedio planificado, con una fecha de corte de datos del 23 de marzo de 2021. La mediana de seguimiento en este punto fue de 39.1 meses (rango, 30.0 a 48.0 meses).

Quiénes participaron en el estudio

El estudio incluyó a pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo en estadio II o III recién diagnosticado, no tratado previamente y no metastásico. El estado triple negativo se confirmó de forma centralizada utilizando las guías estándar de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y del Colegio de Patólogos Estadounidenses.

Los pacientes elegibles tenían características tumorales específicas, incluyendo enfermedad T1c N1–2 o T2–4 N0–2 (según los criterios de estadificación de la 7.ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer). También debían tener un buen estado funcional — específicamente una puntuación de 0 o 1 en la escala de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), lo que significa que estaban completamente activos o restringidos solo en actividades físicas extenuantes, pero capaces de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria.

Los pacientes eran elegibles para el ensayo independientemente de su estado de expresión de PD-L1, lo que significa que el fármaco se estudió en todos los pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano, no solo en aquellos cuyos tumores dieron positivo para PD-L1.

Es importante destacar que, al inicio del estudio, las características de los pacientes estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento, lo que significa que los grupos eran comparables en términos de edad, estadio de la enfermedad y otros factores importantes.

Un total de 783 pacientes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia y 389 en el grupo de placebo más quimioterapia recibieron al menos una dosis del tratamiento del ensayo o se sometieron a cirugía (la población "tratada"). Ningún paciente seguía recibiendo tratamiento en el momento de este análisis.

El plan de tratamiento

El plan de tratamiento en KEYNOTE-522 estaba cuidadosamente estructurado e incluía dos fases: una fase neoadyuvante (antes de la cirugía) y una fase adyuvante (después de la cirugía).

Fase neoadyuvante:

1. Primer tratamiento neoadyuvante (ciclos 1–4): Las pacientes recibieron cuatro ciclos de pembrolizumab (200 mg) o placebo, administrados como perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas. Al mismo tiempo, todas las pacientes recibieron paclitaxel (80 mg por metro cuadrado de superficie corporal) una vez por semana más carboplatino, ya sea a una dosis calibrada para un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de 5 mg por mililitro por minuto administrada una vez cada 3 semanas, o 1,5 mg por mililitro por minuto administrada una vez por semana durante las primeras 12 semanas.
2. Segundo tratamiento neoadyuvante (ciclos 5–8): Las pacientes recibieron luego cuatro ciclos más de pembrolizumab o placebo, nuevamente una vez cada 3 semanas, junto con doxorubicina (60 mg por metro cuadrado) o epirubicina (90 mg por metro cuadrado), más ciclofosfamida (600 mg por metro cuadrado), todo administrado una vez cada 3 semanas durante 12 semanas.

Se podían usar glucocorticoides para prevenir reacciones alérgicas antes de la quimioterapia y para manejar los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario.

Después de completar la fase neoadyuvante, los pacientes se sometieron a cirugía definitiva — ya sea cirugía conservadora de mama o mastectomía, con evaluación del ganglio linfático centinela o disección axilar — entre 3 y 6 semanas después de su último ciclo de tratamiento neoadyuvante.

Fase adyuvante: Después de la cirugía, los pacientes recibieron radioterapia según indicación clínica, más pembrolizumab (el grupo de pembrolizumab más quimioterapia) o placebo (el grupo de placebo más quimioterapia) una vez cada 3 semanas durante hasta nueve ciclos adicionales. El pembrolizumab o placebo adyuvante podía comenzar al mismo tiempo que la radioterapia o 2 semanas después de completarla. Cabe destacar que el tratamiento adyuvante con capecitabina (otro fármaco de quimioterapia) no estaba permitido en este ensayo.

Los pacientes interrumpían el tratamiento si su enfermedad progresaba de una manera que impedía la cirugía, si el cáncer reaparecía o si experimentaban efectos secundarios inaceptables.

Cómo midió el estudio el éxito

El ensayo tenía dos criterios de valoración principales (los resultados principales utilizados para determinar si el tratamiento funcionaba):

1. Respuesta patológica completa (pCR): Definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y ausencia de cáncer en los ganglios linfáticos muestreados en el momento de la cirugía definitiva (estadio patológico ypT0–Tis ypN0). Estos resultados se informaron previamente en un análisis anterior de este ensayo y mostraron que significativamente más pacientes lograron una pCR con pembrolizumab.
2. Supervivencia libre de eventos (EFS): Definida como el tiempo desde la aleatorización hasta cualquiera de los siguientes eventos, lo que ocurriera primero: progresión de la enfermedad que impidiera la cirugía definitiva, recurrencia local (el cáncer regresa en la misma área), recurrencia a distancia (el cáncer se disemina a otras partes del cuerpo), el desarrollo de un segundo cáncer primario o la muerte por cualquier causa.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron:

• Supervivencia global (cuánto tiempo vivieron las pacientes, independientemente de si el cáncer reapareció)
• Supervivencia libre de eventos entre pacientes con tumores PD-L1 positivos
• Respuesta patológica completa según una definición más estricta (sin cáncer invasivo ni in situ residual, ypT0 ypN0)
• Respuesta patológica completa definida como ausencia de cáncer invasivo en la mama, independientemente del carcinoma ductal in situ o de la afectación de los ganglios linfáticos (ypT0–Tis)

Un criterio de valoración exploratorio fue la supervivencia libre de progresión a distancia o libre de recurrencia a distancia, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la diseminación del cáncer a distancia, la recurrencia a distancia o la muerte por cualquier causa.

Cómo se monitorizó a las pacientes: Tras completar la terapia neoadyuvante, se realizó un seguimiento del estado de la enfermedad y de la supervivencia cada 3 meses durante los primeros 2 años después de la aleatorización, luego cada 6 meses durante los años 3 a 5, y anualmente a partir de entonces.

Prueba de PD-L1: Las muestras tumorales se analizaron en un laboratorio central mediante el ensayo PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. La expresión de PD-L1 se midió utilizando la puntuación positiva combinada (CPS), que es el número de células PD-L1 positivas (células tumorales, linfocitos y macrófagos) dividido por el número total de células tumorales, multiplicado por 100. Una CPS de 1 o más se consideró PD-L1 positiva.

Hallazgos clave: Supervivencia libre de eventos

Los resultados de este cuarto análisis intermedio planificado fueron sorprendentes. Un total de 123 pacientes (15.7%) en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia experimentaron un evento o fallecieron, en comparación con 93 pacientes (23.8%) en el grupo de placebo más quimioterapia.

El cociente de riesgos instantáneos para un evento o muerte fue de 0.63 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.48 a 0.82; P<0.001). En lenguaje sencillo, esto significa que las pacientes que recibieron pembrolizumab tuvieron un riesgo 37% menor de experimentar un evento oncológico o de morir durante el período de seguimiento en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola.

La supervivencia libre de eventos estimada a los 36 meses (3 años) fue:

• 84.5% (IC del 95%, 81.7 a 86.9) en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia
• 76.8% (IC del 95%, 72.2 a 80.7) en el grupo de placebo más quimioterapia

Esto significa que a los 3 años, aproximadamente 84 de cada 100 pacientes que recibieron pembrolizumab estaban vivas y libres de eventos oncológicos, en comparación con aproximadamente 77 de cada 100 que recibieron quimioterapia sola, una diferencia de 7.7 puntos porcentuales a favor de pembrolizumab.

La mediana de supervivencia libre de eventos no se alcanzó en ninguno de los dos grupos, lo que significa que en el momento de este análisis, más de la mitad de las pacientes de ambos grupos seguían libres de eventos, por lo que los investigadores aún no podían calcular un tiempo de supervivencia "promedio", una buena señal.

El umbral estadístico de significación en este análisis intermedio fue P<0.01034 (un nivel alfa bilateral), y el resultado superó fácilmente ese umbral, lo que confirma que la mejora en la supervivencia libre de eventos fue estadísticamente significativa y no se debió al azar.

Desglose de los primeros eventos

Los investigadores también examinaron los tipos específicos de eventos que ocurrieron primero en cada grupo. Comprender estos detalles ayuda a los médicos a saber exactamente qué beneficio proporciona pembrolizumab.

Este es el desglose de los primeros eventos en el ensayo:

• Progresión de la enfermedad que impidió la cirugía definitiva: 14 pacientes (1.8%) en el grupo de pembrolizumab frente a 15 pacientes (3.8%) en el grupo de placebo
• Recurrencia local (el cáncer regresa en la mama o en la pared torácica): 28 pacientes (3.6%) frente a 17 pacientes (4.4%)
• Recurrencia a distancia (el cáncer se disemina a otros órganos): 60 pacientes (7.7%) frente a 51 pacientes (13.1%) — este fue el tipo de evento más común en ambos grupos
• Segundo cáncer primario (un cáncer completamente nuevo): 6 pacientes (0.8%) frente a 4 pacientes (1.0%). Los sitios de los segundos cánceres primarios incluyeron la sangre, la médula ósea, la pared torácica, el colon, el endometrio, los ovarios, el estómago y la lengua
• Muerte: 15 pacientes (1.9%) frente a 6 pacientes (1.5%)

Cabe destacar que 13 pacientes del grupo de pembrolizumab y 9 del grupo de placebo que tuvieron una recurrencia local desarrollaron posteriormente una recurrencia a distancia.

La observación más importante aquí es que la mayor diferencia entre los grupos se observó en la recurrencia a distancia — el tipo de recurrencia más peligroso porque significa que el cáncer se ha diseminado a otras partes del cuerpo. El grupo de pembrolizumab tuvo casi la mitad de la tasa de recurrencia a distancia (7.7% frente a 13.1%).

El beneficio en la supervivencia libre de eventos fue consistente en todos los subgrupos preespecificados de pacientes, incluidos los subgrupos definidos por la expresión de PD-L1 y la afectación de ganglios linfáticos. Esto significa que el beneficio se observó independientemente de si el tumor del paciente dio positivo o negativo para PD-L1, e independientemente de si el cáncer se había diseminado a los ganglios linfáticos.

Supervivencia global y otros resultados

Supervivencia global — la medida definitiva de si un tratamiento ayuda a los pacientes a vivir más tiempo — mostró una tendencia prometedora, aunque los datos aún eran inmaduros en el momento de este análisis.

• Un total de 80 pacientes (10.2%) del grupo de pembrolizumab fallecieron, en comparación con 55 pacientes (14.1%) del grupo de placebo
• La razón de riesgos instantáneos para la muerte fue de 0.72 (IC del 95%, 0.51 a 1.02) — lo que sugiere una reducción del 28% en el riesgo de muerte, aunque esto no alcanzó significación estadística porque el intervalo de confianza incluye 1.0
• La supervivencia global estimada a los 36 meses fue del 89.7% (IC del 95%, 87.3 a 91.7) en el grupo de pembrolizumab frente al 86.9% (IC del 95%, 83.0 a 89.9) en el grupo de placebo
• La mediana de supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los dos grupos

En otras palabras, a los 3 años, aproximadamente el 90% de los pacientes que recibieron pembrolizumab seguían vivos, en comparación con aproximadamente el 87% de los que recibieron solo quimioterapia. Los investigadores señalan que el seguimiento de la supervivencia global está en curso y que estas cifras pueden cambiar a medida que se produzcan más eventos.

Supervivencia libre de progresión a distancia o libre de recurrencia a distancia — la medida de cuánto tiempo vivieron los pacientes sin que el cáncer se diseminara a órganos distantes — mostró una razón de riesgos instantáneos de 0.61 (IC del 95%, 0.46 a 0.82) a favor del grupo de pembrolizumab. Esto se traduce en una reducción del 39% en el riesgo de diseminación a distancia o muerte.

Análisis exploratorio según la respuesta patológica completa: Los investigadores también examinaron si lograr una respuesta patológica completa (pCR) afectaba la supervivencia libre de eventos, reconociendo que se trataba de un análisis exploratorio no aleatorizado:

• Entre los pacientes que lograron una pCR, 27 de 494 (5.5%) en el grupo de pembrolizumab y 16 de 217 (7.4%) en el grupo de placebo tuvieron un evento o fallecieron (razón de riesgos instantáneos, 0.73; IC del 95%, 0.39 a 1.36)

Esto sugiere que incluso entre los pacientes que lograron una respuesta completa a la terapia neoadyuvante, aquellos que recibieron pembrolizumab también tendieron a tener una supervivencia libre de eventos ligeramente mejor, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa en este análisis exploratorio.

Seguridad y efectos secundarios

Los hallazgos de seguridad fueron consistentes con lo que los investigadores ya sabían sobre pembrolizumab y quimioterapia de las fases anteriores de este ensayo y de otros estudios. Los eventos adversos ocurrieron predominantemente durante la fase neoadyuvante del tratamiento.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes de cualquier grado (que van de leves a graves) fueron náuseas, caída del cabello (alopecia) y anemia, efectos secundarios comúnmente asociados con la quimioterapia de base utilizada en este ensayo.

Datos clave de seguridad de este análisis:

• La interrupción del régimen del ensayo debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrió en el 27,7 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab frente al 14,1 % del grupo de placebo. Esta mayor tasa de interrupción en el grupo de pembrolizumab refleja los efectos secundarios adicionales del fármaco de inmunoterapia
• Se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 34,1 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab frente al 20,1 % del grupo de placebo
• Se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en 4 pacientes (0,5 %) del grupo de pembrolizumab y en 1 paciente (0,3 %) del grupo de placebo

Los eventos adversos se monitorizaron durante todo el tratamiento y durante 30 días después de la interrupción, y los eventos adversos graves se siguieron durante 90 días después de la interrupción. Se clasificaron utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0. Los eventos adversos de origen inmunitario —efectos secundarios causados por una activación excesiva del sistema inmunitario— se identificaron mediante una lista predefinida de términos médicos.

Cabe señalar que, si bien pembrolizumab aumentó el riesgo de ciertos efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, el equilibrio general favoreció claramente al grupo de pembrolizumab debido a la reducción sustancial de la recurrencia del cáncer, el evento que más importa a las pacientes.

Fortalezas y limitaciones del estudio

Fortalezas de este ensayo:

• Diseño grande, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (el tipo de evidencia clínica más riguroso)
• Se llevó a cabo en 21 países y 181 centros, lo que hace que los resultados sean altamente generalizables
• Incluyó pacientes independientemente del estado de PD-L1, lo que refleja la población real de pacientes con cáncer de mama triple negativo
• Seguimiento prolongado (mediana de 39,1 meses) para un ensayo de este tipo

Limitaciones de este ensayo:

• Los datos de supervivencia global eran inmaduros en el momento de este análisis. Si bien hubo una tendencia favorable (cociente de riesgos instantáneos de 0,72), no alcanzó significación estadística, y se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar un beneficio en la supervivencia.
• Los intervalos de confianza del 95 % para las diferencias entre grupos no se ajustaron para comparaciones múltiples, por lo que no deben utilizarse para inferir efectos definitivos del tratamiento en los criterios de valoración secundarios.
• El análisis de la supervivencia libre de eventos según la respuesta patológica completa fue exploratorio y no aleatorizado, lo que significa que los dos grupos (aquellas con respuesta patológica completa y aquellas sin ella) pueden no ser directamente comparables.
• El ensayo fue patrocinado por la compañía farmacéutica que fabrica pembrolizumab, aunque fue supervisado por un comité de monitorización independiente.
• La capecitabina adyuvante no estaba permitida en este ensayo, por lo que este estudio no aborda cómo se compara o se combina pembrolizumab con capecitabina en el contexto adyuvante.

Qué significa esto para las pacientes

Estos resultados proporcionan evidencia sólida de que agregar pembrolizumab a la quimioterapia estándar para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana reduce significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer y muerte. Para los pacientes y sus médicos, este estudio ayuda a guiar las decisiones de tratamiento de varias maneras importantes:

• Pembrolizumab más quimioterapia antes de la cirugía es ahora un enfoque comprobado. La combinación no solo aumenta la probabilidad de lograr una respuesta patológica completa (como se mostró en el análisis anterior), sino que también mejora la supervivencia libre de eventos a largo plazo.
• El beneficio se extiende a todos los pacientes con TNBC en etapa temprana, independientemente del estado de PD-L1. Debido a que los pacientes eran elegibles independientemente de la expresión de PD-L1 y el beneficio fue consistente en todos los subgrupos, este enfoque de tratamiento se aplica ampliamente a la población con TNBC.
• Prevenir la recurrencia a distancia es la victoria clave. La mayor diferencia entre los dos grupos fue en la recurrencia a distancia (7.7% vs. 13.1%), lo que significa que pembrolizumab ayuda a prevenir que el cáncer se propague a otros órganos, la complicación más temida del cáncer de mama.
• Los pacientes deben hablar sobre los efectos secundarios con su equipo de atención. El riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento es mayor con pembrolizumab (34.1% vs. 20.1%), y más pacientes en el grupo de pembrolizumab suspendieron el tratamiento debido a efectos secundarios (27.7% vs. 14.1%). Sin embargo, las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras en ambos grupos.
• Todavía se necesitan datos a más largo plazo. Si bien los resultados a 3 años son muy alentadores, el análisis final de la supervivencia global aún está en curso. Los pacientes y los médicos deben continuar siguiendo los resultados de este ensayo a medida que haya más datos disponibles.

Para los pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, este estudio ofrece una esperanza genuina. La combinación de inmunoterapia con quimioterapia moderna, antes y después de la cirugía, representa un avance significativo en el tratamiento de un subtipo de cáncer que históricamente ha estado entre los más difíciles de tratar.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el cáncer de mama triple negativo?

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo de cáncer de mama que carece de receptores de estrógeno, receptores de progesterona y proteína HER2. No responde a la terapia hormonal ni a los medicamentos dirigidos a HER2, por lo que el tratamiento tradicionalmente se basa en la quimioterapia. Se sabe que el TNBC es más agresivo que otros tipos de cáncer de mama, con un riesgo sustancial de recurrencia y muerte.

¿Cómo afectó la adición de pembrolizumab a la supervivencia libre de eventos en el ensayo KEYNOTE-522?

En el ensayo KEYNOTE-522, después de una mediana de seguimiento de 39.1 meses, los pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana que recibieron pembrolizumab más quimioterapia tuvieron un riesgo 37% menor de eventos de cáncer o muerte en comparación con la quimioterapia sola. La supervivencia libre de eventos a los 3 años fue del 84.5% con pembrolizumab versus 76.8% con quimioterapia sola.

¿Quién era elegible para el ensayo KEYNOTE-522?

El ensayo incluyó a adultos con cáncer de mama triple negativo en estadio II o III no metastásico, recién diagnosticado y no tratado previamente. Los pacientes eran elegibles independientemente de su estado de expresión de PD-L1. Necesitaban un buen estado funcional (puntuación ECOG de 0 o 1) y características tumorales específicas como enfermedad T1c N1–2 o T2–4 N0–2.

¿En qué consiste el plan de tratamiento?

El plan de tratamiento de KEYNOTE-522 tenía una fase neoadyuvante seguida de una fase adyuvante. Inicialmente, los pacientes recibieron pembrolizumab o placebo con paclitaxel y carboplatino durante cuatro ciclos, luego con doxorubicina o epirubicina más ciclofosfamida durante cuatro ciclos más. Después de la cirugía, recibieron radiación si estaba indicada y pembrolizumab o placebo durante hasta nueve ciclos adicionales.

¿Cuáles fueron los principales efectos secundarios de pembrolizumab más quimioterapia?

Los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento fueron náuseas, pérdida de cabello y anemia. Se produjeron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento en el 34.1% del grupo de pembrolizumab versus el 20.1% con quimioterapia sola. Más pacientes en el grupo de pembrolizumab suspendieron el tratamiento debido a efectos secundarios, pero las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras en ambos grupos.

¿Funciona pembrolizumab independientemente del estado de PD-L1?

Sí. En el ensayo KEYNOTE-522, los pacientes eran elegibles independientemente de la expresión de PD-L1, y el beneficio en la supervivencia libre de eventos fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluidos los definidos por la expresión de PD-L1 y la afectación de los ganglios linfáticos. Por lo tanto, el beneficio se observó tanto si el tumor dio positivo para PD-L1 como si no.

¿Cuáles son las limitaciones del ensayo KEYNOTE-522?

Los datos de supervivencia global eran inmaduros, con una tendencia favorable que no alcanzó significación estadística. Los intervalos de confianza para los criterios de valoración secundarios no se ajustaron para comparaciones múltiples. El análisis de la supervivencia libre de eventos según la respuesta patológica completa fue exploratorio y no aleatorizado. El ensayo fue patrocinado por el fabricante del fármaco y no se permitió la capecitabina adyuvante.

¿Debo obtener una segunda opinión antes de comenzar pembrolizumab más quimioterapia para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana?

Una segunda opinión puede ayudarle a confirmar que pembrolizumab más quimioterapia es el enfoque correcto para su cáncer de mama triple negativo en etapa temprana. El ensayo KEYNOTE-522 mostró que esta combinación reduce el riesgo de eventos de cáncer o muerte en un 37% en comparación con la quimioterapia sola, con una supervivencia libre de eventos a 3 años del 84,5% frente al 76,8%. Sin embargo, los efectos secundarios graves son más frecuentes con pembrolizumab. Una segunda opinión puede revisar su patología e imágenes para asegurar que el diagnóstico sea preciso y discutir si este tratamiento es apropiado para su situación específica. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original Article: "Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer"

Authors: P. Schmid, J. Cortes, R. Dent, L. Pusztai, H. McArthur, S. Kümmel, J. Bergh, C. Denkert, Y.H. Park, R. Hui, N. Harbeck, M. Takahashi, M. Untch, P.A. Fasching, F. Cardoso, J. Andersen, D. Patt, M. Danso, M. Ferreira, M.-A. Mouret-Reynier, S.-A. Im, J.-H. Ahn, M. Gion, S. Baron-Hay, J.-F. Boileau, Y. Ding, K. Tryfonidis, G. Aktan, V. Karantza, and J. O'Shaughnessy, for the KEYNOTE-522 Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, 2022; Volume 386, pages 556–567

DOI: 10.1056/NEJMoa2112651

Funding: Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck

ClinicalTrials.gov number: NCT03036488

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas en The New England Journal of Medicine. Está destinado a fines educativos y no constituye asesoramiento médico. Los pacientes deben discutir sus opciones de tratamiento individuales con su proveedor de atención médica.