Traitement ciblé du cancer du sein triple négatif précoce à haut risque – Focus sur le pembrolizumab

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi le cancer du sein triple négatif est différent
• Biologie du TNBC : sous-types et caractéristiques génétiques
• Le défi thérapeutique dans le TNBC précoce
• Comment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont atteint le traitement du stade précoce
• Essais clés d'immunothérapie néoadjuvante : les chiffres
• L'essai marquant KEYNOTE-522 : conception et posologie
• Résultats du KEYNOTE-522 : ce que montrent les chiffres
• Effets secondaires et toxicité liée à l'immunité
• Biomarqueurs : qui bénéficie le plus de l'immunothérapie ?
• Essais cliniques en cours et orientations futures
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites et questions ouvertes
• Recommandations pratiques pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans l'essai KEYNOTE-522 portant sur 1 174 patients, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a augmenté le taux de réponse pathologique complète de 51,2 % à 64,8 % dans le cancer du sein triple négatif précoce à haut risque.
• Le même essai a montré une survie sans événement à 3 ans de 84,5 % avec pembrolizumab contre 76,8 % avec un placebo, et des récidues à distance sont survenues chez 7,7 % des patients contre 13,1 %.
• Dans KEYNOTE-522, un bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes PD-L1, contrairement à la maladie métastatique où le statut PD-L1 détermine l'éligibilité.
• Des effets secondaires immunitaires de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 14,9 % des patients traités par pembrolizumab contre 2,1 % avec un placebo, et 27,7 % ont arrêté au moins un traitement.
• Les données de survie globale restent immature, et de meilleurs biomarqueurs pour prédire qui bénéficie le plus de l'immunothérapie sont encore nécessaires.

Contexte : pourquoi le cancer du sein triple négatif est différent

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente environ 15 % à 20 % de tous les cancers du sein. Les médecins le définissent par ce qui lui manque : il n'exprime pas le récepteur aux œstrogènes (RE), n'exprime pas le récepteur à la progestérone (RP) et ne surexprime pas la protéine HER2.

Cette absence est importante. Parce que le CSTN manque de ces trois cibles, il ne répond pas aux médicaments bloquant les hormones ni aux thérapies dirigées contre HER2 qui ont transformé les résultats pour d'autres types de cancer du sein. De plus, le CSTN se comporte différemment en fonction des personnes qu'il touche — il frappe de manière disproportionnée les femmes plus jeunes et les femmes issues de minorités ethniques par rapport aux autres sous-types de cancer du sein.

Cette maladie est également biologiquement agressive. Le CSTN a une tendance plus élevée à une récidive précoce, et il se propage souvent aux organes internes (atteinte viscérale) plutôt qu'aux os seuls. Les taux de rechute ont diminué avec les traitements modernes, mais le pronostic reste défavorable par rapport aux autres sous-types — principalement parce que des cibles moléculaires bien définies n'ont commencé à être identifiées que récemment.

La bonne nouvelle : d'importantes recherches sont actuellement en cours pour trouver des biomarqueurs (signaux biologiques mesurables) qui prédisent la rechute. Des recherches sont également en cours pour développer des traitements plus efficaces avant et après la chirurgie afin d'améliorer les résultats à long terme.

La biologie du CSTN : sous-types et caractéristiques génétiques

Le CSTN était historiquement traité comme une seule maladie. L'analyse moléculaire moderne montre qu'il s'agit en réalité d'une condition complexe et biologiquement hétérogène — ce qui signifie qu'elle varie considérablement d'un patient à l'autre au niveau génétique.

Le profilage de l'expression des gènes a identifié cinq sous-types moléculaires intrinsèques distincts du cancer du sein. Plus de 90 % des tumeurs de type basal sont des CSTN, et les CSTN sont enrichis en mutations TP53. Une équipe de recherche dirigée par Lehmann a ensuite décrit six signatures moléculaires uniques du CSTN :

• Basal-like 1
• Basal-like 2
• Méenchymateux
• Méenchymateux-souches
• Immunomodulateur
• Récepteur aux androgènes luminal

Chacune de ces signatures répond différemment à la chimiothérapie — et plus récemment, à l'immunothérapie. Des efforts de classification supplémentaires ont rapporté des résultats chevauchants.

Plusieurs autres caractéristiques génétiques clés apparaissent dans le cancer du sein triple négatif. Environ 20 % des patients atteints de cancer du sein triple négatif non sélectionnés portent des anomalies des gènes BRCA1 ou BRCA2 (mutations héréditaires/germinales ou acquises/somatiques). Ces anomalies altèrent la recombinaison homologue, un mécanisme crucial de réparation de l'ADN, ce qui peut rendre les tumeurs vulnérables à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PARP.

D'autres voies de signalisation couramment perturbées dans le cancer du sein triple négatif incluent RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR et JAK/STAT3. Ces altérations ne sont pas clairement établies comme des événements moteurs du cancer dans le cancer du sein triple négatif, mais les premières recherches suggèrent que l'inhibition multi-kinase pourrait être une stratégie prometteuse.

Le sous-typage moléculaire a approfondi notre compréhension de la biologie du cancer du sein triple négatif. Cependant, ces avancées n'ont pas encore été intégrées aux soins cliniques de routine pour guider les décisions thérapeutiques chez les patients atteints d'une maladie à un stade précoce — un écart majeur que le domaine cherche à combler.

Le défi du traitement dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce

Pour les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif à haut risque et à un stade précoce, la chimiothérapie administrée avant la chirurgie (néoadjuvante) avec des anthracyclines et des taxanes est restée la base du traitement pendant des années — et a peu changé.

Le cancer du sein triple négatif présente un paradoxe. Les patients atteints d'une maladie à un stade précoce ont tendance à obtenir des réponses plus élevées à la chimiothérapie néoadjuvante que les autres sous-types, mais ils font également face à un risque plus élevé de récidive précoce. Plusieurs questions thérapeutiques restent non résolues :

• Le fait d'ajouter des médicaments à base de platine (comme le carboplatin) améliore-t-il les résultats à long terme ?
• Quel rôle jouent les traitements adjuvants (post-chirurgicaux) au-delà de la capecitabine ?

Le problème critique est le suivant : les patients qui présentent encore une maladie résiduelle (relique) après une thérapie néoadjuvante standard font face à un risque de récidive de 30 à 40 % et à un pronostic défavorable. De nouvelles approches thérapeutiques sont urgentes.

L'approbation du pembrolizumab combiné à une chimiothérapie élargit considérablement les options de traitement disponibles et offre une réelle opportunité d'améliorer les taux de guérison pour cette population.

Comment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont atteint le traitement du stade précoce

Les progrès dans le contexte avancé (métastatique) ont ouvert la voie au traitement du stade précoce. Dans le cancer du sein triple négatif métastatique, plusieurs nouvelles stratégies ont obtenu une approbation, notamment les inhibiteurs de PARP pour les tumeurs avec des mutations germinales BRCA1/2, le conjugué anticorps-médicament (ADC) sacituzumab govitecan et des combinaisons d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

En mars 2019, l'atezolizumab combiné au nab-paclitaxel est devenu le premier inhibiteur de point de contrôle à recevoir une approbation accélérée de la FDA pour le cancer du sein triple négatif avancé positif à la PD-L1, sur la base de l'essai de phase III IMpassion130. (Le statut de la PD-L1 a été mesuré avec le test diagnostique compagnon VENTANA SP-142.)

Cette approbation était conditionnée aux résultats d'un essai de suivi appelé IMpassion131. Cet essai a testé l'atezolizumab combiné au paclitaxel contre le paclitaxel seul dans un groupe de patients similaire et n'a pas réussi à montrer une amélioration de la survie sans progression (délai avant l'aggravation du cancer) avec l'atezolizumab. Après examen, la FDA n'a plus soutenu l'approbation accélérée, et le fabricant a retiré volontairement l'indication aux États-Unis.

Pendant ce temps, en novembre 2020, la FDA a approuvé le pembrolizumab combiné à une chimiothérapie par taxane ou platine pour le cancer du sein triple négatif avancé positif à la PD-L1 (défini comme un score combiné positif, ou CPS, de 10 ou plus sur le test DAKO 22C3), sur la base de l'étude de phase III KEYNOTE-355.

Essais clés d'immunothérapie néoadjuvante : les chiffres

Ces avancées dans le contexte métastatique ont conduit les chercheurs à tester les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans la maladie à un stade précoce. Les résultats ont varié selon les essais — et ces différences sont instructives.

IMpassion031 (phase III) a testé l'atezolizumab toutes les 2 semaines combiné à une chimiothérapie par anthracycline-cyclophosphamide et taxane. Il a amélioré le taux de réponse pathologique complète (pCR) — l'absence de cellules cancéreuses détectables dans le tissu mammaire et les ganglions lymphatiques lors de la chirurgie — à 58 % [intervalle de confiance (IC) à 95 %, 50 à 65] avec l'atezolizumab contre 41 % [IC à 95 %, 34 à 49] avec le placebo dans la population intention de traiter (une différence de 17 %, IC à 95 %, 6 à 27 ; p unilatéral = 0,0044, avec une limite de signification de 0,0184).

NeoTRIPaPDL1 (phase II) a adopté une approche différente : carboplatin néoadjuvant combiné au nab-paclitaxel avec ou sans atezolizumab, suivi d'une chirurgie et d'un traitement adjuvant à base d'anthracycline. Il n'a pas amélioré la pCR dans l'analyse intention de traiter — 48,6 % avec l'atezolizumab contre 44,4 % sans (rapport de cotes 1,18 ; IC à 95 %, 0,74 à 1,89 ; p = 0,48).

TONIC (phase II) a testé différentes stratégies d'amorçage immunitaire dans le cancer du sein triple négatif métastatique. L'administration d'une chimiothérapie par anthracycline avant le nivolumab a produit le taux de réponse le plus élevé à l'immunothérapie — un taux de réponse objectif de 35 % — par rapport aux autres stratégies. Collectivement, ces données suggèrent que les anthracyclines peuvent servir d'agents de chimiothérapie clés pour amorcer le système immunitaire.

Dans l'essai de phase II GeparNuevo, 117 patients ont reçu une « fenêtre » initiale de deux semaines d'administration de durvalumab en monothérapie avant la chimiothérapie néoadjuvante. Ceux qui ont bénéficié de cette fenêtre d'immunoprime ont présenté une amélioration plus marquée du taux de pCR par rapport à ceux ayant reçu uniquement la thérapie combinée : 61,0 % avec durvalumab contre 41,4 % avec placebo (odds ratio 2,22, IC 95 %, 1,06 à 4,64, p=0,035).

Les premiers essais sur pembrolizumab ont montré une toxicité maîtrisable et une activité anti-tumorale améliorée. Dans l'essai randomisé I-SPY 2, pembrolizumab associé à une chimiothérapie néoadjuvante a approximativement doublé les taux de pCR (60,0 % avec pembrolizumab contre 22,0 % avec placebo) et a déplacé la distribution du fardeau résiduel de la maladie vers des charges tumorales plus faibles. L'essai de phase Ib KEYNOTE-173, qui a utilisé une période d'initiation au pembrolizumab pour le cycle 1 suivie d'un taxane avec ou sans carboplatin, puis de doxorubicine et cyclophosphamide (AC), a montré une activité anti-tumorale prometteuse (60,0 % de pCR, fourchette 49–71 %) et un profil de sécurité maîtrisable.

Ces essais ont jeté les bases de la désignation Thérapie Innovante accordée par la FDA pour pembrolizumab — et ultimement pour l'essai pivotal KEYNOTE-522.

L'essai phare KEYNOTE-522 : Conception et posologie

KEYNOTE-522 a été la première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo évaluant pembrolizumab dans le cancer du sein triple négatif précoce, en testant son utilisation à la fois en contexte néoadjuvant (avant la chirurgie) et adjuvant (après la chirurgie).

Les patients étaient éligibles s'ils présentaient un cancer du sein triple négatif précoce à haut risque nouvellement diagnostiqué, défini par un stade cT1c, N1-2 ou cT2-4, N0-2. Les patients ont été exclus s'ils souffraient d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux années précédentes, d'une autre condition médicale cliniquement significative ou d'un immunodéficit, ou s'ils avaient besoin d'une thérapie immunosuppressive.

Comment le traitement a fonctionné :

1. Phase néoadjuvante 1 : Pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines) ou placebo, combiné à du carboplatin (hebdomadaire ou toutes les 3 semaines) et à du paclitaxel hebdomadaire pendant 4 cycles.
2. Phase néoadjuvante 2 : Anthracycline (doxorubicine ou epirubicine) associée à de la cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
3. Chirurgie : Chirurgie définitive.
4. Radiothérapie : Administrée si indiqué cliniquement.
5. Phase adjuvante : Pembrolizumab ou placebo pour compléter une année complète de traitement. Si une radiothérapie était nécessaire, le pembrolizumab ou le placebo adjuvant a débuté soit simultanément avec la radiothérapie, soit au moins 2 semaines après celle-ci. L'administration de capecitabine adjuvante n'était pas autorisée.

Un total de 1 174 patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 vers le bras pembrolizumab ou placebo. Les critères d'évaluation principaux étaient la pCR (définie comme ypT0/Tis ypN0) et la survie sans événement (EFS) dans la population intention de traiter. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la sécurité, la survie globale (OS) et la pCR dans la population PD-L1 positive. L'expression de PD-L1 a été testée à l'aide du dosage pharmDx IHC 22C3 PD-L1, un score CPS de 1 ou supérieur étant considéré comme positif.

Résultats de KEYNOTE-522 : Ce que les chiffres montrent

Les résultats ont été substantiels et ont changé la pratique clinique. La première analyse intermédiaire, parmi les 602 premiers patients randomisés, a montré un taux de pCR de 64,8 % (IC 95 %, 59,9 à 69,5) avec chimiothérapie-pembrolizumab contre 51,2 % (IC 95 %, 44,1 à 58,3) avec chimiothérapie-placebo — soit une différence de 13,6 % (IC 95 %, 5,4 à 21,8 ; p=0,00055).

Il est important de noter que la chimiothérapie-pembrolizumab a augmenté les taux de pCR dans tous les sous-groupes, indépendamment du statut PD-L1. Cela diffère du contexte métastatique, où le statut PD-L1 prédit le bénéfice du pembrolizumab.

• Patients PD-L1 positifs : pCR de 68,9 % avec chimiothérapie-pembrolizumab contre 54,9 % avec chimiothérapie-placebo.
• Patients PD-L1 négatifs : pCR de 45,3 % avec chimiothérapie-pembrolizumab contre 30,3 % avec chimiothérapie-placebo.

Le taux de survie sans événement à 3 ans était de 84,5 % avec chimiothérapie-pembrolizumab contre 76,8 % avec chimiothérapie-placebo — soit une amélioration absolue de 7,7 %. Dans le groupe pembrolizumab, 15,7 % des patients (123 sur 784) ont présenté un événement lié à la maladie ou sont décédés, contre 23,8 % (93 sur 390) dans le groupe placebo (hazard ratio 0,63, IC 95 %, 0,48 à 0,82, p=0,00031).

Les récidives à distance (propagation du cancer vers des organes distants) sont survenues chez 7,7 % (60 sur 784) du groupe pembrolizumab contre 13,1 % (51 sur 390) du groupe placebo — soit une réduction de moitié environ de la propagation à distance.

Les résultats se séparent nettement selon que les patients ont atteint une pCR :

• Patients ayant atteint une pCR : 94,4 % de survie sans événement avec le régime à base de pembrolizumab contre 92,5 % avec le placebo.
• Patients présentant des résidus tumoraux après la thérapie néoadjuvante : 67,4 % de survie sans événement avec le pembrolizumab contre 56,8 % avec le placebo.

Cela suggère que le pembrolizumab adjuvant est potentiellement le plus critique dans le contexte non-pCR, c'est-à-dire pour les patients qui présentent encore des résidus tumoraux au moment de la chirurgie.

Selon le statut PD-L1, les événements de survie sans progression se sont produits comme suit :

• PD-L1–positif : 14,9 % avec le pembrolizumab contre 21,5 % avec le placebo (rapport de risque 0,67, IC à 95 %, 0,49 à 0,92).
• PD-L1–négatif : 19,5 % avec le pembrolizumab contre 36,2 % avec le placebo (rapport de risque 0,48, IC à 95 %, 0,28 à 0,85).

On observe une tendance à l'amélioration de la survie globale avec le pembrolizumab (89,7 % contre 86,9 %), bien que ces données restent prématurées (c'est-à-dire qu'il n'y a pas encore eu suffisamment d'événements pour tirer une conclusion définitive). La survie sans progression ou rechute à distance était de 87,0 % avec le pembrolizumab contre 80,7 % avec le placebo.

Sur la base de ces résultats, le 26 juillet 2021, la FDA a approuvé le pembrolizumab pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) précoce à haut risque.

Effets indésirables et toxicité liée à l'immunité

L'amélioration de l'efficacité s'est accompagnée d'une toxicité accrue, et il est essentiel de bien comprendre ce phénomène. Les événements indésirables liés au traitement (EILT) de grade 3 ou supérieur sur toutes les phases de traitement sont survenus chez 77,1 % des patients du groupe pembrolizumab-chimiothérapie contre 73,3 % du groupe placebo-chimiothérapie. Des décès sont survenus chez 0,5 % (4 patients) traités par le pembrolizumab et 0,3 % (1 patient) traités par le placebo. Les décès dans le groupe pembrolizumab ont été attribués à une septicémie (infection grave de tout l'organisme) et à une pneumonite (inflammation des poumons). D'autres décès ont également été attribués à une embolie pulmonaire (caillot sanguin dans les poumons) et à une encéphalite auto-immune (attaque du système immunitaire contre le cerveau).

La plupart des EILT et des événements d'intérêt sont survenus pendant la phase néoadjuvante, étaient de faible grade et étaient largement attribués à la chimiothérapie. Les événements indésirables d'intérêt sont survenus chez 38,9 % des patients traités par le pembrolizumab et 18,3 % des patients traités par le placebo.

Les événements indésirables d'intérêt de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 12,9 % des patients traités par le pembrolizumab contre 1,8 % des patients traités par le placebo. Les événements sévères les plus fréquents dans le groupe pembrolizumab étaient :

• Réactions cutanées sévères : 3,8 %
• Réactions d'infusion : 2,6 %
• Insuffisance surrénalienne (lorsque les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d'hormones) : 1,3 %

Les EILT ayant conduit à l'arrêt de tout traitement sont survenus chez 27,7 % du groupe pembrolizumab contre 14,1 % du groupe placebo. Les événements indésirables liés à l'immunité (EILI — effets secondaires causés par le système immunitaire attaquant les tissus sains) de grade 3 à 5 sont survenus chez 14,9 % des patients traités par le pembrolizumab contre 2,1 % des patients traités par le placebo. Ces événements indésirables liés à l'immunité ont conduit à l'arrêt du traitement dans 10,9 % et 2,6 % des cas, respectivement. Dans le seul contexte adjuvant, les EILI de grade 3 à 5 sont survenus chez 2,9 % contre 0,3 % des patients.

En résumé pour les patients : l'ajout de carboplatin dans la phase néoadjuvante et de pembrolizumab dans les deux phases signifie que l'amélioration de l'efficacité doit être pondérée par rapport à la toxicité accrue. Une éducation complète des patients sur les EILI est une partie essentielle des soins cliniques, et les effets secondaires immunitaires rares mais potentiellement durables nécessiteront une surveillance étroite à l'avenir.

Biomarqueurs : qui bénéficie le plus de l'immunothérapie ?

Le TNBC est considéré comme ayant le potentiel immunogène le plus élevé parmi tous les cancers du sein. Il est enrichi en mutations germinales BRCA et en une charge mutationnelle somatique plus élevée (plus d'erreurs génétiques dans la tumeur). Il est également enrichi en davantage de néoantigènes associés à la tumeur (protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître) — bien qu'il soit rarement associé à une instabilité des microsatellites.

Les cancers du sein à un stade précoce et avancé diffèrent par leurs microenvironnements tumoraux et immunitaires, ce qui peut affecter l'efficacité de l'immunothérapie. La valeur prédictive des biomarqueurs immunitaires standards varie également selon le stade de la maladie.

Dans des études précliniques (en laboratoire), des niveaux élevés de lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur (un type de cellule immunitaire tueuse de cancer) peu après l'exposition à une immunothérapie néoadjuvante prédisaient une survie à long terme. L'immunothérapie adjuvante a produit moins de lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur par rapport au traitement néoadjuvant chez les souris porteuses de tumeurs intactes.

L'expression de l'ARNm du PD-L1 est plus élevée dans le cancer du sein triple négatif et est associée à de meilleurs résultats cliniques. Dans le cancer du sein triple négatif métastatique, le statut PD-L1 est un biomarqueur prédictif établi de la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Mais dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce, l'avantage de l'immunothérapie semble exister indépendamment de l'expression du PD-L1 — bien que les patients atteints de tumeurs PD-L1 positives aient obtenu des taux de pCR numériquement plus élevés dans KEYNOTE-522. Environ 80 % des patients dans chaque bras de traitement de KEYNOTE-522 avaient une maladie PD-L1 positive.

L'endroit où le PD-L1 est exprimé — dans les cellules tumorales par rapport aux cellules immunitaires — semble important. Dans GeparNuevo, il y avait une tendance pour les taux de pCR dans les tumeurs PD-L1 positives. Cette tendance était significative pour l'expression du PD-L1 dans les cellules tumorales dans le bras durvalumab (p=0,045) et pour l'expression du PD-L1 dans les cellules immunitaires dans le bras placebo (p=0,040). La charge mutationnelle tumorale combinée au profil d'expression des gènes immunitaires a également prédit la pCR dans cette étude.

Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL — cellules immunitaires qui se sont déplacées dans la tumeur) sont un biomarqueur prometteur pour la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce. La présence de TIL stromaux (sTIL — cellules immunitaires dans le tissu entourant la tumeur) est pronostique et liée à des taux de pCR plus élevés.

• Une analyse regroupée de 3 771 patients traités par une thérapie néoadjuvante a montré qu'une augmentation de 10 % des sTIL était associée à une survie sans maladie plus longue chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif.
• L'essai de phase III BIG 02–98 a montré que les sTIL et les TIL intratumoraux (iTIL — cellules immunitaires à l'intérieur de la tumeur) étaient les plus élevés dans les tumeurs hautement prolifératives. Les sTIL et les iTIL étaient tous deux associés à la négativité pour ER et HER2.
• Une infiltration lymphocytaire accrue au moment du diagnostic était significativement associée à un pronostic favorable dans le sous-groupe ER-négatif/HER2-négatif, indépendamment de la chimiothérapie de base. Cela était particulièrement vrai dans le sous-groupe du cancer du sein à prédominance lymphocytaire (LPBC), défini par environ 50–60 % de TIL dans l'échantillon tumoral.
• Des niveaux plus élevés de TIL dans la maladie résiduelle après le traitement étaient également associés à une survie sans rechute et une survie globale améliorées.

Il est intéressant de noter que l'emplacement des TIL peut être important. Dans GeparNuevo, bien que les sTIL aient été associés à la pCR, les iTIL sur la biopsie prétraitement ne semblaient pas prédire la pCR. Cela met en évidence la nécessité d'études supplémentaires sur le spatial immunophénotypage — cartographier où se situent les cellules immunitaires dans et autour de la tumeur. La composition avant le traitement et les changements pendant la thérapie peuvent tous deux influencer les stratégies nécessaires pour stimuler une réponse immunitaire antitumorale.

Malgré ces progrès, de meilleurs biomarqueurs pour la réponse à l'immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce restent un besoin majeur non satisfait. La standardisation de la manière dont les tests de biomarqueurs sont réalisés et interprétés sera nécessaire avant qu'un nouveau biomarqueur n'entre en pratique clinique.

Essais cliniques en cours et orientations futures

Plusieurs essais en cours testent le pembrolizumab et d'autres stratégies de modulation immunitaire dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce :

• NeoPACT (Phase II, 121 patients, NCT03639948) : pembrolizumab néoadjuvant avec carboplatine et docétaxel ; le critère d'évaluation principal est la pCR, le critère secondaire est la survie sans rechute.
• NCT04427293 (fenêtre d'opportunité, 12 patients) : lenvatinib néoadjuvant plus pembrolizumab pendant 1 cycle ; le critère d'évaluation principal est l'évaluation des TIL.
• NCT03199040 (Phase I, 18 patients) : vaccin à l'ADN néoantigénique adjuvant avec ou sans durvalumab chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif résiduel ; le critère d'évaluation principal est la sécurité.
• NCT04331067 (Phase Ib/II, 50 patients) : cabiralizumab néoadjuvant plus nivolumab avec carboplatine plus paclitaxel versus nivolumab plus carboplatine plus paclitaxel ; les critères d'évaluation principaux sont le pourcentage de changement des TIL, les macrophages associés à la tumeur (TAM) et la sécurité.
• BreastVax (Phase Ib/II, 36 patients, NCT04454528) : comparaison de l'irradiation néoadjuvante suivie de pembrolizumab, pembrolizumab suivi d'une irradiation, pembrolizumab seul et chirurgie immédiate ; le critère d'évaluation principal est la faisabilité.
• NCT02957968 (Phase II, 32 patients) : pembrolizumab néoadjuvant plus décitabine suivi de AC puis paclitaxel ; le critère d'évaluation principal est l'augmentation des TIL après pembrolizumab plus décitabine.
• NCT04373031 (Phase II, 30 patients) : traitement néoadjuvant basé sur le pembrolizumab.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

L'approbation par la FDA de pembrolizumab pour le cancer du sein triple négatif (TNBC) précoce à haut risque a immédiatement modifié le paradigme thérapeutique de longue date pour cette maladie. Pour la première fois, les patients atteints de ce sous-type agressif disposent d'une option d'immunothérapie qui améliore la possibilité d'éradiquer le cancer détectable avant la chirurgie. Cette option d'immunothérapie réduit également le risque de récidive du cancer.

Le résultat le plus marquant pour les patients est le bénéfice observé dans le contexte de réponse pathologique complète non obtenue (non-pCR). Les patients qui présentent encore une maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante ont obtenu un taux de survie sans événement (EFS) de 67,4 % avec pembrolizumab contre 56,8 % avec le placebo, soit une différence de plus de 10 points de pourcentage. Il s'agit précisément du groupe qui a historiquement fait face à un risque de récidive de 30 à 40 %, ce gain est donc cliniquement significatif.

Un autre point clé : le bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes PD-L1. Contrairement à la maladie métastatique, où le statut PD-L1 détermine l'éligibilité, les patients atteints d'une maladie de stade précoce semblent bénéficier du traitement quel que soit leur statut PD-L1. Cela simplifie la prise de décision, car les patients n'ont pas besoin d'attendre un résultat PD-L1 pour envisager ce régime thérapeutique.

Limites et questions ouvertes

Plusieurs questions restent sans réponse.

Les données de survie globale sont encore immatures : la tendance favorisait pembrolizumab (89,7 % contre 86,9 %), mais un suivi plus long est nécessaire avant de tirer des conclusions fermes. Les auteurs notent qu'une compréhension plus approfondie est nécessaire quant aux patients qui nécessitent véritablement l'ajout d'une immunothérapie, compte tenu de la toxicité supplémentaire.

Le développement de biomarqueurs reste un domaine de besoin important. Le PD-L1 seul ne permet pas de distinguer clairement les bénéficiaires des non-bénéficiaires dans la maladie de stade précoce. La mesure des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), l'immunophénotypage spatial et la charge mutationnelle tumorale sont prometteurs mais ne sont pas encore standardisés ni prêts pour un usage clinique de routine.

L'association optimale avec la chimiothérapie est également incertaine. L'essai NeoTRIPaPDL1 n'a pas montré de bénéfice à l'ajout d'atezolizumab à une base de platine-taxane, tandis que les essais IMpassion031 et KEYNOTE-522 ont montré un bénéfice avec des régimes contenant des anthracyclines. Cela suggère que la base de chimiothérapie — et possiblement la séquence d'immunopriming — est importante. La question de savoir si l'ajout de sels de platine se traduit par une amélioration des résultats à long terme n'a pas été entièrement établie.

Enfin, des questions persistent concernant le rôle des approches adjuvantes au-delà de la capecitabine, et la meilleure façon de gérer les effets secondaires liés à l'immunité, rares mais potentiellement durables, sur le long terme.

Recommandations pratiques pour les patients

1. Demandez si vous êtes éligible. Le régime à base de pembrolizumab est approuvé pour le cancer du sein triple négatif (TNBC) précoce à haut risque (stades cT1c, N1-2 ou cT2-4, N0-2). Discutez de votre stade spécifique et de votre catégorie de risque avec votre équipe d'oncologie.
2. Comprenez le calendrier. Le régime implique pembrolizumab toutes les 3 semaines, associé à carboplatine et paclitaxel pendant 4 cycles, puis anthracycline associée à cyclophosphamide pendant 4 cycles. Le régime comprend ensuite une chirurgie, une irradiation possible, puis pembrolizumab ou placebo pour compléter une année complète de traitement.
3. Signalez immédiatement les symptômes immunitaires. Parce que les effets secondaires liés à l'immunité peuvent concerner la peau, les poumons, les glandes surrénales et d'autres organes, informez votre équipe soignante dès l'apparition de nouvelles éruptions cutanées, de changements respiratoires, d'une fatigue sévère ou de symptômes inhabituels. Les événements indésirables immunitaires graves les plus fréquents étaient les réactions cutanées sévères (3,8 %), les réactions liées à la perfusion (2,6 %) et l'insuffisance surrénalienne (1,3 %).
4. Attendez-vous à une surveillance accrue. Environ 1 patient sur 4 (27,7 %) a interrompu au moins un traitement en raison d'effets secondaires, contre 14,1 % sous placebo. L'interruption est une possibilité réelle, mais elle est gérable grâce à une surveillance étroite.
5. Sachez qu'une réponse pathologique complète non obtenue (non-pCR) ne signifie pas un échec. Même les patients présentant une maladie résiduelle au moment de la chirurgie ont obtenu des résultats nettement meilleurs avec pembrolizumab, donc la phase adjuvante du traitement est importante.
6. Demandez des informations sur les essais cliniques. Plusieurs études en cours testent de nouvelles combinaisons et identifient quels patients bénéficient le plus du traitement.

Questions fréquemment posées

Que signifie une réponse pathologique complète (pCR) après le traitement ?

Une réponse pathologique complète signifie qu'aucune cellule cancéreuse détectable ne subsiste dans le sein ou les ganglions lymphatiques lorsque les tissus sont examinés lors de la chirurgie. Dans l'essai KEYNOTE-522 mené auprès de 1 174 patients, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a augmenté le taux de pCR de 51,2 % à 64,8 % par rapport à la chimiothérapie seule.

Quels effets indésirables devez-vous surveiller pendant le traitement par pembrolizumab ?

Les effets indésirables liés à l'immunité peuvent toucher la peau, les poumons, les glandes surrénales et d'autres organes. Dans l'essai KEYNOTE-522, des réactions cutanées sévères sont survenues chez 3,8 % des patients traités par pembrolizumab, des réactions liées à la perfusion chez 2,6 %, et une insuffisance surrénalienne chez 1,3 %. Signalez immédiatement à votre équipe soignante l'apparition de nouvelles éruptions cutanées, de changements respiratoires, d'une fatigue intense ou de tout symptôme inhabituel.

Est-il important que ma tumeur soit positive pour le PD-L1 ou négative pour ce traitement ?

Dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce, l'avantage de l'ajout de pembrolizumab s'est manifesté dans tous les sous-groupes, indépendamment du statut PD-L1. Cela diffère de la maladie métastatique, où le statut PD-L1 détermine l'éligibilité. Vous n'avez donc pas besoin d'attendre un résultat PD-L1 pour envisager ce régime avec votre médecin.

Que se passe-t-il s'il reste encore du cancer au moment de la chirurgie après un traitement néoadjuvant ?

La présence d'une maladie résiduelle ne signifie pas que le traitement a échoué. Dans l'essai KEYNOTE-522, les patients présentant une maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante ont eu un taux de survie sans événement à 3 ans de 67,4 % avec pembrolizumab contre 56,8 % avec le placebo. La phase adjuvante du traitement est importante et peut améliorer les résultats.

Comment est programmé le régime de pembrolizumab ?

Le régime commence par pembrolizumab toutes les 3 semaines, associé à du carboplatin et au paclitaxel pendant 4 cycles, puis à une anthracycline associée à la cyclophosphamide pendant 4 cycles. Le régime comprend ensuite une chirurgie, éventuellement une radiothérapie, et enfin du pembrolizumab ou un placebo pour compléter une année complète de traitement. Votre équipe d'oncologie vous accompagnera à chaque phase.

Quand un patient atteint d'un cancer du sein triple négatif à un stade précoce et à haut risque devrait-il chercher un deuxième avis avant de commencer le pembrolizumab associé à la chimiothérapie ?

Un deuxième avis est raisonnable avant de s'engager dans ce régime, notamment pour confirmer le stade à haut risque (cT1c, N1-2 ou cT2-4, N0-2) et pour peser la toxicité ajoutée par rapport au bénéfice. Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 77,1 % des patients sous pembrolizumab-chimiothérapie contre 73,3 % sous placebo-chimiothérapie, et 27,7 % ont interrompu au moins un traitement. Le bénéfice s'étant manifesté dans tous les sous-groupes PD-L1, un examen indépendant peut aider à clarifier si le régime et la base de chimiothérapie correspondent à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Targeted Treatment for High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer- Spotlight on Pembrolizumab

Authors: Nusayba A. Bagegni, Andrew A. Davis, Katherine K. Clifton, Foluso O. Ademuyiwa

Author affiliation: Division of Oncology, Department of Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis, MO, 63110, USA

Publication: Breast Cancer: Targets and Therapy, 2022;14:113–123. Published April 29, 2022. DOI: 10.2147/BCTT.S293597. Received December 26, 2021; accepted April 15, 2022.

Article type: Peer-reviewed review article, open access (Dove Medical Press).

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il résume les résultats d'essais cliniques et ne remplace pas les conseils médicaux personnalisés de votre équipe d'oncologie. Les décisions de traitement doivent toujours être prises en consultation avec vos prestataires de soins.