Inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo: lo que los pacientes deben saber

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Introducción: una nueva era para el tratamiento del CMTN
• Comprender el CMTN y el sistema inmunitario
• Inmunoterapia para el CMTN en etapa temprana: la evidencia
• ¿Qué quimioterapia funciona mejor con la inmunoterapia?
• Momento y secuencia: ¿antes o después de la cirugía?
• Biomarcadores en la enfermedad en etapa temprana: ¿quiénes se benefician más?
• Inmunoterapia para el CMTN en etapa avanzada
• Duración del tratamiento, secuencia y líneas de terapia posteriores
• Desafíos de las pruebas de biomarcadores en la enfermedad avanzada
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones: lo que la investigación aún no puede responder
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La inmunoterapia con pembrolizumab más quimioterapia es un nuevo estándar para el CMTN temprano en etapas 2-3, mejorando la pCR del 51,2% al 64,8% en KEYNOTE-522.
• En el cáncer de mama triple negativo metastásico, la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea mejora la supervivencia solo cuando los tumores son PD-L1 positivos con CPS ≥10.
• La prueba de PD-L1 es imperfecta; diferentes ensayos dan resultados diferentes, y la expresión puede cambiar con el tiempo o entre sitios metastásicos.
• La base de quimioterapia ideal, el momento de la inmunoterapia y la necesidad de terapia adyuvante después de la cirugía siguen siendo inciertos; ensayos en curso están investigando estas preguntas.
• La inmunoterapia puede causar efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, como inflamación del pulmón, el colon, el hígado o la tiroides; informe los síntomas temprano para un manejo adecuado.

Introducción: Una nueva era para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

La llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha revolucionado el tratamiento del cáncer en muchos tipos de tumores, produciendo respuestas notablemente duraderas en pacientes con cánceres en etapa avanzada. Sin embargo, los primeros estudios inicialmente no lograron mostrar beneficios similares en el cáncer de mama. El entorno inmunitario del cáncer de mama es muy diferente de los llamados tumores "calientes", como el cáncer de pulmón o el melanoma, donde la evasión inmunitaria desempeña un papel importante en la progresión tumoral y donde la carga mutacional tumoral (TMB)—el número de mutaciones genéticas en un tumor—puede ser sustancialmente diferente.

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se define por la ausencia de tres objetivos accionables: receptores de estrógeno, receptores de progesterona y amplificación de HER2. Durante años, la quimioterapia fue la única opción de tratamiento disponible para este subtipo agresivo de cáncer de mama. La buena noticia, sin embargo, es que el TNBC también es el más infiltrado por células inmunitarias entre los tumores de mama, lo que significa que atrae más células inmunitarias que otros tipos de cáncer de mama. Esto sugiere que la interacción entre las células inmunitarias y tumorales puede desempeñar un papel importante—y que la inmunoterapia podría ser eficaz.

Aunque las inmunoterapias de agente único resultaron en gran medida ineficaces en las pruebas iniciales, estudios posteriores mostraron que la combinación de quimioterapia con inmunoterapia mejoró los resultados tanto en el TNBC en etapa temprana como en el avanzado. A pesar de estos avances, muchos pacientes no obtienen el beneficio esperado de la inmunoterapia, y los médicos aún no saben exactamente cómo identificarlos de antemano. Este artículo revisa los datos de la inmunoterapia en el TNBC, junto con las preguntas y los desafíos que persisten.

Comprender el TNBC y el sistema inmunitario

Para entender por qué la inmunoterapia funciona en el TNBC, ayuda saber un poco sobre cómo el sistema inmunitario combate el cáncer. Las células inmunitarias llamadas células T están constantemente buscando células anormales, incluidas las células cancerosas. Sin embargo, las células cancerosas pueden desarrollar formas de esconderse de estas células inmunitarias o desactivarlas. Un truco común es expresar una proteína llamada PD-L1 en su superficie, que se une a un receptor llamado PD-1 en las células T. Esta unión actúa como un "freno", indicando a la célula T que se detenga y no ataque.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario—los fármacos en el centro de este artículo—funcionan liberando ese freno. Fármacos como pembrolizumab (Keytruda) y atezolizumab (Tecentriq) bloquean la interacción entre PD-1 y PD-L1, permitiendo que el sistema inmunitario reconozca y ataque el cáncer. Debido a que el TNBC tiende a tener más células inmunitarias infiltrando el tumor que otros tipos de cáncer de mama, los investigadores plantearon la hipótesis de que estos fármacos podrían ser particularmente eficaces en este subtipo.

Inmunoterapia para el TNBC en etapa temprana: La evidencia

Históricamente, el tratamiento del TNBC en etapa temprana (eTNBC) se basaba en quimioterapia administrada como una secuencia de múltiples fármacos antes o después de la cirugía. Aunque administrar quimioterapia antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante) nunca demostró mejorar los resultados en comparación con administrarla después de la cirugía (quimioterapia adyuvante), ofrece ventajas clínicas: los médicos pueden evaluar cómo responde el tumor en el cuerpo vivo, lo que ayuda con la estratificación del riesgo y guía las decisiones de tratamiento después de la cirugía. Lograr una respuesta patológica completa (pCR)—es decir, que no queden células cancerosas en el momento de la cirugía—se correlaciona con excelentes resultados a largo plazo y ahora es un criterio de valoración sustituto establecido (una medida indirecta que predice el beneficio a largo plazo) en este contexto.

El ensayo histórico KEYNOTE-522

En 2021, los resultados del ensayo KEYNOTE-522 (KN522) demostraron el valor de agregar inmunoterapia a la quimioterapia como tratamiento neoadyuvante para el TNBC en etapa temprana en estadios 2 y 3. Este fue un ensayo de fase III, aleatorizado, que comparó pembrolizumab más un régimen de quimioterapia de 4 fármacos (carboplatino-paclitaxel seguido de epirubicina-ciclofosfamida [EC] o adriamicina-ciclofosfamida [AC]) con quimioterapia sola. Después de la cirugía, los pacientes del grupo de inmunoterapia continuaron con pembrolizumab para completar un año completo de tratamiento.

Los resultados fueron sorprendentes:

• La adición de pembrolizumab aumentó la tasa de pCR del 51,2% al 64,8% (P<0,001), lo que significa que casi dos tercios de los pacientes no tenían cáncer detectable en la cirugía.
• La supervivencia libre de eventos (EFS) a 3 años—el tiempo que los pacientes vivieron sin que el cáncer regresara o empeorara—mejoró al 84,5% en el brazo experimental frente al 76,8% en el brazo de control (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,63, P=0,0003).
• El análisis actualizado, aunque aún no publicado, informó una diferencia de pCR ligeramente menor (63% frente a 55,6%).
• En tumores PD-L1 positivos, la pCR fue del 68,9% con pembrolizumab frente al 54,9% sin él; en tumores PD-L1 negativos, la pCR fue del 45,3% frente al 30,3%.
• La supervivencia global (SG) a tres años fue del 89,7 % en el grupo de pembrolizumab frente al 86,9 % en el grupo de control (HR 0,72; P=0,032).

Otros ensayos: resultados mixtos pero informativos

Los ensayos con otros inhibidores de puntos de control inmunitario han arrojado resultados menos claros, lo que pone de relieve cuánto queda aún por aprender.

GeparNuevo: Este ensayo de fase II investigó paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas (nab-paclitaxel) seguido de EC, con o sin el fármaco inmunoterápico durvalumab. El estudio no mejoró significativamente el criterio de valoración principal de pCR (53,4 % frente a 44,2 %; odds ratio [OR] 1,45; P=0,287). Sin embargo, sí mostró un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS), es decir, el tiempo hasta que el cáncer invasivo reaparece, con una iDFS a 3 años del 84,9 % frente al 76,9 % (HR 0,54; P=0,0559). También mostró un beneficio en la supervivencia global (SG): la SG a 3 años fue del 95,1 % frente al 83,1 % (HR 0,26; P=0,0076), aunque el estudio no fue diseñado (con potencia estadística) para detectar diferencias de supervivencia.

NeoTRIP: En este estudio de fase III, la combinación de atezolizumab más carboplatino y nab-paclitaxel no mejoró la pCR en comparación con carboplatino más nab-paclitaxel solo (48,6 % frente a 44,4 %; OR 1,18; P=0,48). El criterio de valoración principal, la supervivencia libre de eventos, aún no se había comunicado en el momento de esta revisión. Cabe destacar que, en los tumores PD-L1 positivos, la pCR fue del 59,5 % con atezolizumab frente al 51,9 % sin él; en los tumores PD-L1 negativos, la pCR fue del 33,9 % frente al 35,4 %.

IMpassion031: Este estudio investigó nab-paclitaxel seguido de AC, con o sin atezolizumab, y cumplió su criterio de valoración principal. La tasa de pCR fue significativamente mayor con inmunoterapia: 57,6 % frente a 41,1 % (P=0,0044). También hubo una tendencia hacia una supervivencia libre de eventos más prolongada (EFS HR 0,76; IC del 95 %: 0,40–1,44; SG HR 0,69; IC del 95 %: 0,25–1,87), aunque el estudio no tenía potencia estadística para los análisis de supervivencia. En los tumores PD-L1 positivos, la pCR fue del 68,8 % frente al 49,3 %; en los tumores PD-L1 negativos, fue del 48 % frente al 34 %.

GeparDouze: Este ensayo de fase III en curso (NCT03281954) está probando el mismo régimen basado en atezolizumab que IMpassion031, pero con la adición de carboplatino en combinación con nab-paclitaxel. La fecha estimada de finalización primaria es el 31 de diciembre de 2023. Los resultados aún no estaban disponibles en el momento de la publicación.

En resumen, la inmunoterapia puede ser activa en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, pero estos resultados contradictorios ponen de relieve cuántas preguntas quedan sobre la mejor manera de usar estos fármacos.

¿Qué quimioterapia funciona mejor con la inmunoterapia?

El régimen de KEYNOTE-522 utiliza un número máximo de agentes quimioterápicos: paclitaxel/carboplatino secuenciales seguidos de una combinación de antraciclina/ciclofosfamida. Pero si esta es realmente la mejor "base de quimioterapia" sigue sin estar claro.

Las antraciclinas han sido tradicionalmente la piedra angular de la terapia (neo)adyuvante para el cáncer de mama triple negativo de alto riesgo. Sin embargo, estos agentes conllevan riesgos de efectos secundarios a largo plazo potencialmente graves, como insuficiencia cardíaca y neoplasias hematológicas secundarias (cánceres de la sangre causados por el tratamiento). Aun así, cuando se combinan con inmunoterapia, las antraciclinas parecen ser especialmente eficaces.

La evidencia que respalda las antraciclinas incluye:

• El ensayo de fase II TONIC, que comparó diferentes estrategias de inducción en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC), mostró la tasa de respuesta objetiva más alta con la antraciclina doxorubicina (35 %).
• El ensayo NeoTRIP, que no utilizó antraciclinas antes de la cirugía, no logró mostrar una mejora de la pCR, lo que sugiere que las antraciclinas podrían ser necesarias para potenciar la actividad de la inmunoterapia.

Sin embargo, también hay evidencia que sugiere que no todas las pacientes necesitan antraciclinas:

• Los datos del grupo de solo pembrolizumab del estudio I-SPY2 mostraron una tasa de pCR estimada igual (27 %) para paclitaxel seguido de AC en comparación con pembrolizumab más paclitaxel seguido de pembrolizumab solo, aunque ambas tasas fueron bajas.
• El ensayo de fase II NeoPACT, presentado recientemente, mostró una impresionante tasa de pCR del 58 % con carboplatino más docetaxel y pembrolizumab, y una SLE a 2 años del 89 %.

A pesar de las limitaciones de ambos ensayos —el análisis de I-SPY2 se cerró prematuramente por falta de actividad, y NeoPACT fue un estudio pequeño de un solo grupo—, estos hallazgos sugieren que no todas las pacientes requieren antraciclinas. En la actualidad, administrar antraciclinas como parte del régimen de KEYNOTE-522 es la práctica estándar. No obstante, estos datos son tranquilizadores para las pacientes que no pueden tolerar las antraciclinas o que tienen contraindicaciones médicas para ellas.

La cuestión del platino

KEYNOTE-522 incluyó notablemente quimioterapia con platino (carboplatino) como parte del régimen, aunque el platino no se recomendaba de forma universal a todas las pacientes antes de este ensayo debido a datos neoadyuvantes/adyuvantes no concluyentes. Tres ensayos importantes investigaron la adición de platino a varios regímenes de quimioterapia. Aunque los tres demostraron un beneficio en la pCR, la ventaja en la supervivencia libre de enfermedad observada en los ensayos BrighTNess y GeparSixto no se observó en el estudio CALGB 40603.

Curiosamente, en el ensayo I-SPY2, las pacientes que recibieron pembrolizumab más paclitaxel seguido de EC/AC (la misma base de quimioterapia que en KEYNOTE-522 pero sin platino y con una menor exposición a pembrolizumab) lograron una tasa de pCR del 60%, solo ligeramente inferior al 64,8% observado en KEYNOTE-522. Además, la SLE observada en GeparNuevo y KEYNOTE-522 fue muy similar, a pesar de que GeparNuevo no incluyó platino y administró inmunoterapia solo antes de la cirugía.

La inclusión de platino en la terapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano es, por lo tanto, controvertida. Aunque se recomienda para pacientes con tumores de alto riesgo (con ganglios positivos, estadio III), no es una práctica estándar para la mayoría de los tumores en estadio II, donde se prefiere un manejo caso por caso. El platino también es frecuentemente responsable de mielotoxicidad grave (supresión de la función de la médula ósea), lo que puede comprometer la intensidad de la dosis. Para pacientes con mala tolerancia, se puede considerar la suspensión temprana del platino.

Momento y secuenciación: ¿antes o después de la cirugía?

Se desconoce si la inmunoterapia debe administrarse antes o después de la cirugía. Tres grandes ensayos de fase III están investigando actualmente la inmunoterapia en el contexto adyuvante (posterior a la cirugía):

• SWOG S1418 (NCT02954874): Un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III con 1.155 pacientes que tienen enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante (cáncer de mama triple negativo con RE/RP ≤5%, enfermedad residual ≥1 cm y/o ganglios linfáticos positivos). Las pacientes reciben 1 año de pembrolizumab versus observación.
• IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716): Un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III con 2.300 pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II–III, que evalúa paclitaxel semanal/AC de dosis densa con o sin atezolizumab, seguido de atezolizumab de mantenimiento.
• A-BRAVE (NCT02926196): Un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III con 474 pacientes. El estrato A incluye pacientes después de quimioterapia adyuvante para cáncer de mama triple negativo en estadio IIB–III; el estrato B incluye pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante. El tratamiento es avelumab versus observación.

Ninguno de estos estudios responderá a la pregunta de si la inmunoterapia neoadyuvante debe continuarse en el contexto adyuvante después de la cirugía. Tras el estudio KEYNOTE-522, el pembrolizumab se continúa ahora de forma rutinaria durante 27 semanas adicionales (aproximadamente 6 meses) en todas las pacientes, aunque es probable que las pacientes que logran una pCR obtengan poco beneficio, dados los excelentes resultados de las pacientes con pCR en ambos brazos. Por lo tanto, si se debe continuar el pembrolizumab después de una pCR es un tema de debate.

Otros estudios sugieren que omitir la inmunoterapia adyuvante puede tener poco impacto en los resultados. En el ensayo GeparNuevo, el durvalumab se administró solo en el contexto neoadyuvante y tuvo resultados a largo plazo similares a los de KEYNOTE-522. De manera similar, la SLE a 2 años en el estudio NeoPACT fue del 89%, a pesar de que solo el 4% de las pacientes recibieron pembrolizumab adyuvante. Un ensayo planificado llamado OptimICE-pCR, dirigido por el grupo cooperativo Alliance, espera aleatorizar a las pacientes que logran una pCR después de pembrolizumab/quimioterapia preoperatorios para recibir pembrolizumab adyuvante o no.

Las pacientes con enfermedad residual (cáncer que permanece después de la terapia neoadyuvante) parecieron obtener el mayor beneficio del pembrolizumab en el ensayo KEYNOTE-522, aunque esto proviene de un análisis exploratorio post-hoc que no fue controlado por multiplicidad (lo que significa que el hallazgo podría deberse al azar dados los muchos análisis realizados). Además, el uso de otros agentes post-neoadyuvantes actualmente aprobados, como capecitabina u olaparib, no estaba permitido en el protocolo del ensayo.

En 2017, poco después de que comenzara el ensayo KEYNOTE-522, el estudio CREATE-X mostró un beneficio en la supervivencia con la adición de capecitabina en el contexto de enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano. Más recientemente, el ensayo OlympiA demostró que 1 año de olaparib adyuvante (un inhibidor de PARP) conduce a mejoras tanto en la supervivencia libre de enfermedad como en la supervivencia global en portadoras de BRCA germinal de alto riesgo con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano después de quimioterapia tanto adyuvante como neoadyuvante. A pesar de estas controversias, el pembrolizumab generalmente se continúa después de la cirugía (en combinación con capecitabina u olaparib para pacientes con enfermedad residual) porque los datos de seguridad del contexto metastásico mostraron que la combinación de la inhibición de puntos de control con estos agentes es segura.

Finalmente, la estrategia de secuenciación óptima entre inmunoterapia y quimioterapia sigue siendo desconocida. En el estudio GeparNuevo, un subconjunto de pacientes en el brazo experimental recibió una "introducción" de 2 semanas de durvalumab solo antes de comenzar la quimioterapia. Notablemente, este fue el único subconjunto en el que se observó un beneficio en la pCR. Aunque las diferencias en las características de las pacientes y del tumor entre las cohortes con y sin ventana podrían explicar la diferencia en la respuesta, no se puede excluir un efecto inmunológico de preparación del durvalumab solo.

Biomarcadores en la enfermedad en estadio temprano: ¿quién se beneficia más?

Muchos estudios correlativos han investigado diferentes biomarcadores en pacientes que reciben quimioterapia más inmunoterapia, pero ninguno ha identificado definitivamente qué pacientes obtienen un beneficio significativo específicamente del componente de inmunoterapia.

En el estudio KEYNOTE-522, los tumores positivos para el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1+) mostraron una tasa de pCR más alta que los tumores negativos para PD-L1 (PD-L1−), independientemente del brazo de tratamiento, pero el beneficio de la inmunoterapia fue consistente tanto en tumores PD-L1+ como PD-L1−. Un hallazgo similar surgió del estudio IMpassion031, donde el beneficio de agregar atezolizumab fue independiente de la expresión de PD-L1. En contraste, el ensayo NeoTRIP mostró un beneficio significativamente mayor de la inmunoterapia solo en el cáncer de mama PD-L1+. Se desconoce la razón de esta discrepancia, pero se han ofrecido como posibles explicaciones las diferencias en la base de quimioterapia (notablemente la ausencia de antraciclinas en NeoTRIP) o la proporción de células inmunitarias (IC 1+ versus 2+/3+).

El papel pronóstico y predictivo de los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) (células inmunitarias que han penetrado en el tumor) también ha sido ampliamente explorado. Se ha demostrado que los TIL altos se correlacionan con excelentes resultados a largo plazo en pacientes con cáncer de mama triple negativo que reciben quimioterapia sola, e incluso en pacientes tratadas solo con cirugía, lo que destaca el papel crucial de la vigilancia inmunitaria en el cáncer de mama triple negativo.

También se ha observado una correlación entre los TIL y una mayor pCR en los ensayos que investigan combinaciones de quimioterapia más inmunoterapia, aunque los hallazgos sobre un papel predictivo del beneficio de la inmunoterapia han sido contradictorios:

• En el estudio GeparNuevo, se demostró que los TIL estromales (sTIL) predicen de forma independiente la pCR en ambos brazos.
• En el estudio NeoTRIP, se encontró que los sTIL basales se correlacionan con una mayor pCR solo en el brazo de atezolizumab.
• En el estudio NeoPACT, se observó una impresionante tasa de pCR del 76% en tumores con sTIL mayores o iguales al 30%, lo que representó el 48% de los casos.
• Los sTIL también se evaluaron en el ciclo 2 del estudio NeoTRIP, donde se correlacionaron fuertemente con la pCR en ambos brazos.

Cabe destacar que en el ensayo NeoTRIP se observó un desequilibrio significativo de TIL entre los brazos a favor del brazo de solo quimioterapia, y los investigadores afirmaron que esta diferencia era una posible razón de la falta de beneficio en la pCR. Se han investigado varios otros biomarcadores relacionados con el sistema inmunitario, incluidas las firmas génicas asociadas a la inmunidad y la carga mutacional tumoral (TMB). La mayoría ha demostrado estar altamente intercorrelacionados, y ninguno ha demostrado predecir específicamente el beneficio de la inmunoterapia.

Inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo en estadio avanzado

Los ensayos de fase I que investigaron los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC) previamente tratado no lograron mostrar un beneficio importante. Sin embargo, se observaron signos de actividad en pacientes menos pretratados con tumores PD-L1+, lo que sugiere que una selección diferente de pacientes podría definir cohortes que se beneficien de la inmunoterapia.

Se ha demostrado que el uso de inmunoterapia concurrente más quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama triple negativo metastásico afecta favorablemente los resultados.

El ensayo KEYNOTE-355

KEYNOTE-355 (KN355) fue un estudio aleatorizado de fase III que investigó la adición de pembrolizumab a la quimioterapia versus quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico sin tratamiento previo. Las pacientes podían recibir una de tres opciones de quimioterapia: nab-paclitaxel, paclitaxel o carboplatino-gemcitabina. Las pacientes se estratificaron según la expresión de PD-L1, evaluada mediante la puntuación positiva combinada (CPS) utilizando la prueba de anticuerpos 22C3.

El ensayo tuvo dos criterios de valoración principales: la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en la población por intención de tratar (ITT) y en pacientes con tumores PD-L1+ (definidos como CPS ≥10 y CPS ≥1). Resultados clave:

• Se observó un beneficio estadísticamente significativo para los tumores PD-L1+ (CPS ≥10) tanto en términos de SLP (HR 0,65; P=0,0012) como de SG (HR 0,73; P=0,0093).
• No hubo diferencias significativas para el cáncer de mama PD-L1−.
• No se observó heterogeneidad para los tres regímenes de quimioterapia, con un beneficio ligeramente mayor de los taxanos (fármacos tipo paclitaxel) que surgió del análisis de subgrupos.
• Sin embargo, se necesita precaución al interpretar estos datos: las pacientes no fueron aleatorizadas a un agente de quimioterapia específico, y los médicos tenían más probabilidades de elegir carboplatino más gemcitabina en pacientes que experimentaban una recaída temprana.

La historia del atezolizumab: IMpassion130 e IMpassion131

Los datos que investigan el atezolizumab en el mismo contexto han sido controvertidos.

IMpassion130 fue un estudio aleatorizado de fase III que investigó la adición de atezolizumab a nab-paclitaxel de primera línea. El ensayo fue positivo para la SLP en la población ITT (un criterio de valoración coprimario), con una mediana de SLP de 7,2 versus 5,5 meses (HR 0,80, P=0,0025), y en el subgrupo PD-L1+ (7,5 vs 5,0 meses; HR 0,62, P<0,001). También se observó un beneficio clínicamente significativo en la SG en pacientes PD-L1+ (25,4 vs 17,9 meses; HR 0,67), aunque debido al plan analítico del ensayo, esto no fue estadísticamente significativo.

IMpassion131, un ensayo de fase III muy similar, investigó paclitaxel con o sin atezolizumab y no mostró ningún beneficio al agregar el fármaco de inmunoterapia, incluso en pacientes PD-L1+. Se han planteado varias razones para estas discrepancias, incluida la necesidad de esteroides con paclitaxel (que pueden suprimir la actividad inmunitaria) y el resultado de SG sin precedentes observado con paclitaxel solo en el brazo de control.

Aunque el atezolizumab recibió aprobación acelerada para el cáncer de mama triple negativo en 2019 según el estudio IMpassion130, los hallazgos negativos de IMpassion131 llevaron a la compañía a retirar la indicación del fármaco en los Estados Unidos. Esta historia subraya cuán frágiles pueden ser las aprobaciones de medicamentos cuando los ensayos posteriores no confirman los resultados anteriores.

Duración del tratamiento, secuenciación y líneas posteriores de terapia

La duración de la inmunoterapia es una consideración importante en el cáncer de mama triple negativo metastásico. Al igual que en otros tipos de tumores, hay algunos respondedores a largo plazo con cáncer de mama triple negativo metastásico que obtienen beneficio de la inmunoterapia durante muchos años. De hecho, alrededor del 28% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico y CPS de PD-L1 mayor de 10 que recibieron inmunoterapia en el estudio KEYNOTE-355 estaban libres de progresión a los 2 años. Esto se compara favorablemente con la tasa de aproximadamente 30% a 37% observada con la monoterapia anti-PD1 de primera línea para el melanoma, y la tasa de aproximadamente 20% con la quimioinmunoterapia de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).

La evidencia del melanoma y el CPCNP sugiere que suspender el tratamiento después de 2 años debería ser seguro, pero falta evidencia en el cáncer de mama. Esta es un área importante de investigación en curso, ya que un tratamiento más prolongado significa más tiempo lidiando con posibles efectos secundarios y más costo para el sistema de salud.

En paralelo, los ensayos están investigando si una secuencia diferente—quimioterapia primero, seguida de inmunoterapia de mantenimiento—podría ser beneficiosa. Desde un punto de vista biológico, una fase de quimioterapia de preparación puede promover la inmunidad tumoral a través de dos mecanismos: la inducción de muerte celular inmunogénica (ICD), una forma de muerte celular que desencadena una respuesta inmunitaria, y la eliminación de células inmunitarias supresoras.

El ensayo SAFIR-02 investigó la administración de durvalumab de mantenimiento después de quimioterapia en cáncer de mama avanzado HER2 negativo. El ensayo fue negativo en la población por intención de tratar, pero mostró una ventaja significativa en el subgrupo de cáncer de mama triple negativo (n=82, mediana de supervivencia 14,0 vs 21,2 meses, HR 0,54; P=0,04) y en tumores PD-L1+ (12,1 vs 25,8 meses, HR 0,42; P=0,06). Se están investigando estrategias alternativas de mantenimiento que combinan inmunoterapia con agentes dirigidos o quimioterapia después de una fase de solo quimioterapia.

Se sabe poco sobre el mejor tratamiento de segunda línea para la progresión después de un tratamiento de primera línea basado en inmunoterapia. En la actualidad, no hay un papel para continuar la inmunoterapia más allá de la progresión evidente de la enfermedad—lo que significa que una vez que un tumor claramente comienza a crecer de nuevo, no se recomienda continuar con la inmunoterapia.

Desafíos de las pruebas de biomarcadores en la enfermedad avanzada

Aunque la expresión de PD-L1 por las células tumorales e inmunitarias predice el beneficio de la inmunoterapia para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico, PD-L1 está lejos de ser un biomarcador perfecto para la selección de pacientes. Diferentes estudios han utilizado ensayos distintos para evaluar PD-L1.

Los ensayos KEYNOTE utilizaron el ensayo Dako 22C3 y aplicaron la puntuación positiva combinada (CPS) para definir la positividad de PD-L1. La CPS se calcula contando el número de células que se tiñen para PD-L1 (incluidas células tumorales, linfocitos y macrófagos) dividido por el número total de células tumorales, multiplicado por 100. En contraste, los ensayos IMpassion utilizaron el ensayo Ventana SP142 y la puntuación inmunitaria (IC), que se define por la proporción del área tumoral ocupada por células inmunitarias que se tiñen para PD-L1 de cualquier intensidad. También están disponibles otros ensayos y criterios de puntuación.

Un reanálisis de muestras del estudio IMpassion130 mostró una escasa superposición entre ensayos, con solo una concordancia moderada entre los ensayos SP142, SP263 (Ventana) y 22C3 (Dako) (coeficiente de correlación de Spearman r=0,57–0,69). No obstante, la correlación con la actividad clínica fue similar entre los ensayos (HR de supervivencia libre de progresión 0,60–0,68; HR de supervivencia global 0,74–0,79). Curiosamente, el punto de corte de CPS que mejor reflejaba la población PD-L1+ según la definición de SP142 fue 10—el mismo punto de corte que demostró predecir el beneficio de pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-355.

Quizás de manera más crítica, PD-L1 es un biomarcador dinámico: su expresión cambia con el tiempo y en diferentes sitios metastásicos. Generalmente se observan tasas más altas de tumores PD-L1+ en muestras de tumores primarios (originales) versus muestras metastásicas (diseminadas), y la positividad de PD-L1 es especialmente baja en sitios metastásicos particulares como el hígado, la piel y los huesos. Cabe destacar que todas las muestras para la evaluación de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-355 provenían de sitios metastásicos, mientras que el ensayo IMpassion130 permitió tanto muestras primarias como metastásicas. Esta diferencia en el muestreo podría contribuir a los diferentes resultados observados entre los ensayos.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Para pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, la combinación de inhibidores de puntos de control inmunitario y quimioterapia es ahora el nuevo estándar de atención tanto en el entorno de estadio temprano como en el metastásico de primera línea. El régimen KEYNOTE-522—pembrolizumab más carboplatino-paclitaxel seguido de antraciclina/ciclofosfamida, y luego pembrolizumab continuado después de la cirugía para completar un año—se ha convertido en un pilar del tratamiento para la enfermedad en estadios 2 y 3.

Qué significa esto en términos prácticos:

• Los pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano ahora tienen una opción de tratamiento que aumenta de manera significativa su probabilidad de no tener cáncer restante en la cirugía (pCR), lo que se traduce en mejores resultados a largo plazo.
• Los pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico cuyos tumores son PD-L1 positivos (CPS ≥10) pueden beneficiarse de agregar pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea, con una mejora significativa tanto en la supervivencia libre de progresión como en la supervivencia global.
• Los pacientes que no toleran las antraciclinas pueden tener alternativas tranquilizadoras, aunque las antraciclinas siguen siendo el estándar en el régimen KEYNOTE-522.
• Los pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante pueden considerar combinar pembrolizumab adyuvante con capecitabina u olaparib (en portadores de BRCA), según los datos de seguridad del entorno metastásico.

Limitaciones: lo que la investigación aún no puede responder

Es importante que los pacientes comprendan que muchas preguntas siguen sin respuesta, incluso cuando la inmunoterapia se convierte en el estándar de atención:

• Se desconoce la base de quimioterapia ideal. El régimen KEYNOTE-522 utiliza muchos fármacos de quimioterapia, y no está claro si todos son necesarios o si las antraciclinas son específicamente necesarias para que la inmunoterapia funcione mejor.
• La secuenciación óptima no está clara. Si la inmunoterapia debe administrarse antes de la cirugía, después de la cirugía, o ambas, todavía se está estudiando. Los ensayos en curso SWOG S1418, IMpassion030 y A-BRAVE están investigando el enfoque solo adyuvante.
• Faltan biomarcadores predictivos. La prueba de PD-L1 es imperfecta y diferentes ensayos dan resultados diferentes. Los linfocitos infiltrantes de tumor son prometedores, pero aún no están validados para la toma de decisiones clínicas de rutina en este entorno.
• No todas las pacientes se benefician. Incluso en los ensayos exitosos, una proporción sustancial de pacientes no logró una respuesta patológica completa ni un beneficio de supervivencia a largo plazo. Identificar a estas pacientes con anticipación es una prioridad de investigación urgente.
• No se recomienda el tratamiento más allá de la progresión. Se sabe poco sobre el mejor tratamiento de segunda línea después de una terapia de primera línea basada en inmunoterapia.
• La regla de suspensión a los 2 años no está comprobada en el cáncer de mama. La evidencia de melanoma y cáncer de pulmón sugiere que suspender después de 2 años es seguro, pero aún no existen datos específicos para el cáncer de mama.

Recomendaciones para las pacientes

Con base en esta revisión, estos son puntos clave que las pacientes pueden desear discutir con su equipo de oncología:

1. Pregunte sobre la inmunoterapia si tiene cáncer de mama triple negativo en etapa temprana. Si le han diagnosticado cáncer de mama triple negativo en etapa 2 o 3 y está planeando quimioterapia neoadyuvante, pregunte si pembrolizumab más quimioterapia (el régimen KEYNOTE-522) es apropiado para usted.
2. Solicite la prueba de PD-L1 si tiene cáncer de mama triple negativo metastásico. El estado de PD-L1 (usando la puntuación CPS con el ensayo 22C3) ayuda a determinar si agregar pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea será beneficioso. Asegúrese de saber qué prueba se utilizó y qué significa su puntuación.
3. Pregunte sobre los ensayos clínicos. Varios ensayos importantes están investigando activamente la inmunoterapia adyuvante, las estrategias de reducción de intensidad (como el ensayo OptimICE-pCR) y nuevos enfoques de combinación. Participar en un ensayo clínico puede darle acceso a tratamientos nuevos prometedores.
4. Discuta las opciones de quimioterapia base. Si tiene razones médicas para evitar las antraciclinas (como afecciones cardíacas preexistentes) o los agentes de platino (como preocupaciones sobre la toxicidad de la médula ósea), pregunte a su médico sobre la evidencia de regímenes alternativos. Un enfoque caso por caso puede ser apropiado para tumores en etapa II.
5. Hable sobre los efectos secundarios. La inmunoterapia puede causar efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario: inflamación de los pulmones (neumonitis), del colon (colitis), del hígado (hepatitis), de la tiroides u otros órganos. Conocer las señales de advertencia y reportar los síntomas temprano es importante para manejar estos riesgos.
6. Comprenda los objetivos del tratamiento. En el entorno de etapa temprana, el objetivo es la curación, y la mejora de la tasa de respuesta patológica completa de aproximadamente 51% a 65% representa un avance significativo. En el entorno metastásico, el objetivo es prolongar la vida y mantener la calidad de vida, con un subconjunto de pacientes que logran un beneficio duradero a largo plazo.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo y cómo funciona?

La inmunoterapia utiliza medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario, como pembrolizumab o atezolizumab, para ayudar a su sistema inmunitario a atacar las células cancerosas. Estos medicamentos bloquean la interacción PD-1/PD-L1 que actúa como un freno en las células T, permitiendo que el sistema inmunitario reconozca y combata el tumor. En el cáncer de mama triple negativo, la combinación de inmunoterapia con quimioterapia ha mejorado los resultados tanto en etapas tempranas como avanzadas.

¿Quién es elegible para la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana?

Para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, el régimen KEYNOTE-522 (pembrolizumab más quimioterapia antes de la cirugía, seguido de pembrolizumab después de la cirugía) es estándar para la enfermedad en etapa 2 o 3. Esto se recomienda típicamente cuando está planeando quimioterapia neoadyuvante. Su médico determinará si este enfoque es apropiado según la etapa del tumor, el estado de salud y otros factores. Pregunte a su equipo de oncología sobre la elegibilidad.

¿Qué significa la respuesta patológica completa y por qué es importante?

Una respuesta patológica completa significa que no se encuentran células cancerosas en el momento de la cirugía después del tratamiento neoadyuvante. Lograr una respuesta patológica completa se correlaciona con excelentes resultados a largo plazo. En el ensayo KEYNOTE-522, agregar pembrolizumab aumentó la tasa de respuesta patológica completa de 51.2% a 64.8%, lo que significa que casi dos tercios de las pacientes no tenían cáncer detectable en la cirugía.

¿Necesitaré la prueba de PD-L1 si tengo cáncer de mama triple negativo metastásico?

Sí. Para el cáncer de mama triple negativo metastásico, el estado de PD-L1 ayuda a determinar si agregar pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea será beneficioso. La prueba utiliza la puntuación positiva combinada (CPS) con el ensayo 22C3. En el ensayo KEYNOTE-355, las pacientes con CPS ≥10 tuvieron mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Pregunte a su médico qué prueba se utilizó y qué significa su puntuación.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia para el cáncer de mama?

La inmunoterapia puede causar efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo inflamación de los pulmones (neumonitis), del colon (colitis), del hígado (hepatitis) o de la tiroides. Es importante conocer las señales de advertencia e informar los síntomas de manera temprana. Los efectos secundarios pueden manejarse con medicamentos, pero la atención oportuna es crucial. Su equipo de oncología la vigilará de cerca durante el tratamiento.

¿Se recomienda la inmunoterapia después de la cirugía para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana?

En el régimen KEYNOTE-522, el pembrolizumab se continúa durante semanas adicionales después de la cirugía para completar un año de tratamiento. Sin embargo, se debate si esto es necesario para todas las pacientes, especialmente para aquellas que lograron una respuesta patológica completa (pCR). Hay ensayos en curso que estudian esta cuestión. Para las pacientes con enfermedad residual, los médicos pueden combinar pembrolizumab con capecitabina u olaparib según los datos de seguridad.

¿Qué tan eficaz es la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo avanzado?

En el cáncer de mama triple negativo metastásico, agregar pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea mejoró la supervivencia de las pacientes con tumores PD-L1 positivos (CPS ≥10). En el ensayo KEYNOTE-355, el beneficio fue significativo para la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Alrededor del 28% de estas pacientes estaban libres de progresión a los 2 años. Pero la inmunoterapia no es eficaz para todas, y los tumores PD-L1 negativos no mostraron un beneficio significativo.

¿Debo obtener una segunda opinión antes de comenzar la inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo?

Una segunda opinión puede ayudarle a confirmar que la inmunoterapia es adecuada para su situación específica. Para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, el régimen KEYNOTE-522 es estándar, pero no está claro si todas las pacientes necesitan cada componente, como las antraciclinas o el platino. Para el cáncer de mama triple negativo metastásico, la prueba de PD-L1 es imperfecta y diferentes ensayos pueden dar resultados diferentes. Una segunda opinión puede revisar su patología, sus imágenes y su plan de tratamiento para asegurar que esté recibiendo la atención más adecuada. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014

Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no debe reemplazar el consejo médico individualizado de su equipo de oncología. Las decisiones de tratamiento siempre deben tomarse en consulta con profesionales de la salud calificados que conozcan su situación médica específica.