إضافة Pembrolizumab (Keytruda) إلى العلاج الكيميائي يحسّن البقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• فهم سرطان الثدي ثلاثي السلبي
• حول تجربة KEYNOTE-522
• من شارك في الدراسة
• خطة العلاج
• كيف قاست الدراسة النجاح
• النتائج الرئيسية: البقاء دون أحداث
• تفصيل الأحداث الأولى
• البقاء الكلي والنتائج الأخرى
• السلامة والآثار الجانبية
• نقاط قوة الدراسة وقيودها
• ما يعنيه هذا للمريضات
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في تجربة KEYNOTE-522 التي شملت 1,174 مريضة، أدت إضافة pembrolizumab إلى العلاج الكيميائي إلى خفض خطر الأحداث السرطانية أو الوفاة بنسبة 37% في سرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر.
• بلغ البقاء دون أحداث عند 3 سنوات 84.5% مع pembrolizumab بالإضافة إلى العلاج الكيميائي مقابل 76.8% مع العلاج الكيميائي وحده.
• كان معدل النكس البعيد أقل في مجموعة بيمبروليزوماب (7.7%) مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده (13.1%).
• كانت الفائدة متسقة عبر جميع المجموعات الفرعية للمرضى، بغض النظر عن تعبير PD-L1 أو إصابة العقد اللمفاوية.
• حدثت آثار جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج لدى 34.1% من مرضى بيمبروليزوماب مقابل 20.1% مع العلاج الكيميائي وحده؛ وكانت الوفيات المرتبطة بالعلاج نادرة.

فهم سرطان الثدي ثلاثي السلبي

سرطان الثدي ثلاثي السلبي (TNBC) هو نوع فرعي من سرطان الثدي يفتقر إلى ثلاثة مستقبلات شائعة تغذي معظم سرطانات الثدي: مستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، وبروتين HER2. ولأن هذه الأورام لا تستجيب للعلاج الهرموني أو الأدوية الموجهة ضد HER2، يعتمد العلاج تقليديًا على العلاج الكيميائي.

من المعروف أن سرطان الثدي ثلاثي السلبي أكثر عدوانية من أنواع سرطان الثدي الأخرى. حتى عندما يتلقى المرضى نظام العلاج الكيميائي القياسي ذا النية العلاجية الذي يحتوي على الأنثراسيكلينات (مثل دوكسوروبيسين أو إيبيروبيسين) والتاكسانات (مثل باكليتاكسيل)، يظل خطر النكس والوفاة كبيرًا.

الأرقام مثيرة للقلق: من بين المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة الثانية أو الثالثة، يكون حوالي 71% على قيد الحياة وخاليين من أحداث السرطان في 5 سنوات، والبقاء الكلي في 5 سنوات حوالي 77%. بالنسبة للمرضى المصابين بمرض في مرحلة مبكرة، فإن العلاج الكيميائي المساعد الجديد — العلاج الكيميائي الذي يُعطى قبل الجراحة — هو المعيار الحالي للرعاية.

الهدف قصير المدى من العلاج المساعد الجديد هو تحقيق استجابة مرضية كاملة، مما يعني عدم بقاء سرطان غازي في نسيج الثدي والعقد اللمفاوية في وقت الجراحة. المرضى الذين يحققون هذه الاستجابة يميلون إلى الحصول على نتائج أفضل على المدى الطويل. الهدف طويل المدى من الجمع بين العلاج المساعد الجديد والعلاج المساعد (بعد الجراحة) هو منع عودة السرطان كمرض نقيلي.

في السنوات الأخيرة، استكشف الباحثون ما إذا كانت مثبطات نقاط التفتيش المناعية — الأدوية التي تساعد جهاز المناعة في الجسم على التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها — يمكن أن تحسن النتائج في سرطان الثدي ثلاثي السلبي. تستهدف هذه الأدوية بروتينات تسمى موت الخلية المبرمج 1 (PD-1) أو ربيطة موت الخلية المبرمج 1 (PD-L1)، والتي تستخدمها الخلايا السرطانية للاختباء من جهاز المناعة.

صُممت تجربة KEYNOTE-522 للإجابة على سؤال حاسم: هل يمكن أن تؤدي إضافة مثبط PD-1 بيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي القياسي إلى تحسين النتائج للمرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي في مرحلة مبكرة؟

حول تجربة KEYNOTE-522

KEYNOTE-522 هي تجربة سريرية من المرحلة 3، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالدواء الوهمي — وتعتبر المعيار الذهبي للبحث الطبي. في التجربة مزدوجة التعمية، لا يعرف المرضى ولا أطباؤهم من يتلقى الدواء الفعال مقابل الدواء الوهمي، مما يساعد على القضاء على التحيز.

أُجريت التجربة في 181 موقعًا (بالإضافة إلى موقعين فرعيين) عبر 21 دولة، مما يجعلها واحدة من أكثر الدراسات شمولاً التي أجريت على الإطلاق في هذه الفئة من المرضى. تم تسجيل المرضى من مارس 2017 حتى سبتمبر 2018.

تم توزيع كل مريض عشوائيًا بنسبة 2:1 — مما يعني أنه مقابل كل مريض تلقى الدواء الوهمي، تلقى اثنان بيمبروليزوماب. في المجموع، تم تسجيل 1,174 مريضًا: 784 في مجموعة بيمبروليزوماب-العلاج الكيميائي و390 في مجموعة الدواء الوهمي-العلاج الكيميائي.

قبل التوزيع العشوائي، تم تقسيم المرضى إلى طبقات (مجموعات) وفقًا لثلاثة عوامل:

• حالة العقد (ما إذا كان السرطان قد انتشر إلى العقد اللمفاوية: إيجابية أو سلبية)
• حجم الورم (T1، أي قطر الورم أكبر من 1.0 إلى 2.0 سم؛ T2، أكبر من 2.0 إلى 5.0 سم؛ T3، أكبر من 5.0 سم؛ أو T4، مرض متقدم موضعيًا)
• تكرار إعطاء كاربوبلاتين (مرة واحدة أسبوعيًا أو مرة واحدة كل 3 أسابيع)

تمت رعاية التجربة من قبل شركة Merck Sharp and Dohme، وهي شركة تابعة لشركة Merck، وأشرفت عليها لجنة مستقلة لمراقبة البيانات والسلامة قامت بمراجعة نتائج السلامة والفعالية بشكل دوري. قدم جميع المرضى موافقة مستنيرة خطية، وتمت الموافقة على بروتوكول التجربة من قبل لجان الأخلاقيات في كل مؤسسة مشاركة.

يصف هذا التقرير نتائج التحليل المؤقت الرابع المخطط له، مع تاريخ قطع البيانات في 23 مارس 2021. كانت المتابعة المتوسطة عند هذه النقطة 39.1 شهرًا (المدى، 30.0 إلى 48.0 شهرًا).

من شارك في الدراسة

شملت الدراسة مرضى بالغين مصابين بـسرطان ثدي ثلاثي السلبي مشخص حديثًا، وغير معالج سابقًا، وغير نقيلي في المرحلة الثانية أو الثالثة. تم تأكيد الحالة ثلاثية السلبية مركزيًا باستخدام الإرشادات القياسية من الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري وكلية علماء الأمراض الأمريكية.

كان لدى المرضى المؤهلين خصائص ورم محددة، بما في ذلك مرض T1c N1–2 أو T2–4 N0–2 (استنادًا إلى الإصدار السابع من معايير تحديد المراحل للجنة الأمريكية المشتركة للسرطان). كما احتاجوا إلى حالة أداء جيدة — وتحديدًا درجة حالة الأداء 0 أو 1 وفق مجموعة علم الأورام التعاونية الشرقية (ECOG)، مما يعني أنهم كانوا نشطين بالكامل أو مقيدين فقط في النشاط البدني الشاق ولكنهم قادرون على القيام بعمل ذي طبيعة خفيفة أو مستقرة.

كان المرضى مؤهلين للتجربة بغض النظر عن حالة تعبير PD-L1 لديهم، مما يعني أن الدواء تمت دراسته في جميع المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر، وليس فقط أولئك الذين كانت أورامهم إيجابية لـ PD-L1.

من المهم أنه عند خط الأساس، كانت خصائص المرضى متوازنة بشكل جيد بين مجموعتي العلاج، مما يعني أن المجموعات كانت قابلة للمقارنة من حيث العمر ومرحلة المرض وعوامل مهمة أخرى.

تلقى ما مجموعه 783 مريضًا في مجموعة بيمبروليزوماب-العلاج الكيميائي و389 في مجموعة الدواء الوهمي-العلاج الكيميائي جرعة واحدة على الأقل من علاج التجربة أو خضعوا لعملية جراحية (مجتمع "كما عولجوا"). لم يكن هناك مرضى ما زالوا يتلقون العلاج في وقت هذا التحليل.

خطة العلاج

كانت خطة العلاج في KEYNOTE-522 منظمة بعناية وتضمنت مرحلتين: مرحلة مساعدة جديدة (قبل الجراحة) ومرحلة مساعدة (بعد الجراحة).

المرحلة المساعدة الجديدة:

1. العلاج المساعد الجديد الأول (الدورات 1–4): تلقى المرضى أربع دورات من إما بيمبروليزوماب (200 ملغ) أو الدواء الوهمي، يُعطى كتسريب وريدي مرة كل 3 أسابيع. في الوقت نفسه، تلقى جميع المرضى باكليتاكسيل (80 ملغ لكل متر مربع من مساحة سطح الجسم) مرة أسبوعيًا بالإضافة إلى كاربوبلاتين — إما بجرعة معايرة إلى منطقة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC) تبلغ 5 ملغ لكل مليلتر في الدقيقة تُعطى مرة كل 3 أسابيع، أو 1.5 ملغ لكل مليلتر في الدقيقة تُعطى مرة أسبوعيًا لأول 12 أسبوعًا.
2. العلاج المساعد الجديد الثاني (الدورات 5–8): تلقى المرضى بعد ذلك أربع دورات إضافية من بيمبروليزوماب أو الدواء الوهمي، مرة أخرى كل 3 أسابيع، إلى جانب إما دوكسوروبيسين (60 ملغ لكل متر مربع) أو إيبيروبيسين (90 ملغ لكل متر مربع)، بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد (600 ملغ لكل متر مربع)، وكلها تُعطى مرة كل 3 أسابيع لمدة 12 أسبوعًا.

يمكن استخدام القشرانيات السكرية لمنع التفاعلات التحسسية قبل العلاج الكيميائي ولإدارة الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة.

بعد إكمال المرحلة المساعدة الجديدة، خضع المرضى لجراحة نهائية — إما جراحة محافظة على الثدي أو استئصال الثدي، مع تقييم العقدة الليمفاوية الحارسة أو تسليخ الإبط — بعد 3 إلى 6 أسابيع من آخر دورة علاج مساعد جديد.

المرحلة المساعدة: بعد الجراحة، تلقى المرضى العلاج الإشعاعي كما هو محدد سريريًا، بالإضافة إلى إما بيمبروليزوماب (مجموعة بيمبروليزوماب-العلاج الكيميائي) أو الدواء الوهمي (مجموعة الدواء الوهمي-العلاج الكيميائي) مرة كل 3 أسابيع لمدة تصل إلى تسع دورات إضافية. يمكن أن يبدأ بيمبروليزوماب المساعد أو الدواء الوهمي إما في نفس وقت العلاج الإشعاعي أو بعد أسبوعين من إكمال الإشعاع. من الجدير بالذكر أن العلاج المساعد بكابيسيتابين (دواء علاج كيميائي آخر) لم يكن مسموحًا به في هذه التجربة.

توقف المرضى عن العلاج إذا تطور مرضهم بطريقة تمنع الجراحة، أو إذا تكرر السرطان، أو إذا عانوا من آثار جانبية غير مقبولة.

كيف قاست الدراسة النجاح

كان للتجربة نقطتا نهاية أوليتان (النتائج الرئيسية المستخدمة لتحديد ما إذا كان العلاج ناجحًا):

1. الاستجابة الكاملة المرضية (pCR): تُعرف بأنها عدم وجود سرطان غزوي متبقٍ في الثدي وعدم وجود سرطان في العقد الليمفاوية المأخوذة في وقت الجراحة النهائية (المرحلة المرضية ypT0–Tis ypN0). تم الإبلاغ عن هذه النتائج سابقًا من تحليل مبكر لهذه التجربة وأظهرت أن عددًا أكبر بكثير من المرضى حققوا استجابة كاملة مرضية مع بيمبروليزوماب.
2. البقاء على قيد الحياة دون أحداث (EFS): يُعرف بأنه الوقت من التوزيع العشوائي حتى أي من الأحداث التالية، أيهما يأتي أولاً: تطور المرض الذي يمنع الجراحة النهائية، أو التكرار الموضعي (عودة السرطان في نفس المنطقة)، أو التكرار البعيد (انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم)، أو تطور سرطان أولي ثانٍ، أو الوفاة لأي سبب.

شملت نقاط النهاية الثانوية:

• البقاء الكلي (المدة التي عاشها المرضى بغض النظر عما إذا كان السرطان قد عاد)
• البقاء الخالي من الأحداث بين المرضى المصابين بأورام إيجابية لـ PD-L1
• الاستجابة المرضية الكاملة وفقًا لتعريف أكثر صرامة (عدم وجود سرطان غزوي متبقٍ أو سرطان لابِد، ypT0 ypN0)
• الاستجابة المرضية الكاملة المعرّفة بعدم وجود سرطان غازي في الثدي بغض النظر عن السرطانة القنوية اللابدة أو إصابة العقد اللمفاوية (ypT0–Tis)

كانت نقطة النهاية الاستكشافية هي البقاء الخالي من التطور النقيلي أو الخالي من التكرار النقيلي، وتُعرَّف بأنها الوقت من التوزيع العشوائي حتى انتشار السرطان إلى موضع بعيد، أو التكرار النقيلي، أو الوفاة لأي سبب.

كيف تمت مراقبة المرضى: بعد إكمال العلاج المساعد الجديد، تمت متابعة المرضى لمعرفة حالة المرض والبقاء على قيد الحياة كل 3 أشهر خلال أول سنتين بعد التوزيع العشوائي، ثم كل 6 أشهر من السنة الثالثة حتى الخامسة، وبعد ذلك سنويًا.

اختبار PD-L1: تم اختبار عينات الورم في مختبر مركزي باستخدام مقايسة PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. تم قياس تعبير PD-L1 باستخدام الدرجة الإيجابية المجمعة (CPS)، وهي عدد الخلايا الإيجابية لـ PD-L1 (الخلايا السرطانية والخلايا اللمفاوية والبلاعم) مقسومًا على العدد الإجمالي للخلايا السرطانية، مضروبًا في 100. تم اعتبار CPS بقيمة 1 أو أعلى إيجابيًا لـ PD-L1.

النتائج الرئيسية: البقاء الخالي من الأحداث

كانت نتائج هذا التحليل المؤقت الرابع المخطط له لافتة للنظر. فقد شهد 123 مريضًا (15.7%) في مجموعة بيمبروليزوماب-العلاج الكيميائي حدثًا أو وفاة، مقارنة بـ 93 مريضًا (23.8%) في مجموعة الدواء الوهمي-العلاج الكيميائي.

كانت نسبة الخطر لحدوث حدث أو وفاة 0.63 (فاصل الثقة 95% [CI]، 0.48 إلى 0.82؛ P<0.001). بلغة مبسطة، هذا يعني أن المرضى الذين تلقوا بيمبروليزوماب كان لديهم خطر أقل بنسبة 37% للتعرض لحدث سرطاني أو الوفاة خلال فترة المتابعة مقارنة بالمرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي وحده.

كان البقاء الخالي من الأحداث المقدر عند 36 شهرًا (3 سنوات) كما يلي:

• 84.5% (95% CI، 81.7 إلى 86.9) في مجموعة بيمبروليزوماب-العلاج الكيميائي
• 76.8% (95% CI، 72.2 إلى 80.7) في مجموعة الدواء الوهمي-العلاج الكيميائي

هذا يعني أنه عند 3 سنوات، كان حوالي 84 من كل 100 مريض تلقوا بيمبروليزوماب على قيد الحياة وخالين من الأحداث السرطانية، مقارنة بحوالي 77 من كل 100 مريض تلقوا العلاج الكيميائي وحده — بفارق 7.7 نقطة مئوية لصالح بيمبروليزوماب.

لم يتم بلوغ متوسط البقاء الخالي من الأحداث في أي من المجموعتين، مما يعني أنه في وقت هذا التحليل، كان أكثر من نصف المرضى في كلتا المجموعتين لا يزالون خالين من الأحداث، وبالتالي لم يتمكن الباحثون بعد من حساب زمن البقاء "المتوسط" — وهي علامة جيدة.

كانت العتبة الإحصائية للدلالة في هذا التحليل المؤقت هي P<0.01034 (مستوى ألفا ثنائي الجانب)، وقد تجاوزت النتيجة هذه العتبة بسهولة، مما يؤكد أن التحسن في البقاء الخالي من الأحداث كان ذا دلالة إحصائية وليس ناتجًا عن الصدفة.

تفصيل الأحداث الأولى

قام الباحثون أيضًا بفحص الأنواع المحددة من الأحداث التي وقعت أولاً في كل مجموعة. يساعد فهم هذه التفاصيل الأطباء على معرفة الفائدة التي يقدمها بيمبروليزوماب بالضبط.

فيما يلي تفصيل الأحداث الأولى في التجربة:

• تطور المرض الذي حال دون إجراء الجراحة النهائية: 14 مريضًا (1.8%) في مجموعة بيمبروليزوماب مقابل 15 مريضًا (3.8%) في مجموعة الدواء الوهمي
• التكرار الموضعي (عودة السرطان في الثدي أو منطقة جدار الصدر): 28 مريضة (3.6%) مقابل 17 مريضة (4.4%)
• التكرار البعيد (انتشار السرطان إلى أعضاء أخرى): 60 مريضة (7.7%) مقابل 51 مريضة (13.1%) — كان هذا النوع الأكثر شيوعًا من الأحداث في كلا المجموعتين
• سرطان أولي ثانٍ (سرطان جديد تمامًا): 6 مريضات (0.8%) مقابل 4 مريضات (1.0%). شملت مواضع السرطانات الأولية الثانية الدم ونخاع العظم وجدار الصدر والقولون وبطانة الرحم والمبيضين والمعدة واللسان
• الوفاة: 15 مريضة (1.9%) مقابل 6 مريضات (1.5%)

من الجدير بالملاحظة أن 13 مريضة في مجموعة pembrolizumab و9 في مجموعة الدواء الوهمي ممن حدث لديهن تكرار موضعي أصبن لاحقًا بتكرار بعيد.

إن الملاحظة الأهم هنا هي أن الفجوة الأكبر بين المجموعتين كانت في التكرار البعيد — وهو نوع التكرار الأكثر خطورة لأنه يعني أن السرطان قد انتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم. كان معدل التكرار البعيد في مجموعة pembrolizumab يقارب نصف المعدل في المجموعة الأخرى (7.7% مقابل 13.1%).

كانت فائدة البقاء على قيد الحياة دون أحداث متسقة عبر جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا من المريضات، بما في ذلك المجموعات الفرعية المحددة وفقًا لتعبير PD-L1 وإصابة العقد اللمفاوية. هذا يعني أن الفائدة ظهرت بغض النظر عما إذا كان ورم المريضة إيجابيًا أو سلبيًا لـ PD-L1، وبغض النظر عما إذا كان السرطان قد انتشر إلى العقد اللمفاوية.

البقاء على قيد الحياة بشكل عام والنتائج الأخرى

البقاء على قيد الحياة بشكل عام — المقياس النهائي لمعرفة ما إذا كان العلاج يساعد المريضات على العيش لفترة أطول — أظهر اتجاهًا واعدًا، على الرغم من أن البيانات كانت لا تزال غير ناضجة في وقت إجراء هذا التحليل.

• توفيت 80 مريضة (10.2%) في مجموعة pembrolizumab، مقارنة بـ 55 مريضة (14.1%) في مجموعة الدواء الوهمي
• كانت نسبة الخطر للوفاة 0.72 (95% CI، 0.51 إلى 1.02) — مما يشير إلى انخفاض خطر الوفاة بنسبة 28%، على الرغم من أن هذا لم يصل تمامًا إلى الدلالة الإحصائية لأن فاصل الثقة يتضمن 1.0
• كان البقاء على قيد الحياة بشكل عام المقدَّر عند 36 شهرًا 89.7% (95% CI، 87.3 إلى 91.7) في مجموعة pembrolizumab مقابل 86.9% (95% CI، 83.0 إلى 89.9) في مجموعة الدواء الوهمي
• لم يتم بلوغ متوسط البقاء على قيد الحياة بشكل عام في أي من المجموعتين

بعبارة أخرى، عند 3 سنوات، كانت حوالي 90% من المريضات اللواتي تلقين pembrolizumab ما زلن على قيد الحياة، مقارنة بحوالي 87% من اللواتي تلقين العلاج الكيميائي وحده. ويشير الباحثون إلى أن متابعة البقاء على قيد الحياة بشكل عام مستمرة، وقد تتغير هذه الأرقام مع حدوث المزيد من الأحداث.

البقاء على قيد الحياة دون تطور بعيد أو دون تكرار بعيد — وهو مقياس المدة التي عاشتها المريضات دون أن ينتشر السرطان إلى أعضاء بعيدة — أظهر نسبة خطر بلغت 0.61 (95% CI، 0.46 إلى 0.82) لصالح مجموعة pembrolizumab. وهذا يترجم إلى انخفاض بنسبة 39% في خطر الانتشار البعيد أو الوفاة.

تحليل استكشافي وفقًا للاستجابة المرضية الكاملة: نظر الباحثون أيضًا في ما إذا كان تحقيق الاستجابة المرضية الكاملة (pCR) يؤثر على البقاء على قيد الحياة دون أحداث، مع الإقرار بأن هذا كان تحليلًا استكشافيًا غير عشوائي:

• من بين المريضات اللواتي حققن pCR، حدث لدى 27 من 494 (5.5%) في مجموعة pembrolizumab و16 من 217 (7.4%) في مجموعة الدواء الوهمي حدث أو وفاة (نسبة الخطر، 0.73؛ 95% CI، 0.39 إلى 1.36)

يشير هذا إلى أنه حتى بين المريضات اللواتي حققن استجابة كاملة للعلاج المساعد الجديد، فإن اللواتي تلقين pembrolizumab كنّ يمِلن أيضًا إلى بقاء على قيد الحياة دون أحداث أفضل قليلًا، على الرغم من أن هذا الفرق لم يكن ذا دلالة إحصائية في هذا التحليل الاستكشافي.

السلامة والآثار الجانبية

كانت نتائج السلامة متسقة مع ما يعرفه الباحثون بالفعل عن pembrolizumab والعلاج الكيميائي من المراحل السابقة لهذه التجربة ودراسات أخرى. حدثت الأحداث الضائرة في الغالب خلال المرحلة المساعدة الجديدة من العلاج.

كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا المرتبطة بالعلاج من أي درجة (تتراوح من خفيفة إلى شديدة) هي الغثيان وتساقط الشعر (الثعلبة) وفقر الدم — وهي آثار جانبية شائعة الارتباط بالعلاج الكيميائي الأساسي المستخدم في هذه التجربة.

بيانات السلامة الرئيسية من هذا التحليل:

• حدث التوقف عن نظام العلاج التجريبي بسبب الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج لدى 27.7% من المرضى في مجموعة بيمبروليزوماب مقابل 14.1% في مجموعة الدواء الوهمي. يعكس هذا المعدل الأعلى للتوقف في مجموعة بيمبروليزوماب الآثار الجانبية الإضافية لدواء العلاج المناعي.
• حدثت أحداث ضائرة خطيرة مرتبطة بالعلاج لدى 34.1% من المرضى في مجموعة بيمبروليزوماب مقابل 20.1% في مجموعة الدواء الوهمي.
• حدثت وفيات مرتبطة بالعلاج لدى 4 مرضى (0.5%) في مجموعة بيمبروليزوماب ومريض واحد (0.3%) في مجموعة الدواء الوهمي.

تمت مراقبة الأحداث الضائرة طوال فترة العلاج ولمدة 30 يومًا بعد التوقف، مع تتبع الأحداث الضائرة الخطيرة لمدة 90 يومًا بعد التوقف. تم تصنيفها باستخدام المعايير المصطلحية الشائعة للأحداث الضائرة الصادرة عن المعهد الوطني للسرطان، الإصدار 4.0. تم تحديد الأحداث الضائرة بوساطة مناعية — وهي آثار جانبية ناجمة عن فرط نشاط الجهاز المناعي — باستخدام قائمة محددة مسبقًا من المصطلحات الطبية.

من الجدير بالذكر أنه بينما زاد بيمبروليزوماب من خطر بعض الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة، فإن التوازن العام كان لصالح مجموعة بيمبروليزوماب بقوة بسبب الانخفاض الكبير في تكرار الإصابة بالسرطان — وهو الحدث الأكثر أهمية بالنسبة للمرضى.

نقاط قوة الدراسة وحدودها

نقاط قوة هذه التجربة:

• تصميم كبير، عشوائي، مزدوج التعمية، خاضع للتحكم بدواء وهمي (أكثر أنواع الأدلة السريرية صرامة).
• أجريت في 21 دولة عبر 181 موقعًا، مما يجعل النتائج قابلة للتعميم بدرجة كبيرة.
• شملت المرضى بغض النظر عن حالة PD-L1، مما يعكس الفئة السكانية الواقعية للمرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي.
• متابعة طويلة (متوسط 39.1 شهرًا) بالنسبة لتجربة من هذا النوع.

حدود هذه التجربة:

• كانت بيانات البقاء على قيد الحياة الإجمالي غير ناضجة في وقت هذا التحليل. بينما كان هناك اتجاه إيجابي (نسبة الخطر 0.72)، إلا أنه لم يصل إلى دلالة إحصائية، وهناك حاجة إلى متابعة أطول لتأكيد فائدة البقاء على قيد الحياة.
• لم يتم تعديل فترات الثقة 95% CI للفروق بين المجموعات للمقارنات المتعددة، لذا لا ينبغي استخدامها لاستنتاج تأثيرات علاجية قاطعة للنقاط النهائية الثانوية.
• كان تحليل البقاء على قيد الحياة دون أحداث وفقًا للاستجابة المرضية الكاملة استكشافيًا وغير عشوائي، مما يعني أن المجموعتين (اللواتي حققن استجابة مرضية كاملة واللواتي لم يحققنها) قد لا تكونان قابلتين للمقارنة المباشرة.
• تم تمويل التجربة من قبل شركة الأدوية التي تنتج بيمبروليزوماب، على الرغم من أنها كانت تحت إشراف لجنة مراقبة مستقلة.
• لم يُسمح باستخدام كابيسيتابين المساعد في هذه التجربة، لذا فإن كيفية مقارنة بيمبروليزوماب أو دمجه مع كابيسيتابين في الوضع المساعد لم يتم تناولها في هذه الدراسة.

ما الذي يعنيه هذا للمرضى

تقدم هذه النتائج دليلاً قوياً على أن إضافة pembrolizumab إلى العلاج الكيميائي القياسي لسرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة يقلل بشكل كبير من خطر تكرار السرطان والوفاة. بالنسبة للمرضى وأطبائهم، تساعد هذه الدراسة في توجيه قرارات العلاج بعدة طرق مهمة:

• أصبح pembrolizumab بالإضافة إلى العلاج الكيميائي قبل الجراحة نهجاً مثبتاً. لا يزيد هذا المزيج من فرصة تحقيق الاستجابة المرضية الكاملة (كما هو موضح في التحليل السابق) فحسب، بل يحسن أيضاً البقاء على قيد الحياة دون أحداث على المدى الطويل.
• تمتد الفائدة لتشمل جميع المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة، بغض النظر عن حالة PD-L1. نظراً لأن المرضى كانوا مؤهلين بغض النظر عن تعبير PD-L1 وكانت الفائدة متسقة عبر المجموعات الفرعية، فإن نهج العلاج هذا ينطبق على نطاق واسع على فئة سرطان الثدي ثلاثي السلبي.
• منع التكرار البعيد هو الانتصار الرئيسي. كان أكبر فرق بين المجموعتين في التكرار البعيد (7.7% مقابل 13.1%)، مما يعني أن pembrolizumab يساعد في منع انتشار السرطان إلى أعضاء أخرى — وهي أكثر مضاعفات سرطان الثدي إثارة للخوف.
• يجب على المرضى مناقشة الآثار الجانبية مع فريق الرعاية الخاص بهم. خطر الآثار الجانبية الخطيرة المرتبطة بالعلاج أعلى مع pembrolizumab (34.1% مقابل 20.1%)، وتوقف عدد أكبر من المرضى في مجموعة pembrolizumab عن العلاج بسبب الآثار الجانبية (27.7% مقابل 14.1%). ومع ذلك، كانت الوفيات المرتبطة بالعلاج نادرة في كلا المجموعتين.
• لا تزال هناك حاجة إلى بيانات طويلة الأمد. في حين أن نتائج 3 سنوات مشجعة للغاية، فإن التحليل النهائي للبقاء الكلي لا يزال جارياً. يجب على المرضى والأطباء الاستمرار في متابعة نتائج هذه التجربة مع توفر المزيد من البيانات.

بالنسبة للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثاً بسرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة، تقدم هذه الدراسة أملاً حقيقياً. يمثل الجمع بين العلاج المناعي والعلاج الكيميائي الحديث — قبل الجراحة وبعدها — تقدماً ملموساً في علاج نوع فرعي من السرطان كان تاريخياً من بين أصعب الأنواع علاجاً.

الأسئلة الشائعة

ما هو سرطان الثدي ثلاثي السلبي؟

سرطان الثدي ثلاثي السلبي (TNBC) هو نوع فرعي من سرطان الثدي يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين ومستقبلات البروجسترون وبروتين HER2. لا يستجيب للعلاج الهرموني أو الأدوية الموجهة ضد HER2، لذلك يعتمد العلاج تقليدياً على العلاج الكيميائي. من المعروف أن سرطان الثدي ثلاثي السلبي أكثر عدوانية من أنواع سرطان الثدي الأخرى، مع خطر كبير للتكرار والوفاة.

كيف أثرت إضافة pembrolizumab على البقاء على قيد الحياة دون أحداث في تجربة KEYNOTE-522؟

في تجربة KEYNOTE-522، بعد متابعة متوسطة لمدة 39.1 شهراً، كان لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة الذين تلقوا pembrolizumab بالإضافة إلى العلاج الكيميائي خطر أقل بنسبة 37% للإصابة بأحداث سرطانية أو الوفاة مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده. كان البقاء على قيد الحياة دون أحداث عند 3 سنوات 84.5% مع pembrolizumab مقابل 76.8% مع العلاج الكيميائي وحده.

من كان مؤهلاً للمشاركة في تجربة KEYNOTE-522؟

شملت التجربة بالغين تم تشخيصهم حديثاً بسرطان الثدي ثلاثي السلبي غير المعالج سابقاً وغير النقيلي في المرحلة الثانية أو الثالثة. كان المرضى مؤهلين بغض النظر عن حالة تعبير PD-L1 لديهم. كانوا بحاجة إلى حالة أداء جيدة (درجة ECOG 0 أو 1) وخصائص ورم محددة مثل مرض T1c N1–2 أو T2–4 N0–2.

ماذا تتضمن خطة العلاج؟

تضمنت خطة العلاج KEYNOTE-522 مرحلة علاجية مساعدة قبل الجراحة (neoadjuvant) تتبعها مرحلة علاجية مساعدة بعد الجراحة (adjuvant). في البداية، تلقى المرضى pembrolizumab أو دواءً وهمياً (placebo) مع paclitaxel وcarboplatin لمدة أربع دورات، ثم مع doxorubicin أو epirubicin بالإضافة إلى cyclophosphamide لأربع دورات أخرى. بعد الجراحة، تلقوا العلاج الإشعاعي إذا كان ذلك مستطباً، بالإضافة إلى pembrolizumab أو الدواء الوهمي (placebo) لمدة تصل إلى تسع دورات إضافية.

ما هي الآثار الجانبية الرئيسية لـ pembrolizumab بالإضافة إلى العلاج الكيميائي؟

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً المرتبطة بالعلاج هي الغثيان وتساقط الشعر وفقر الدم. حدثت آثار جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج في 34.1% من مجموعة pembrolizumab مقابل 20.1% مع العلاج الكيميائي وحده. توقف عدد أكبر من المرضى في مجموعة pembrolizumab عن العلاج بسبب الآثار الجانبية، لكن الوفيات المرتبطة بالعلاج كانت نادرة في كلا المجموعتين.

هل يعمل pembrolizumab بغض النظر عن حالة PD-L1؟

نعم. في تجربة KEYNOTE-522، كان المرضى مؤهلين بغض النظر عن تعبير PD-L1، وكانت فائدة البقاء على قيد الحياة دون أحداث متسقة عبر جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقاً، بما في ذلك تلك المحددة بتعبير PD-L1 وإصابة العقد الليمفاوية. لذلك شوهدت الفائدة سواء كان الورم إيجابياً لـ PD-L1 أم لا.

ما هي حدود تجربة KEYNOTE-522؟

كانت بيانات البقاء على قيد الحياة بشكل عام غير ناضجة، مع اتجاه إيجابي لم يصل إلى دلالة إحصائية. لم يتم تعديل فترات الثقة للنقاط النهائية الثانوية للمقارنات المتعددة. كان تحليل البقاء على قيد الحياة دون أحداث حسب الاستجابة المرضية الكاملة استكشافيًا وغير عشوائي. تمت رعاية التجربة من قبل الشركة المصنعة للدواء، ولم يُسمح باستخدام الكابيسيتابين المساعد.

هل يجب أن أحصل على رأي ثانٍ قبل بدء العلاج بالبمبروليزوماب بالإضافة إلى العلاج الكيميائي لسرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر؟

يمكن أن يساعدك الرأي الثاني في التأكد من أن البمبروليزوماب بالإضافة إلى العلاج الكيميائي هو النهج الصحيح لسرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر لديك. أظهرت تجربة KEYNOTE-522 أن هذا المزيج يقلل من خطر أحداث السرطان أو الوفاة بنسبة 37% مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده، مع بقاء على قيد الحياة دون أحداث لمدة 3 سنوات بنسبة 84.5% مقابل 76.8%. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية الخطيرة أكثر شيوعًا مع البمبروليزوماب. يمكن للرأي الثاني مراجعة علم الأمراض والتصوير لديك لضمان دقة التشخيص ومناقشة ما إذا كان هذا العلاج مناسبًا لحالتك الخاصة. توفر شبكة المحققين التشخيصيين آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original Article: "Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer"

Authors: P. Schmid, J. Cortes, R. Dent, L. Pusztai, H. McArthur, S. Kümmel, J. Bergh, C. Denkert, Y.H. Park, R. Hui, N. Harbeck, M. Takahashi, M. Untch, P.A. Fasching, F. Cardoso, J. Andersen, D. Patt, M. Danso, M. Ferreira, M.-A. Mouret-Reynier, S.-A. Im, J.-H. Ahn, M. Gion, S. Baron-Hay, J.-F. Boileau, Y. Ding, K. Tryfonidis, G. Aktan, V. Karantza, and J. O'Shaughnessy, for the KEYNOTE-522 Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, 2022; Volume 386, pages 556–567

DOI: 10.1056/NEJMoa2112651

Funding: Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck

ClinicalTrials.gov number: NCT03036488

تستند هذه المقالة الملائمة للمرضى إلى أبحاث تمت مراجعتها من قبل الأقران ونشرت في The New England Journal of Medicine. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا تشكل نصيحة طبية. يجب على المرضى مناقشة خيارات العلاج الفردية الخاصة بهم مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بهم.