Gallensäuremalabsorption verstehen: Ein vollständiger Leitfaden zu Ursachen, Diagnose und Behandlung von chronischer Diarrhö im Zusammenhang mit Gallensäuren

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum Gallensäuremalabsorption wichtig ist
• Wie Gallensäuren normalerweise funktionieren
• Die vier Arten der Gallensäuremalabsorption
• Wie die Forschenden die Evidenz überprüft haben
• Wie häufig ist BAM, und wer ist gefährdet?
• Diagnose von BAM: Welche Tests sind verfügbar
• Behandlungsoptionen für BAM
• Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen der Evidenz
• Praktische Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• BAM ist eine häufige, behandelbare Ursache für chronischen Durchfall und tritt bei etwa 25 % bis 35 % der Patientinnen und Patienten mit unerklärtem chronischem Durchfall in einer US-amerikanischen Klinikpopulation auf.
• Bis zur Hälfte der Patientinnen und Patienten mit BAM berichten, dass ihre Symptome mehr als fünf Jahre lang anhielten, bevor die korrekte Diagnose gestellt wurde.
• Der 75SeHCAT-Scan ist der genaueste Test für BAM, ist jedoch nicht weit verbreitet verfügbar und erfordert eine nuklearmedizinische Abteilung.
• Bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit unerklärlicher Durchfallerkrankung und bestätigter Gallensäuremalabsorption kam es unter einer Therapie mit Gallensäure-Bindern zu einer Besserung, im Vergleich zu einem Drittel ohne Gallensäuremalabsorption.
• Zu den aufstrebenden Behandlungsansätzen gehören FXR-Agonisten, FGF19-Analoga, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Verfahren zur Modulation des Darmmikrobioms.

Hintergrund: Warum die Gallensäuremalabsorption wichtig ist

Unter Gallensäuremalabsorption (BAM) versteht man, dass der Darm Gallensäuren nicht in dem Maße zurückgewinnt, wie es eigentlich der Fall sein sollte. Gallensäuren sind von der Leber hergestellte, seifenähnliche Moleküle, die der Verdauung von Fetten dienen. Wenn zu viele davon den unteren Darmabschnitt erreichen, lösen sie chronischen Durchfall aus — ein Zustand, den Ärzte manchmal als Cholorrhoe (Gallensäure-Durchfall) bezeichnen.

Dies ist keine unerhebliche Beschwerde. Die Symptome können einen dringenden Stuhldrang, Stuhlinkontinenz (Verlust der Darmkontrolle), Müdigkeit, Schwindel und das Gefühl von Ohnmacht umfassen. Zusammen können diese Probleme zu Depressionen und einer erheblich verminderten Lebensqualität führen.

Die Autoren der Übersichtsarbeit machen einen unumwundenen Punkt: Die Gallensäuremalabsorption ist behandelbar, wird jedoch viel zu oft übersehen. Eine Verzögerung bei der Diagnosestellung ist häufig, und bis zur Hälfte der Patienten mit Gallensäuremalabsorption berichten von Symptomen, die länger als fünf Jahre anhielten, bevor sie die korrekte Diagnose erhielten. Die rechtzeitige und genaue Identifizierung der Gallensäuremalabsorption ist daher "ein großes unerfülltes Bedürfnis" in der Gastroenterologie.

Wie Gallensäuren normalerweise funktionieren

Um zu verstehen, was bei der Gallensäuremalabsorption falschläuft, hilft es, den normalen Gallensäurekreislauf zu verstehen, auch enterohepatischer Kreislauf genannt (die Schleife zwischen Leber und Darm).

Herstellung und Freisetzung von Gallensäuren

• Die Leber baut Gallensäuren aus Cholesterin auf. Der "klassische Weg" nutzt die Enzyme Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) und CYP8B1; der "alternative Weg" nutzt CYP27A1.
• Die beiden primären Gallensäuren sind Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA).
• Die Leber bindet diese Säuren über zwei Enzyme, die Gallensäure-CoA-Synthase (BACS) und die BA-CoA-Aminosäure-N-Acetyltransferase (BAAT), an Taurin oder Glycin.
• Die fertigen Gallensäuren werden über den Gallensalz-Exportpumpen (BSEP) in die Galle gepumpt. Ein separater Transporter, MRP2, kümmert sich um andere Substanzen wie Bilirubin und Glutathion.

Die Gallenblase speichert und konzentriert die Galle zwischen den Mahlzeiten. Während des Fastens entleeren sich etwa 20 % der Gallenblaseninhalte am Ende der Phase II des wandernden myoelektrischen Komplexes. Der wandernde myoelektrische Komplex ist eine periodische Welle der Darmmuskeltätigkeit. Diese Entleerung wird durch den Vagusnerv und das Hormon Motilin gesteuert. Nach einer Mahlzeit entleeren sich mehr als 50 %, da Fett die Freisetzung des Hormons Cholezystokinin (CCK) auslöst.

Bei gesunden Menschen liegen die Nüchtern-Blutspiegel von Gallensäuren bei etwa 0,2 bis 0,7 µM (Mikromol pro Liter). Nach jeder Mahlkeit steigen sie auf etwa 4 bis 5 µM an. Dieser Rhythmus ist streng kontrolliert.

Der Feedback-Loop zwischen Darm und Leber

Wenn Gallensäuren das terminale Ileum (den letzten Teil des Dünndarms) erreichen, schalten sie einen Rezeptor namens Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ein. In Zusammenarbeit mit einem Partnerrezeptor namens RXR erhöht FXR die Produktion eines hormonähnlichen Proteins namens Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19). Bei Mäusen entspricht das äquivalente Protein FGF15.

FGF19 reist dann durch den Blutstrom zur Leber und Gallenblase. In der Gallenblase bindet es an den FGFR4/β-Klotho-Rezeptor und hemmt die Gallenblasenkontraktion. In der Lefer aktiviert derselbe Rezeptor die JNK/ERK-Signalgebung, was CYP7A1 und CYP8B1 abschaltet und somit die Gallensäureproduktion reduziert. Ein zweiter Bremsweg, FXR–SHP, arbeitet parallel dazu.

Gallensäuren wirken auch über einen anderen Rezeptor, GPBAR-1 (G-Protein-Gallensäure-Rezeptor 1). Im Darm löst dies die Freisetzung von Peptid YY (PYY), Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) und Glucagon-like peptide 2 (GLP-2) aus. Diese Hormone beeinflussen den Glukose- und Insulinstoffwechsel sowie den Appetit, und sie wirken auf GPBAR-1-Rezeptoren im braunen Fettgewebe (wärmeerzeugendes Fettgewebe) und in der Muskulatur. In der Gallenblasenmuskulatur erhöht die GPBAR-1-Signalgebung cAMP und PKA, öffnet ATP-regulierte Kaliumkanäle und entspannt die Muskulatur, sodass sich die Gallenblase wieder füllen kann.

Recycling — und was passiert, wenn das Recycling versagt

Das terminale Ileum resorbiert mehr als 95 % der Gallensäuren — grob gesagt 19 von jeweils 20 Molekülen. Nur etwa 5 % werden täglich über den Stuhl ausgeschieden (etwa 1 von 20). Die resorbierten Gallensäuren gelangen über die Pfortader zurück zur Leber und schließen einen Kreislauf, der 4- bis 12-mal täglich durchlaufen wird. Etwa 10 bis 50 % der resorbierten Gallensäuren treten in den allgemeinen Blutkreislauf über, anstatt im Kreislauf zu verbleiben.

Was den Dickdarm erreicht, trifft auf Darmbakterien, die primäre Gallensäuren in sekundäre Gallensäuren umwandeln. Ein Teil davon wird durch passive Diffusion resorbiert. Auch die Niere trägt dazu bei: Sie nimmt Gallensäuren über den apikal natriumabhängigen Gallensäure-Transporter (ASBT) im proximalen Tubulus auf, und die Filtration wird durch die Transporter MRP2, 3 und 4 reguliert.

Wenn dieses System versagt, sammeln sich zu viele Gallensäuren im unteren Gastrointestinaltrakt an. Die Folgen sind eine Kettenreaktion:

• Abnormer Transport von Wasser und Natrium im Darm
• Schädigung der Schleimhaut (der Oberflächenschicht des Darms)
• Erhöhte Schleimsekretion
• Beschleunigte Darmmotilität (schnellerer Stuhlgang)
• Darmdysbiose (eine gestörte Gemeinschaft der Darmbakterien)

Die vier Arten der Gallensäuremalabsorption

Ärzte unterteilen die Gallensäuremalabsorption (BAM) in vier Typen, je nach Ursache. Die Kenntnis des Typs lenkt die Behandlung.

• Typ 1 — Ilealerkrankung. Defekte Gallensäureresorption aufgrund einer Schädigung oder Entfernung des terminalen Ileums. Dies wird häufig bei Morbus Crohn beobachtet, sowohl mit als auch ohne chirurgische Entfernung des Ileums, wobei die berichteten Raten zwischen 11 % und 76 % liegen und in einigen Berichten noch höher sind. Es tritt auch nach Ileumresektion aus irgendeinem Grund und nach Strahlenenteropathie (Darmschädigung durch Strahlentherapie) auf. Es kann sich als osmotischer Durchfall (verursacht durch Substanzen, die Wasser in den Darm ziehen) oder als echte Steatorrhoe (fettiger Stuhl aufgrund von Fettmalabsorption) äußern.
• Typ 2 — idiopathische (primäre) Gallensäuremalabsorption. Hier kann kein struktureller Defekt der Resorption nachgewiesen werden. Sie kann als primäre Gallensäurediarrhö oder als die durchfalldominante Form des Reizdarmsyndroms (IBS-D) auftreten. Sie ist mit einer verringerten bakteriellen Umwandlung von primären in sekundäre Gallensäuren verbunden.
• Typ 3 — nicht-ileale Ursachen für Gallensäuremalabsorption. Andere Erkrankungen oder Operationen stören die Gallensäureverarbeitung ohne direkte Schädigung des Ileums. Beispiele sind Durchfall nach Cholezystektomie, der nach Entfernung der Gallenblase auftritt. Beispiele sind Durchfall nach Vagotomie, der nach Vagusnerv-Operationen auftritt. Beispiele sind chronische Pankreatitis mit verminderter Bicarbonatsekretion. Beispiele sind Zöliakie mit Villusatrophy, also einer Abflachung der intestinalen Resorptionsfläche. Beispiele sind beeinträchtigte Motilität von Gallenblase und Dünndarm. In einigen Fällen ist die Prävalenz vergleichbar mit der gesunder Menschen.
• Typ 4 — übermäßige Gallensäuresynthese ohne primäre Malabsorption. Die Leber produziert einfach zu viele Gallensäuren. Dies tritt hauptsächlich bei Hypertriglyceridämie (hohe Triglyceride im Blut) und während der Diabetesbehandlung mit Metformin auf. Es wird auch bei metabolisch bedingter steatotischer Lebererkrankung (MASLD, früher als Fettlebererkrankung bezeichnet) und bei Menschen mit Adipositas beobachtet.

Genetische Beiträge zur Typ-2-Gallensäuremalabsorption

Die Genetik spielt eine Rolle, verursacht das Problem aber nur selten allein. Identifizierte genetische Varianten erklären etwa 1 % der Fälle primärer Gallensäuremalabsorption. Wichtige Erkenntnisse sind:

• Das rs3808607 T>G-Polymorphismus in der Promotorregion von CYP7A1 ist mit einem höheren Verhältnis von 7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) zu Cholesterin bei Patienten verbunden, die nach Ileumresektionsoperationen Gallensäurediarrhö entwickeln. Personen mit dem TT-(AA-)Genotyp scheinen eine etwa zweifache Erhöhung der Gallensäuresynthese aufzuweisen.
• Heterozygote für die rs8192877 A>G-Variante (Personen mit einer Kopie) zeigen etwa doppelt so viele primäre Gallensäure im Stuhl im Vergleich zu AA-Homozygoten, und GG-Homozygote zeigen noch höhere Werte. Diese Variante steht auch in Zusammenhang mit dem Risiko für kolorektale Adenome (Polypen).
• Andere Varianten können den ASBT-Transporter verändern, die FGF19-Produktion reduzieren oder die Fähigkeit der Leber, die Gallensäuresynthese abzuschalten, abschwächen.
• Mutationen, die die FGF19/FGFR4-β-Klotho/ERK1/2/CYP7A1-Achse betreffen, können das Feedback-Bremssystem stören. Bemerkenswerterweise tritt eine beeinträchtigte Freisetzung von ilealem FGF19 bei IBS-D-Patienten auf, die auf Cholestyramin ansprechen, was darauf hindeutet, dass eine übermäßige Gallensäureproduktion in der Leber tatsächlich auf ein defektes FGF19-Signal zurückzuführen sein kann.
• Das GPBAR-1-SNP rs11554825 hat eine minimale Allelfrequenz von 41 %. Dieses SNP wurde in einer Studie mit Symptomen in Verbindung gebracht. Die Studie verglich die scintigraphisch bewertete Transitzeit des Dünndarms und des Dickdarms bei 230 gesunden Kontrollpersonen und 414 Patientinnen und Patienten mit funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen. Von diesen Patientinnen und Patienten hatten 84 ein wechselndes Reizdarmsyndrom, 157 ein verstopfungsdominantes Reizdarmsyndrom und 173 ein durchfalldominantes Reizdarmsyndrom.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die Rolle der Darmmikrobiota bei der Typ-2-Gallensäuremalabsorption weiterer Untersuchungen bedarf.

Typ 3 im Fokus: nach Gallenblasenentfernung

Eine Cholezystektomie (Entfernung der Gallenblase) ist ein häufiger Auslöser. Ohne Gallenblase fließt die Galle kontinuierlicher ab und ist weniger konzentriert. Menschen, bei denen die Gallenblase entfernt wurde, zeigen etwa eine Verdopplung des Recyclings des Gallensäurepools durch den Darm. Dieses beschleunigte Recycling ist mit einer zweifachen Erhöhung der hepatischen Gallensäuresynthese sowie einer erhöhten Ausscheidung von Gallensäuren und Cholesterin in die Galle verbunden.

Trotzdem bleibt der Gallensäurepool konstant, und Fett wird normal verdaut und absorbiert. Das Problem ist die Exposition: Die Darmbakterien treffen nun auf mehr primäre Gallensäuren und wandeln diese in sekundäre Gallensäuren um — vor allem in Desoxycholsäure (DCA). Der Pool wird mit hydrophoberen (wasserabweisenden) und weniger hydrophilen Gallensäuren angereichert, die Zellmembranen stören und zum Zelltod (Zelllyse) führen können. Nach der Operation sinkt die Synthese von Cholsäure leicht, aber der Weg CA → 7α-Dehydroxylierung → DCA nimmt zu, wodurch mehr DCA zur Leber zurückgeliefert und die Produktion von Cholsäure unterdrückt wird. Dieses Profil ändert sich langfristig nicht.

Die berichtete Inzidenz von Durchfall nach einer Cholezystektomie variiert stark — von 2 % bis 50 % — je nach untersuchter Population, Studiendesign und der Definition von Durchfall. Er klingt in der Regel innerhalb von Wochen bis Monaten ab oder bessert sich — etwa bei 1 von 50 bis 1 von 2 Patientinnen und Patienten, abhängig von der untersuchten Gruppe. Einige Autoren berichten über eine Gallensäuremalabsorption bei 68 % bis 86 % der Patientinnen und Patienten nach Cholezystektomie. Eine größere Analyse von 25 Studien ergab jedoch, dass nur 9,1 % der Patientinnen und Patienten mit Durchfall nach Cholezystektomie an einer Gallensäuremalabsorption litten. Zwei Drittel dieser Patientinnen und Patienten wurden mit einer Gallensäuremalabsorption diagnostiziert.

Typ 3 im Fokus: mikroskopische Kolitis und andere Ursachen

Bei der mikroskopischen Kolitis resultiert die Gallensäuremalabsorption aus einer Villusatrophy, Entzündung und Kollageneinlagerung im Ileum. Eine 75SeHCAT-Retention von unter 10 % wurde bei etwa 44 % der Patientinnen und Patienten mit kollagener Kolitis und chronischem Durchfall festgestellt — fast jede zweite Person. Fast 80 % dieser Patientinnen und Patienten sprachen auf eine Therapie mit Gallensäure-Bindemitteln an, was dafür spricht, alle Patientinnen und Patienten mit mikroskopischer Kolitis zu behandeln, auch wenn ihr 75SeHCAT-Test negativ ist.

Auch die Ursachen des Typs 4 verdienen Aufmerksamkeit. Etwa 20 % der Patientinnen und Patienten, die Metformin einnehmen (1 von 5), zeigten beschleunigte Darmtransitzeiten. Patientinnen und Patienten mit Fettleibigkeit und Hypertriglyceridämie können ebenfalls eine erhöhte Gallensäuresynthese und eine idiopathische Gallensäuremalabsorption aufweisen.

Wie die Forschenden die Evidenz überprüft haben

Die Autoren führten eine systematische Literaturrecherche in PubMed für Studien zur Gallensäuremalabsorption durch, die von 1965 bis zum 19. Mai 2024 veröffentlicht wurden. Die Suche kombinierte Schlüsselwörter und medizinische Fachbegriffe (MeSH), die sich auf die Gallensäuremalabsorption bezogen:

• "bile acid malabsorption," "bile acid diarrhoea," "bile salt malabsorption," "bile salt diarrhoea" oder "BAM"
• Kombiniert mit "diarrhoea," "chronic diarrhoea" oder "malabsorptive diarrhoea"

Studien wurden einbezogen, wenn sie (1) sich auf die Gallensäuremalabsorption und deren Zusammenhang mit gallensäureinduziertem Durchfall konzentrierten und (2) Originaldaten lieferten. Übersichtsarbeiten, Editorials und Briefe wurden ausgeschlossen, es sei denn, sie enthielten relevante Daten. Die Forschenden prüften zudem die Literaturverzeichnisse der ausgewählten Artikel, um zitierte Studien zu finden, die bei der initialen Suche möglicherweise übersehen wurden.

Wie häufig ist die Gallensäuremalabsorption, und wer ist gefährdet?

Die Gallensäuremalabsorption ist bei Menschen mit unerklärtem chronischem Durchfall häufig — und die Zahlen variieren stark, je nachdem, wer getestet wird und wie.

In einer US-amerikanischen Bevölkerungsstudie an Patientinnen und Patienten, die an eine gastroenterologische Ambulanz überwiesen wurden, lag die Prävalenz des chronischen Durchfalls bei etwa 1 %. Unter denen mit unerklärtem chronischem Durchfall wurde bei etwa 25 % bis 35 % — also zwischen 1 von 4 und 1 von 3 Patientinnen und Patienten — eine Gallensäuremalabsorption festgestellt. Etwa 30 % der Patientinnen und Patienten, die wegen eines durchfalldominanten Reizdarmsyndroms (IBS-D) behandelt wurden — fast jede dritte Person —, leiden an einer idiopathischen Gallensäuremalabsorption.

Das Risiko ist in bestimmten Gruppen höher. Zu diesen Gruppen gehören Menschen mit durchgeführter Ileumresektion. Dazu gehören Menschen mit Erkrankungen des terminalen Ileums, wie Morbus Crohn oder strahleninduzierten Verletzungen. Dazu gehören Menschen mit Erkrankungen, die die Darmmotilität oder -absorption beeinträchtigen, wie Zöliakie. Dazu gehören Menschen, bei denen die Abgabe von Gallensäuren in den Dünndarm gestört ist, vor allem nach einer Cholezystektomie. Die Gallensäuremalabsorption kann auch zur Durchfallerscheinung nach Vagotomie beitragen, da diese Patientinnen und Patienten eine höhere fäkale Ausscheidung von Gallensäuren aufweisen.

Eine dänische Studie, die zwischen 2003 und 2021 durchgeführt wurde, identifizierte 5.264 Menschen mit Gallensäuremalabsorption basierend auf dem 75SeHCAT-Test. Die Gruppe der Patientinnen und Patienten mit Gallensäuremalabsorption wurde mit alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen aus der Allgemeinbevölkerung verglichen. Die Personen in der Gruppe mit Gallensäuremalabsorption wiesen weitere medizinische Erkrankungen auf. Sie nutzten mehr Gesundheitsdienstleistungen. Sie hatten ein niedrigeres Bildungsniveau und ein niedrigeres Einkommen.

Prävalenz nach Typ

• Typ 1: Bei Patienten mit chronischem wässrigem Durchfall wurde bei 34 % (etwa 1 von 3) mittels 75SeHCAT-Test eine Gallensäuremalabsorption (BAM) festgestellt.
• Typ 2: Die Prävalenz wird in nur wenigen Studien geschätzt und liegt bei neuen Fällen von chronischem Durchfall bei etwa 1 % und bei allen Fällen von chronischem Durchfall bei 3 % — was auf eine weit verbreitete Unterdiagnostik hindeutet. Dennoch wiesen 51 % der Patienten mit unerklärtem Durchfall, die einem 48-Stunden-Fäkal-Gallensäure-Test unterzogen wurden, eine BAM auf. Bei etwa zwei Dritteln von ihnen kam es unter einer Therapie mit Gallensäure-Bindern zu einer Verbesserung, im Vergleich zu nur einem Drittel, wenn keine BAM vorlag. Bei Patienten mit chronischem Durchfall, die mittels 75SeHCAT getestet wurden, wurde in 38 % der Fälle eine BAM nachgewiesen, wobei Typ 2 für 28 % verantwortlich war. Andere Berichte fanden bei 50 % der Patienten mittels 75SeHCAT eine BAM, wobei ein Drittel an IBS-D litt.
• Typ 3: Bei Patienten mit chronischem wässrigem Durchfall wurde mittels 75SeHCAT bei 28 % eine Gallensäuremalabsorption (BAM) festgestellt.

Eine systematische Übersichtsarbeit schätzte die Prävalenz von BAM in der Bevölkerung auf mehr als 1 % und berichtete, dass etwa 30 % der Patienten mit chronischem Durchfall einem 75SeHCAT-Test unterzogen wurden. In 15 prospektiven Studien an Patienten mit IBS-D-ähnlichen Symptomen lag die Prävalenz von BAM mittels 75SeHCAT insgesamt bei 10 % — wobei moderate BAM bei 32 % und leichte BAM bei 26 % der Getesteten vorlag. Die Ansprechraten auf Cholestyramin (ein Gallensäure-Binder) betrugen 96 % bei schwerer BAM und 70 % bei leichter BAM.

Etwa ein Viertel der Patienten mit IBS-D oder funktionellem Durchfall testet positiv auf Gallensäure-Durchfall. BAM ist auch mit postinfektiösem Durchfall verbunden. Von Patienten mit einer Vorgeschichte einer akuten Gastroenteritis wiesen 55 % einen positiven 75SeHCAT-Test auf. Von Patienten mit postinfektiösem Durchfall hatten 18 % eine BAM, die auf Cholestyramin ansprach.

Die Gallensäurespiegel unterscheiden sich je nach IBS-Subtyp. Patienten mit IBS-D, die mehr Gallensäuren sezernieren, zeigten hohe fäkale Spiegel primärer ungekonjugierter Gallensäuren. Diese Patienten wiesen zudem erhöhte Serum-C4-Werte auf, insbesondere bei höherem Körperbau. Die Werte waren bei IBS mit Verstopfung (IBS-C) und bei gesunden Probanden niedriger. Dies unterstützt die Rolle von Gallensäuren bei der Entstehung von IBS selbst und weist auf Serum-C4 sowie fäkale primäre und sekundäre ungekonjugierte Gallensäuren als potenzielle Biomarker hin.

Diagnose von BAM: Welche Tests stehen zur Verfügung?

BAM wird häufig unterdiagnostiziert, und eine frühe Diagnose ist wichtig, da sie unnötige Untersuchungen vermeidet und die Lebensqualität verbessert. Jeder verfügbare Test hat seine Grenzen, doch jeder kann Patienten identifizieren, die am meisten von einer Behandlung profitieren werden. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit und der Kosten werden diese Tests selten kombiniert eingesetzt.

1. Empirischer Versuch mit Gallensäure-Bindern

Dies ist der praktische erste Schritt. Die empirische Diagnose einer BAM stützt sich hauptsächlich auf das klinische Ansprechen auf Gallensäure-Binder. Dieser Ansatz wird bei Patienten mit unerklärtem chronischem Durchfall empfohlen, wenn spezifische Tests nicht verfügbar sind. Keine Studie hat die Genauigkeit der empirischen Behandlung im Vergleich zu spezifischen Tests verglichen.

Die wichtigste Einschränkung ist die schlechte Patienteneinhaltung — die Patienten vertragen das Medikament möglicherweise nicht. Falsch-negative Ergebnisse können teilweise dadurch entstehen, dass Gallensäure-Binder unangenehm schmecken.

2. Der 75SeHCAT-Test

Dies ist der genaueste Test zur Identifizierung sowohl des Vorliegens als auch des Schweregrads einer BAM. Er funktioniert, indem gemessen wird, wie viel Gallensäure sieben Tage nach der Einnahme durch den Patienten noch im Bauchraum vorhanden ist. Der Test verwendet eine synthetische konjugierte Gallensäure (Homotaurocholsäure), die mit dem Isotop Selen-75 markiert ist.

Durchführung:

1. Patienten müssen einige Tage vor dem Test Gallensäure-Binder-Medikamente meiden.
2. Sie fasten vier Stunden, bevor sie die 75SeHCAT-Kapsel einnehmen.
3. Eine Gammakamera nimmt innerhalb von drei Stunden nach der Einnahme den ersten Scan auf.
4. Ein zweiter Scan wird nach sieben Tagen durchgeführt, wodurch das Ergebnis weniger von der täglichen Ernährung abhängt.

Eine geringe Retention von 75SeHCAT signalisiert einen Verlust fäkaler Gallensäuren. Die Ergebnisse werden nach der Menge des zurückgehaltenen radioaktiven Selens eingestuft:

• Schwere BAM: weniger als 5 % zurückgehalten
• Moderate Gallensäuremalabsorption: 5 % bis 10 % zurückgehalten
• Leichte Gallensäuremalabsorption: 10 % bis 15 % zurückgehalten

In einer systematischen Übersichtsarbeit von 43 Studien mit 1.223 IBS-Patienten hatten 10 % eine Retention unter 5 %, 27 % eine Retention unter 10 % und 13 % eine Retention unter 15 %.

Die Strahlenbelastung ist begrenzt. Die Aktivität von 75SeHCAT ist gering (370 kBq), die Strahlendosis beträgt 0,26 mSv und die insgesamt absorbierte Strahlung liegt bei 0,3 Gy/kBq. Trotz seiner hohen Genauigkeit ist 75SeHCAT nicht weit verbreitet und für die meisten Kliniker unzugänglich. Es erfordert eine nuklearmedizinische Abteilung mit geschultem Personal und ist für den Patienten zeitaufwändig. Diese Einschränkungen können zu Fehldiagnosen, diagnostischen Verzögerungen oder unnötigen radiologischen und endoskopischen Untersuchungen führen.

3. Stuhl-Gallensäure-Test

Die direkte Messung der Gallensäuren, die den Dickdarm erreichen und im Stuhl ausgeschieden werden, ist eine Alternative, wenn 75SeHCAT nicht verfügbar ist. Das Protokoll erfordert eine vier Tage lange Diät mit 100 g Fett, gefolgt von einer 48-stündigen Stuhlsammlung zur Messung der gesamten und individuellen fäkalen Gallensäuren.

Diagnostische Grenzwerte:

• Gesamtmenge der fäkalen Gallensäuren über 2.337 µmol pro 48 Stunden, oder ein Anteil primärer Gallensäuren (CDCA und CA), der 10 % der Gesamtmenge übersteigt
• Ein empfohlener alternativer Grenzwert: Gesamtmenge der fäkalen Gallensäuren über 1.000 µmol pro 48 Stunden plus ein Anteil primärer Gallensäuren, der 4 % übersteigt

Stuhlfrequenz und -konsistenz korrelieren mit den Konzentrationen primärer fäkaler Gallensäuren. Der Test ist einfach und sicher, aber sowohl Patienten als auch medizinisches Fachpersonal können ihn als zeitaufwändig und unpraktisch empfinden. Die Messung individueller Gallensäurespezies ist vor allem der Forschung vorbehalten; für klinische Zwecke gilt die einfache Messung der gesamten fäkalen Gallensäuren als ausreichend.

Berichtete Genauigkeit: Der Gehalt an fäkalen Gallensäuren hat eine Sensitivität von 45 % und eine Spezifität von 63 % zur Erkennung eines 75SeHCAT-Ergebnisses unter 15 %, wenn primäre Gallensäuren über 10 % gemessen werden. Es ist ratsam, die Messung des Gesamtgehalts an fäkalen Gallensäuren mit dem Prozentsatz der primären Gallensäuren zu kombinieren.

4. Nüchtern-Serum-C4

C4 (7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on) ist der Vorläufer der Gallensäuresynthese in der Leber, daher misst nüchternes Serum-C4 direkt, wie aktiv dieser Weg ist. Werte über 48,9 ng/mL können auf eine Gallensäuremalabsorption hinweisen. Die Messungen von C4 und FGF19 wurden gegen 75SeHCAT validiert.

Da C4 im Tagesverlauf natürlichen Schwankungen unterliegt, muss die Blutprobe vor 9 Uhr morgens entnommen werden. Falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse sind bei Patienten mit cholestatischer chronischer Lebererkrankung (einer Lebererkrankung mit blockiertem Gallenfluss) möglich. Falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse sind auch bei Patienten mit Hypertriglyceridämie möglich. Sie sind auch bei Personen möglich, die Statine einnehmen. All diese Faktoren können die Gallensäuresynthese beeinträchtigen. C4-Werte können sich auch durch Faktoren verschieben, die den circadianen Rhythmus beeinflussen. Aufgrund dieser Störfaktoren wird ein kombinierter Test empfohlen, wie z. B. fäkale Gallensäuren plus C4-Werte.

5. Nüchtern-Serum-FGF19

FGF19 wirkt in die entgegengesetzte Richtung wie C4. Niedrige FGF19-Werte bedeuten eine geringere Hemmung der Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren, während die Diagnose einer Gallensäuremalabsorption auf einer kombinierten Abnahme von FGF19 und Erhöhung von C4 beruht. Serum-FGF19 kann als Index für die Wiederaufnahme von Gallensäuren im Ileum dienen. Bei der Messung an Patienten mit chronischem Durchfall ist der Grenzwert zur Diagnose einer Gallensäuremalabsorption ein nüchternes FGF19 unter 60 pg/mL. Wie bei C4 sollte die Probe morgens im Nüchternzustand entnommen werden.

6. Neue diagnostische Tests

Neuere Ansätze benötigen mehr Validierung, einschließlich maschinellem Lernen. Mehrere experimentelle Tests sind in Entwicklung:

• Molekulare Bildgebungstechniken zur Analyse, wie verschiedene Gallensäuren an die GPBAR-1- und FXR-Rezeptoren binden
• Serum-Lipidom-Profile (das Muster der Fette im Blut), um Personen mit Gallensäuremalabsorption zu unterscheiden
• Nachweis mikrobieller Metabolite, sogenannter flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs), die im Vergleich zu gesunden Personen eine Darmdysbiose bei BAM anzeigen können

Die VOC-Testung ist attraktiv und vielversprechend, erfordert jedoch komplexe experimentelle Verfahren, Standardisierung und Datenanalyse. Die aktuelle Knappheit zuverlässiger, weit verfügbare Tests stellt ein unerfülltes Bedürfnis dar. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine Therapieprobe mit einem Gallensäure-Bindemittel nicht ausreicht, um die Diagnose zu bestätigen. Ebenso gilt dies, wenn eine solche Therapieprobe nicht ausreicht, um den Einsatz neuerer therapeutischer Mittel zu rechtfertigen.

Behandlungsoptionen für BAM

Wenn die Ursache bekannt ist, muss die Behandlung die zugrunde liegende Erkrankung adressieren. Wenn die Ursache unbekannt ist, beginnen aktuelle Ansätze mit einer Ernährungsumstellung und Gallensäure-Bindemitteln, wobei neue Wirkstoffklassen hinzukommen.

Therapie mit Gallensäure-Bindemitteln (BAST)

Gallensäure-Bindemittel binden Gallensäuren im Darm, sodass diese das Colon nicht reizen können. Dies war eine italienische retrospektive Studie über chronischen Durchfall bei 136 Patienten mit Ilealerkrankung, Cholezystektomie oder postprandialem Durchfall. BAM wurde in 28,1 % der Fälle bestätigt. Die Patienten verbesserten sich nach sechs Monaten Behandlung mit Cholestyramin.

Die Behandlung bewirkt mehr als nur eine Reduktion der Stuhlfrequenz. BAST verbessert auch die Werte in der Dimension „Einschränkung der sozialen Rolle aufgrund körperlicher Gesundheit“. BAST verbessert zudem die Werte im Gesamtwert für den mentalen Komponenten-Zusammenfassungswert des 36-Item-Kurzfragebogens (SF-36), einem standardisierten Fragebogen zur Lebensqualität. Bemerkenswerterweise berichtet die Übersichtsarbeit, dass etwa zwei Drittel der Patienten mit unerklärtem Durchfall und bestätigtem BAM auf eine Bindemitteltherapie ansprachen, im Vergleich zu nur einem Drittel derjenigen ohne BAM.

Aufkommende medikamentöse Behandlungen

Jenseits von Gallensäure-Bindemitteln hebt die Übersichtsarbeit mehrere therapeutische Ansätze hervor, die derzeit erforscht werden. Diese zielen auf die spezifischen molekularen Signalwege ab, die die Produktion und das Recycling von Gallensäuren steuern:

• FXR-Agonisten — Arzneimittel, die den farnesoiden X-Rezeptor aktivieren und das natürliche Signal des Körpers nachahmen, um die Gallensäureproduktion zu reduzieren
• FGF19-Analoga — im Labor hergestellte Versionen des Hormons, das der Leiver signalisiert, die Gallensäuresynthese zu verlangsamen
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten — Arzneimittel, die das Darmhormon Glucagon-like Peptid 1 nachahmen
• Modulation der Mikrobiota — Behandlungen, die darauf abzielen, die bakterielle Gemeinschaft im Darm zu verändern

Die Autoren argumentieren, dass diese neuartigen Arzneimittel nur dann in die routinemäßige Versorgung Einzug halten können, wenn BAM nicht länger als „Ausschlussdiagnose“ behandelt wird. Eine „Ausschlussdiagnose“ ist eine Bezeichnung, die erst dann vergeben wird, wenn alles andere ausgeschlossen wurde. Das Ignorieren von BAM als spezifische Erkrankung wird weiterhin zu steigenden Gesundheitskosten und einer verringerten Lebensqualität der Patienten führen.

Was bedeutet dies für Patienten?

Wenn Sie an chronischem Durchfall leiden, der nie erklärt wurde, sollte BAM auf der Liste Ihres Arztes stehen. Zwischen 1 von 4 und 1 von 3 Personen mit unerklärtem chronischem Durchfall haben ihn, und etwa 1 von 3 Personen, die wegen IBS-D behandelt werden, haben die idiopathische Form.

Die Erkrankung ist behandelbar. Gallensäure-Bindemittel halfen in den untersuchten Studien etwa zwei Drittel der Patienten mit bestätigtem BAM und verbesserten sowohl die Lebensqualitäts-Scores als auch die Stuhlsymptome. Wenn BAM fehlt, verbessern sich nur etwa ein Drittel der Patienten unter derselben Therapie — weshalb eine genaue Diagnose wichtig ist.

Bestimmte Situationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit. Fragen Sie nach einer BAM-Testung, wenn Sie eine Ilealoperation oder eine Bestrahlung des Abdomens hatten. Fragen Sie nach einer BAM-Testung, wenn Sie Morbus Crohn oder Zöliakie haben. Fragen Sie nach einer BAM-Testung, wenn Sie Ihre Gallenblase entfernen ließen und danach Durchfall entwickelten. Fragen Sie nach einer BAM-Testung, wenn Sie Metformin einnehmen und loose Stühle entwickelt haben. Etwa 1 von 5 Personen unter Metformin zeigen eine beschleunigte Darmtransit.

Achten Sie auf die in der Übersichtsarbeit als Bedrohungen für die Lebensqualität hervorgehobenen Warnsignale: Dringlichkeit, Stuhlinkontinenz, Müdigkeit, Schwindel und Ohnmachtsgefühle. Dies sind nicht „nur Durchfall“ — es sind die Symptome, die bei dieser Erkrankung zu Depressionen und verlorenen Arbeits- und Sozialzeiten führen.

Einschränkungen der Evidenz

Die Gutachter geben offen zu, dass Lücken in der Evidenz bestehen. Mehrere wesentliche Einschränkungen stechen hervor.

• Es gibt keine standardisierte Diagnostik für die Gallensäuremalabsorption (BAM), was die Autoren als "mögliche Ursache für eine schlechte Erkennung und verzögertes Management" ansehen.
• Es liegen keine Studien vor, die die Genauigkeit einer empirischen Behandlung mit Gallensäure-Bindern im Vergleich zu einer spezifischen diagnostischen Prüfung vergleichen.
• Der genaueste Test, 75SeHCAT, ist für die meisten Kliniker nicht verfügbar. Er erfordert eine nuklearmedizinische Abteilung und geschultes Personal und ist für Patienten zeitaufwändig.
• Die Untersuchung von Gallensäuren im Stuhl ist valide, aber für Patienten und das Personal unpraktisch, was die Anwendung im klinischen Alltag einschränkt.
• Messungen von C4 und FGF19 können durch cholestatische Lebererkrankungen, Hypertriglyceridämie, statin-Einnahme und zirkadiane Rhythmusfaktoren verfälscht werden.
• Genetische Varianten erklären nur etwa 1 % der Fälle von primärer BAM, und die Rolle der Darmmikrobiota bei der BAM vom Typ 2 bedarf weiterer Forschung.
• Aufkommende Tests wie molekulare Bildgebung, Serum-Lipidomik und die Detektion flüchtiger organischer Verbindungen benötigen noch Validierung, Standardisierung und eine bessere Datenanalyse.
• Die Inzidenz von Durchfall nach einer Cholezystektomie variiert so stark (2 % bis 50 %), dass Vergleiche zwischen Studien schwierig sind.

Schließlich ist die schlechte Compliance bei Gallensäure-Bindern ein echtes Hindernis. Die Medikamente sind unangenehm einzunehmen, was zu falsch-negativen Ergebnissen führen kann, wenn die Diagnose auf einer Behandlungsprüfung beruht.

Praktische Empfehlungen für Patienten

1. Führen Sie ein Symptomtagebuch. Notieren Sie Stuhlfrequenz, Dranggefühl, Inkontinenz-Episoden, Müdigkeit und Schwindel. Die Korrelation dieser Symptome mit Ernährung und Stress hilft Ihrem Arzt einzuschätzen, ob eine Gallensäuremalabsorption wahrscheinlich ist.
2. Fragen Sie gezielt nach BAM-Tests. Wenn Sie an chronischem Durchfall leiden, der nicht erklärt werden kann, fragen Sie, ob eine Gallensäuremalabsorption in der Differentialdiagnose steht. Nennen Sie den Begriff – die Unterdiagnostik ist das Kernproblem, das diese Übersichtsarbeit beschreibt.
3. Fragen Sie, ob Tests lokal verfügbar sind. Wenn 75SeHCAT nicht zugänglich ist, umfassen die Alternativen einen 48-Stunden-Stuhl-Gallensäure-Test und nüchterne Bluttests auf C4 und FGF19.
4. Bereiten Sie sich richtig auf die Tests vor. Setzen Sie Gallensäure-Binder einige Tage vor einem 75SeHCAT-Test ab, fasten Sie vier Stunden vorher und lassen Sie morgens vor 9 Uhr nüchtern Blut auf C4 oder FGF19 abnehmen. Für einen Stuhl-Gallensäure-Test befolgen Sie die vier Tage lange Diät mit 100 g Fett und führen Sie die vollständige 48-Stunden-Stuhlsammlung durch.
5. Nehmen Sie eine Probebehandlung mit einem Binder ernst. Wenn Ihr Arzt einen Gallensäure-Binder als diagnostische Probe verschreibt, halten Sie ihn lange genug ein, um die Reaktion zu beurteilen. Melden Sie Nebenwirkungen oder Schwierigkeiten bei der Einnahme. Schlechter Geschmack kann zu einem falsch-negativen Ergebnis führen.
6. Akzeptieren Sie keine fünfjährige Verzögerung. Bis zur Hälfte der Patienten wartet mehr als fünf Jahre auf eine BAM-Diagnose. Wenn die Tests negativ sind, die Symptome aber anhalten, besprechen Sie kombinierte Tests oder eine Überweisung zu einem Gastroenterologen mit Interesse an Gallensäureerkrankungen.
7. Fragen Sie nach neueren Optionen. Wenn Binder nicht wirken oder schlecht vertragen werden, fragen Sie nach FXR-Agonisten, FGF19-Analoga, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und mikrobiomgerichteten Ansätzen.
8. Betrachten Sie das Gesamtbild. Da BAM Stimmung und alltägliche Funktionen beeinflusst, fragen Sie nach einer Lebensqualitätsbewertung neben den Stuhlsymptomen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine Gallensäuremalabsorption (BAM)?

Bei einer BAM werden die Gallensäuren im Darm nicht richtig rückresorbiert. Gallensäuren sind wie Detergenzien wirkende Moleküle, die die Leber zur Fettverdauung herstellt. Wenn zu viele davon den unteren Darm erreichen, lösen sie chronischen Durchfall aus, der manchmal als Cholorrhoe bezeichnet wird. Zu den Symptomen können Drangzustände, Stuhlinkontinenz, Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit gehören; zusammen können diese zu Depressionen und einer verminderten Lebensqualität führen.

Wie häufig ist eine BAM bei Menschen mit unerklärtem chronischem Durchfall?

In einer US-bevölkerungsbezogenen Studie von Patienten, die an eine gastroenterologische ambulante Klinik überwiesen wurden, wurde bei etwa 25 % bis 35 % derjenigen mit unerklärtem chronischem Durchfall eine BAM festgestellt — das entspricht einem Verhältnis von 1 zu 4 bis 1 zu 3. Etwa 30 % der Patienten, die wegen eines durchfalldominanten Reizdarmsyndroms (IBS-D) behandelt werden, haben eine idiopathische BAM.

Wer hat ein höheres Risiko für eine BAM?

Das Risiko ist erhöht bei Menschen, die sich einer Ileumresektion unterziehen mussten. Das Risiko ist erhöht bei Menschen mit Erkrankungen des terminalen Ileums wie Morbus Crohn oder strahlenbedingten Verletzungen. Das Risiko ist erhöht bei Menschen mit Erkrankungen, die die Darmmotilität oder -absorption beeinträchtigen, wie Zöliakie. Das Risiko ist erhöht bei Menschen, deren Gallensäurezufuhr zum Dünndarm gestört ist, vor allem nach Entfernung der Gallenblase. Etwa 1 von 5 Personen unter Metformin-Therapie zeigt eine beschleunigte Darmtransitzeit.

Welche Tests stehen zur Diagnose einer BAM zur Verfügung?

Zu den Tests gehören ein empirischer Therapieversuch mit Gallensäure-Bindern, der 75SeHCAT-Scan, ein 48-Stunden-Fäkal-Gallensäure-Test und nüchterne Bluttests für C4 und FGF19. Der 75SeHCAT-Scan ist am genauesten zur Feststellung des Vorliegens und Schweregrads, ist aber nicht weit verbreitet verfügbar. C4 und FGF19 können durch Lebererkrankungen, Hypertriglyceridämie, Statine und den circadianen Rhythmus verfälscht werden.

Was bedeutet ein 75SeHCAT-Ergebnis?

Der 75SeHCAT-Test misst, wie viel Gallensäure sieben Tage nach dem Schlucken einer Kapsel noch im Bauchraum verbleibt. Die Ergebnisse werden nach der Retention gestuft: Eine schwere BAM liegt bei weniger als 5 % Retention vor, eine moderate BAM bei 5 % bis 10 % und eine leichte BAM bei 10 % bis 15 %. Eine niedrige Retention weist auf einen Verlust von Gallensäuren über den Stuhl hin. Für den Test müssen einige Tage zuvor Gallensäure-Binder vermieden werden.

Welche Behandlungen stehen für eine BAM zur Verfügung?

Die Behandlung beginnt mit diätetischen Anpassungen und Gallensäure-Bindern, die Gallensäuren im Darm binden. In den ausgewerteten Studien verbesserten sich etwa zwei Drittel der Patienten mit unerklärtem Durchfall und bestätigter BAM unter einer Therapie mit Bindern, im Vergleich zu nur einem Drittel derjenigen ohne BAM. Neue Optionen umfassen FXR-Agonisten, FGF19-Analoga, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und die Modulation der Mikrobiota.

Wie sollte ich mich auf eine BAM-Testung vorbereiten?

Für einen 75SeHCAT-Test sollten einige Tage zuvor Gallensäure-Binder abgesetzt werden. Für vier Stunden vorher ist nüchtern zu bleiben. Rechnen Sie mit einem ersten Scan innerhalb von drei Stunden und einem zweiten nach sieben Tagen. Für C4- oder FGF19-Bluttests sollte morgens vor 9 Uhr im Nüchternzustand Blut entnommen werden. Für einen fäkalen Gallensäure-Test ist eine vier Tage lange, 100 g Fett umfassende Diät einzuhalten und die vollständige 48-Stunden-Stuhlprobe zu sammeln.

Ich leide seit Jahren an unerklärtem chronischem Durchfall, und mein Arzt sagt, es handele sich um ein IBS. Wann sollte ich eine zweite Meinung zur Gallensäuremalabsorption einholen?

Holen Sie eine zweite Meinung ein, wenn der chronische Durchfall noch nie erklärt wurde. Bei 1 von 4 bis 1 von 3 Menschen mit unerklärtem chronischem Durchfall liegt eine Gallensäuremalabsorption vor. Bis zur Hälfte der Patienten wartet mehr als fünf Jahre auf die richtige Diagnose. Fragen Sie gezielt, ob eine BAM in der Differentialdiagnose steht. Fragen Sie, ob Tests wie der 75SeHCAT-Scan, ein 48-Stunden-Fäkal-Gallensäure-Test oder nüchterne Bluttests für C4 und FGF19 verfügbar sind. Eine zweite Meinung kann die Diagnose bestätigen und Behandlungsoptionen klären. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Advances in the pathophysiology, diagnosis and management of chronic diarrhoea from bile acid malabsorption

Authors: Agostino Di Ciaula, Mohamad Khalil, Gyorgy Baffy, and Piero Portincasa

Author affiliations: Clinica Medica "A. Murri," Department of Precision and Regenerative Medicine and Ionian Area (DiMePre-J), University of Bari "Aldo Moro," Medical School, Bari, Italy; Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; and Section of Gastroenterology, Department of Medicine, VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA.

Publication details: European Journal of Internal Medicine, volume 128 (2024), pages 10–19. Invited Review Article. Received 25 April 2024; revised 4 July 2024; accepted 5 July 2024; available online 27 July 2024. DOI: 10.1016/j.ejim.2024.07.008. Published as an open-access article under a CC BY license on behalf of the European Federation of Internal Medicine.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a systematic review of published studies and is intended for educational purposes. It is not a substitute for personalized medical advice. Discuss any changes to your care with your own physician.