Neudefinition des „normalen“ Cholesterins: Könnten niedrigere LDL-Zielwerte die Herzkrankheit als Nummer eins unter den Todesursachen beenden?

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was bedeutet „normales“ LDL-Cholesterin wirklich?
• Die Evidenz aus der Natur und traditionellen Gesellschaften
• Herzerkrankungen beginnen in der Jugend
• Wichtige klinische Studien: Testung der vermuteten Normspanne
• Genetische Erkenntnisse: PCSK-9 und KIF-6
• Vorgeschlagene Änderungen der Behandlungsrichtlinien
• Argumente für und gegen den neuen Ansatz
• Klinische Implikationen für Patienten
• Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten und Ärzte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die vorgeschlagene Normspanne für LDL liegt bei 35–70 mg/dl, basierend auf Säugetieren, Neugeborenen und Jägern und Sammlern.
• Atherosklerose beginnt in der Jugend; Risikofaktoren in der Kindheit erhöhen die Plaquefläche im Erwachsenenalter.
• JUPITER-Studie: Senkung des LDL auf 55 mg/dl reduzierte kardiale Ereignisse um 44 % bei asymptomatischen Personen.
• PCSK-9-Genvarianten senken das LDL und reduzieren das Herzrisiko; KIF-6 kann die Statinintensität steuern.
• Die Langzeitsicherheit eines sehr niedrigen LDL ist unbekannt; Lebensstiländerungen bleiben unerlässlich.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Im Jahr 2011 war eine Gruppe von Lipidexperten damit beauftragt, einen neuen Satz von Empfehlungen zu finalisieren, der die präventive Behandlung der koronaren Herzkrankheit für das kommende Jahrzehnt prägen würde. Diese Leitlinien — bekannt als die Adult Treatment Panel (ATP)-Leitlinien — gehören aus zwei entscheidenden Gründen zu den wichtigsten in der gesamten Medizin. Erstens behandeln sie die führende Ursache für Erkrankung und Tod in der westlichen Welt. Zweitens werden sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) befürwortet und von Millionen von Gesundheitsfachkräften weltweit umgesetzt.

Ironischerweise kann jeder vorgeschlagene Wechsel an diesen Leitlinien nicht frei von Kontroversen sein. Im Gegensatz zu vielen Leitlinien in der Kardiologie können die LDL-Cholesterin-Leitlinien nicht ausschließlich auf rigoroser medizinischer Wissenschaft basieren. Stattdessen müssen sie einen praktischen Mittelweg zwischen wissenschaftlichem Beweis und logischer Schlussfolgerung finden.

Dieser Beitrag schlägt eine logische Begründung für drei wesentliche Änderungen der bestehenden Behandlungsleitlinien für Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), das „schlechte“ Cholesterin, vor. In Kombination mit einer effektiven Umsetzung könnten diese Änderungen dazu führen, dass die atherosklerotische Erkrankung (Verhärtung und Verengung der Arterien) als Nummer eins unter den Todesursachen in der Nation verdrängt wird.

Was bedeutet „normales“ LDL-Cholesterin wirklich?

Der früheste Ansatz zur Definition eines normalen LDL-C-Spiegels war traditionell: Bestimmung seiner Verteilung in einer klinisch asymptomatischen (symptomfreien) Population. Zu diesem Zeitpunkt betrug der berechnete Median des LDL-C-Spiegels etwa 130 mg/dl. In den bestehenden ATP III-Leitlinien erscheint dieser Wert sowohl als Schwellenwert zur Einleitung einer Therapie bei Patienten mit Erkrankung als auch als therapeutisches Ziel für diejenigen ohne bekannte Erkrankung.

Dieser Ansatz hat jedoch einen kritischen Fehler. 35 % der Patienten, die einen Myokardinfarkt (Herzinfarkt) erleiden, sind vor dem Ereignis asymptomatisch, das heißt, sie hatten keine Warnzeichen. Eine „normale“ Population kann nicht einfach durch das Fehlen von Symptomen definiert werden.

Weitere Beweise gegen den Schwellenwert von 130 mg/dl stammen aus Statin-Studien: Nur 25 % bis 35 % der kardialen Ereignisse werden verhindert, wenn das LDL-C auf 100 bis 130 mg/dl gesenkt wird, unabhängig davon, ob die Patienten Symptome hatten oder nicht. Dies deutet darauf hin, dass die klinische Präsentation nicht verwendet werden kann, um einen wirklich „normalen“ LDL-C-Spiegel festzulegen, und der Schwellenwert von 130 mg/dl in der jüngsten veröffentlichten Literatur kaum Unterstützung findet.

Die Evidenz aus der Natur und traditionellen Gesellschaften

Ein alternativer Ansatz wurde im Jahr 2005 von O'Keefe und Kollegen vorgeschlagen. Ausgehend von der Beobachtung, dass der Gesamtcholesterinspiegel bei nicht-atherosklerotischen (plaquefreien) wildlebenden Säugetierarten 80 bis 110 mg/dl beträgt, berechneten sie den LDL-C-Spiegel auf etwa 35 bis 70 mg/dl über verschiedene Arten hinweg, darunter Paviane, Affen, Pferde, Bären, Nashörner, Elefanten und Wildschweine.

Menschen werden mit LDL-C-Spiegeln in diesem gleichen Bereich geboren, aber der Spiegel nimmt mit dem Alter allmählich zu. Doch mindestens zwei erwachsene menschliche Populationen zeigen diesen fortschreitenden Anstieg nicht:

• Jäger-und-Sammler-Gesellschaften — geografisch und ethnisch vielfältig, aber mit der Begründung, dass sie so leben wie die Menschen vor 10.000 Jahren — halten LDL-C-Spiegel im Bereich von 35 bis 70 mg/dl aufrecht.
• Ländliche chinesische Bevölkerungsgruppen haben oft Blutwerte, die ebenfalls in diesen Bereich fallen.

Bei neugeborenen Menschen und in diesen beiden erwachsenen Gruppen ist die atherosklerotische koronare Herzkrankheit selten. Die Konsistenz dieser verschiedenen menschlichen Datenquellen, zusammen mit den Daten der Säugetierarten, unterstützt die Vermutung, dass der vermutete normale Bereich des LDL-C bei erwachsenen Menschen etwa 35 bis 70 mg/dl beträgt.

Es ist erwähnenswert, dass Menschen die einzige Tierart sind, deren LDL-C-Spiegel etwa doppelt so hoch ist wie der vermutete normale Bereich — eine naheliegende Frage ist, ob der normale LDL-C-Spiegel für alle Säugetiere tatsächlich im Bereich von 35 bis 70 mg/dl liegt.

Herzerkrankungen beginnen in der Jugend

Wenn die LDL-C-Spiegel über den vermuteten normalen Bereich steigen, beginnt Atherosklerose überraschend früh im Leben aufzutreten. Im Alter von 12 bis 17 Jahren erreicht das LDL-C einen Durchschnittswert von 87 mg/dl, wobei etwa 5 % bis 7 % dieser Altersgruppe bereits bei oder über 130 mg/dl liegen.

Die monoton fortschreitende (stetig verschlechternde) Natur der koronaren Atherosklerose mit zunehmendem Alter wurde durch intrakoronare Ultraschallbildgebung von Spenderherzen zum Zeitpunkt der Herztransplantation dokumentiert. In einer Studie an 262 Herztransplantatempfängern, die 2.014 Stellen in 1.477 Segmenten in 574 Koronararterien untersuchte:

• 52 % der Population wiesen atherosklerotische Läsionen auf (definiert als eine Intimadicke von mindestens 0,5 mm)
• Läsionen wurden bei 17 % der Personen unter 20 Jahren gefunden
• Dieser Anteil stieg auf 60 % bei 30- bis 39-Jährigen
• Und erreichte 85 % bei Personen über 50 Jahren
• Bei denjenigen mit Läsionen betrug die durchschnittliche Intimadicke 1,1 mm und der Stenosegrad (Verengung) lag bei 33 %

Das Vorhandensein dieser ultraschallidentifizierten Plaques sagt langfristige Erkrankungen und Todesfälle im Follow-up voraus.

Von entscheidender Bedeutung für die neuen Leitlinien: Personen, die einem Risiko für die Entwicklung von Atherosklerose ausgesetzt sind, können bereits in der Jugend identifiziert werden. In der Bogalusa Heart Study zeigte die Autopsie junger Erwachsener, die zuvor einer Risikofaktorenanalyse unterzogen worden waren, dass diejenigen mit 3 oder mehr kindlichen Risikofaktoren eine um das 9-fache erhöhte atherosklerotische Plaquefläche im Vergleich zu denen ohne Risikofaktoren aufwiesen.

Lipidabweichungen in der Kindheit sagen auch das frühe Auftreten klinischer Erkrankungen voraus. Bei Erwachsenen mit Beginn einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zwischen 39 und 45 Jahren betrug ihr kindlicher mittlerer Triglyzeridwert 127 mg/dl und der Body-Mass-Index (BMI) lag bei 24 kg/m² — im Gegensatz zu denen ohne klinische Erkrankung, die einen Triglyzeridwert von 72 mg/dl und einen BMI von 20 kg/m² aufwiesen.

Schließlich induziert die Senkung des LDL-C während der frühen Atheromentwicklung eine Regression (Schrumpfung der Plaques). Bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie (eine genetische Erkrankung, die zu sehr hohen Cholesterinwerten führt), induzierte Pravastatin 20 bis 40 mg/Tag über 2 Jahre eine 24%ige Reduktion des LDL-C, begleitet von einer signifikanten Reduktion der Karotis-Intima-Media-Dicke (ein Maß für die Arterienwanddicke) im Vergleich sowohl zum Ausgangswert als auch zu den Placebo-Kontrollen — mit keinem Unterschied in Wachstum, Muskulatur, Leberenzymen oder endokriner Funktion.

Die Schlussfolgerung ist klar: Atherosklerotische Erkrankungen beginnen in der Jugend, das Risiko für die Entwicklung klinischer Erkrankungen kann Jahrzehnte vor ihrem Auftreten identifiziert werden, und die Erkrankung kann in diesem Zeitraum gestoppt oder rückgängig gemacht werden.

Wichtige klinische Studien: Testung des mutmaßlichen Normalbereichs

Zwei kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studien ermöglichten es den Forschern, den nächsten logischen Schritt zu tun: die Untersuchung der Auswirkungen einer tatsächlichen Senkung des LDL-C in den mutmaßlichen Normalbereich von 35 bis 70 mg/dl.

ASTEROID-Studie (eine Studie zur Bewertung der Wirkung von Rosuvastatin auf den intravaskulären Ultraschall):

• Reduktion des LDL-C von 130 mg/dl auf 61 mg/dl
• 12 % der Patienten erreichten einen LDL-C-Wert unter 40 mg/dl, und 41 % erreichten Werte zwischen 40 und 60 mg/dl
• Ergebnis: Regression der Karotis-Atherosklerose (Plaque-Schrumpfung)

JUPITER-Studie (Begründung für den Einsatz von Statinen zur Primärprävention: Eine Interventionsstudie zur Bewertung von Rosuvastatin):

• Reduktion des LDL-C von 108 mg/dl auf 55 mg/dl in einer asymptomatischen Population mit intermediärem Risiko
• Ergebnis: eine 44%ige Reduktion unerwünschter kardialer Ereignisse
• Bei Patienten, die unter der Behandlung einen LDL-C-Wert von unter 70 mg/dl erreichten, lag die Ereignisrate bei nur 1,4 %
• Bemerkenswerterweise wies kein der beiden Studien eine erhöhte durch Statine verursachte Toxizität bei niedrigeren LDL-C-Werten unter der Behandlung auf

Diese neuen Daten werden durch lineare Extrapolation der LDL-C-Werte unter der Behandlung in sekundärpräventiven und primärpräventiven angiographischen Studien gestützt:

• In sekundärpräventiven Studien (Patienten mit bekannter Erkrankung): erreicht die Läsionsprogression bei einem LDL-C von 67 mg/dl den Wert Null, und koronare Ereignisse erreichen bei etwa 30 mg/dl den Wert Null
• In primärpräventiven Studien (Patienten ohne bekannte Erkrankung): erreichen schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse bei einem LDL-C-Wert unter der Behandlung von 57 mg/dl den Wert Null

Somit können wir zu den Lipidprofilen von Säugetieren, neugeborenen Menschen und isolierten menschlichen Gesellschaften klinische Studien hinzufügen, die zur gleichen Schlussfolgerung führen: Der mutmaßliche normale LDL-C-Wert liegt bei etwa 35 bis 70 mg/dl.

Genetische Erkenntnisse: PCSK-9 und KIF-6

Ein Experiment der Natur liefert starke Beweise für die Vorteile eines lebenslangen niedrigeren LDL-C. In der ARIC-Studie (Atherosclerosis Risk in Communities) einer frei lebenden Population von 12.787 Probanden wiesen etwa 3 % Sequenzvarianten im Gen auf, das umgangssprachlich PCSK-9 genannt wird (Pro-Protein-Konvertase Subtilisin/Kexin-Typ 9 Serinprotease).

Diese genetischen Varianten senken den LDL-C im Durchschnitt um etwa 19 % im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse waren auffällig:

• Unter 3.363 schwarzen Probanden waren die Mutationen mit einer 28%igen Senkung des mittleren LDL-Cholesterins und einer 88%igen Senkung des Risikos für koronare Herzkrankheit verbunden.
• Unter 9.524 weißen Probanden war eine Sequenzvariation in PCSK-9 mit einer 15%igen Senkung des LDL-Cholesterins und einer 47%igen Senkung des Risikos verbunden.
• Insgesamt hatten Personen mit der PCSK-Mutation über die ersten 15 Beobachtungsjahre eine 62%ige niedrigere Rate an kardialen Ereignissen.

Diese Daten deuten darauf hin, dass ein lebenslang niedrigerer LDL-C-Wert stark schützend wirkt — und legen die Schlussfolgerung nahe, dass eine therapeutische Senkung des LDL-C bei höherem Risiko bei asymptomatischen jüngeren Personen mit ähnlicher langfristiger Wirkung zu einer wesentlichen Reduktion kardialer Ereignisse führen könnte, wenn gut konzipierte Leitlinien angewendet würden.

Pharmakogenetik (die Verwendung genetischer Informationen zur Steuerung der Arzneimittelwahl) kann ebenfalls dazu beitragen, die Behandlung gezielter auszurichten. In der PROVE-IT-Studie (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) wurde gezeigt, dass eine häufige Polymorphie namens KIF-6 (die Kinesin-ähnliches Protein 6 Trg 719 Arg Polymorphie) sowohl den intrazellulären Transport als auch die Endothelfunktion beeinflusst:

• Bei Trägern von KIF-6 war eine intensive Statintherapie (Atorvastatin 80 mg) mit einer 6,8-fach größeren Reduktion kardialer Ereignisse verbunden als bei Nicht-Trägern, obwohl der gleiche LDL-C-Wert und C-reaktives Protein (CRP) unter der Behandlung erreicht wurden.
• Die Zahl der zu behandelnden Patienten (die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern) mit Atorvastatin im Vergleich zu Pravastatin betrug 10 bei KIF-6-Trägern — aber 125 bei Nicht-Trägern.
• Nicht-Träger der KIF-6-Variante — etwa 40 % der US-Bevölkerung — erlitten praktisch keinen Unterschied in den ungünstigen Ergebnissen, trotz der großen Unterschiede in den LDL-C-Werten unter der Behandlung zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Dosis und/oder der Einsatz von Statinen durch eine bessere Auswahl therapeutischer Kandidaten abgeschwächt werden könnte, wenn pharmakogenetische Tests diejenigen identifizieren können, die am ehesten davon profitieren.

Vorgeschlagene Änderungen an den Behandlungsleitlinien

Auf Basis der Beweise schlug der Autor vor, alle drei Hauptmerkmale der ATP-III-Leitlinien für das LDL-C-Management zu überdenken. Nachfolgend finden Sie einen Vergleich der bestehenden und der vorgeschlagenen Ansätze:

• Einleitung der Behandlung: Basierend auf Ereignissen (absolutes 10-Jahres-Risiko) → Vorgeschlagen: basierend auf der Pathogenese (relatives Risiko innerhalb der Altersgruppe des Individuums)
• Einsatz von Statinen: Personen, die die Risikokriterien erfüllen → Vorgeschlagen: weitere Stratifizierung nach der genetischen Fähigkeit zur Ansprechbarkeit
• Auswahl des Statins: Keine Empfehlung → Vorgeschlagen: zunächst ein Generikum bei asymptomatischen Personen verwenden
• Ziel der Behandlung: Risikogruppenabhängig → Vorgeschlagen: vermuteter normaler LDL-C-Bereich (35–70 mg/dl) bei allen behandelten Personen, sofern keine Toxizität vorliegt

Überdenken der Kriterien für die Behandlungsinitiation

Die ATP-III-Eintrittswerte scheinen heute viel zu hoch. Beispiele sind 190 mg/dl für Framingham-low-risk-Personen und 130 bis 160 mg/dl für asymptomatische Personen mit Risikofaktoren. In der asymptomatischen JUPITER-Population mit einem mittleren LDL-C-Spiegel von 108 mg/dl hatte ungefähr die Hälfte der Patienten ein berechnetes 10-Jahres-Framingham-Risiko unter 10 % — dennoch gab es eine Reduktion der Ereignisse um 44 %, als das LDL-C auf die Mitte des vermuteten normalen Bereichs gesenkt wurde.

Ein noch schwerwiegenderes Problem besteht in der Berechnung des Risikos basierend auf der 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit eines kardialen Ereignisses. Diese Risikoberechnung ist stark vom Alter gewichtet — das berechnete mittlere 10-Jahres-Risiko für 25-jährige Männer steigt um das Siebenfache über 30 Jahre. Jüngere Personen mit einer hohen Belastung durch Risikofaktoren haben eindeutig eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine atherosklerotische Erkrankung, aber ein niedriges berechnetes 10-Jahres-Risiko. Infolgedessen kommen sie erst dann als Kandidaten für eine Behandlung in Frage, wenn die Erkrankung bereits weit fortgeschritten ist.

Das Ausmaß dieser Einschränkung ist erheblich: ungefähr die Hälfte derjenigen, bei denen sich zuerst eine koronare Herzkrankheit entwickelt, präsentiert sich entweder mit plötzlichem Tod oder akutem Infarkt.

Die Orientierung der Initiation-Kriterien hin zur Pathogenese der Atherosklerose (dem Krankheitsprozess selbst) anstatt ihrer ersten klinischen Manifestation ist machbar. Drei Methoden sind derzeit verfügbar:

1. Drücken Sie das individuelle Risiko relativ zum Durchschnittsrisiko für die Altersgruppe dieser Person aus.
2. Drücken Sie das berechnete individuelle Risiko relativ zu optimalen Werten aus.
3. Berechnen Sie das Framingham-Risiko über 30 Jahre anstatt des aktuellen 10-Jahres-Zeitraums.

Als Beispiel: Eine junge Person mit einem Risiko im oberen 10 %-Bereich dieser Altersgruppe, oder ein berechnetes 2- bis 3-fach höheres Risiko als das Optimum, oder ein 40-%-Risiko über 30 Jahre könnte als Kandidat für eine pharmakologische Therapie identifiziert werden. Um die atherosklerotische Erkrankung von ihrer ersten Position zu verdrängen, scheint es unerlässlich, dass neue Leitlinien das Konzept aufnehmen, dass eine langfristige Erkrankung eine langfristige Lösung erfordert — was bedeutet, dass das Management früher im Krankheitsverlauf beginnen sollte.

Überdenken des LDL-C-Ziels

Ein logisches LDL-C-Ziel für Personen, die für eine Therapie ausgewählt wurden, ist der vermutete normale Bereich von 35 bis 70 mg/dl, mit der Maßgabe, dass er zu akzeptablen Kosten erreicht werden kann, ohne Toxizität, und dass weder Patient noch Gesundheitsdienstleister die medikamentöse Therapie als Ersatz für Lebensstiländerungen nutzen.

Pathologische, epidemiologische und klinische Studien-Daten deuten darauf hin, dass ein einziger vermuteter normaler LDL-C-Zielwert die bestehenden willkürlichen multiplen Ziele, die nach Risiko stratifiziert sind, vernünftig ersetzen könnte. Das 70-mg/dl-Ziel für Personen mit koronarer Herzkrankheit und Diabetes ist bereits weithin als hochwirksam anerkannt. Es erscheint angemessen, diesen Nutzen einfach allen für eine Behandlung ausgewählten Personen anzubieten — sowohl weil asymptomatische Personen lebensbedrohliche Erkrankungen haben können als auch weil die Pathogenese der Erkrankung identisch ist.

Kontrolle der potenziellen erheblichen Ausweitung des Statin-Einsatzes

Eine unvermeidliche Folge der Änderung der LDL-C-Initiation und des Ziels wäre eine signifikante Zunahme der Verwendung von statin-Medikamenten. Die Einführung pharmakogenetischer Tests (unter Verwendung des genetischen Profils einer Person zur Vorhersage des Arzneimittelansprechens) bietet eine mögliche Lösung für die Übernutzung. Ein Grund, warum potente lipidsenkende Therapien kardiale Ereignisse nicht erheblich reduzieren können, ist die „Zu wenig/zu spät“-Hypothese. Ein zweiter, selten berücksichtigter Grund ist, dass die Medikamente bei noch nicht erkannten Subgruppen von Patienten einfach unwirksam sein könnten — und die Pharmakogenetik deutet darauf hin, dass dies sehr wahrscheinlich ist.

Argumente Für und Gegen den neuen Ansatz

Es gibt starke Argumente dafür, diese erheblichen Änderungen an den aktuellen Leitlinien zu vermeiden:

• Der schrittweise Ansatz für die Initiierungswerte und Ziele der LDL-C-Senkung ist eine wohl etablierte Struktur.
• Leitlinien basieren typischerweise auf randomisierten klinischen Studien, während der mutmaßliche Normalbereich des LDL-C auf Ableitung beruht.
• Die Hauptbedenken der meisten betreffen die Unsicherheiten bezüglich Toxizität und Kosten bei der Umsetzung.
• Höhere Arzneimittel Dosen implizieren ein unvermeidliches Risiko einer erhöhten Arzneimittel-Toxizität; das Risiko einer langfristigen aggressiven Therapie jenseits der 5-Jahres-klinischen Studien ist unbekannt.
• Lang verzögerte unerwünschte Wirkungen sind aufgrund ihrer Natur außergewöhnlich schwer zu erkennen.
• Selbst mit potenten Mitteln wird ein niedriges LDL-C-Ziel bei vielen Personen nicht erreichbar sein — das Ziel wird bei mindestens einem Viertel der behandelten Patienten unerreichbar sein.
• Jüngere Menschen sind möglicherweise zurückhaltend, täglich Arzneimittel einzunehmen, was praktische Hürden für die Umsetzung schafft.
• Da das Senken der Initiierungswerte und Ziele die Anzahl der Personen in Therapie erhöht, muss auch die Anzahl der Personen, die nicht von der Therapie profitieren, steigen.
• Die Auswirkungen auf die Gesundheitskosten sind unvorhersehbar.

Der Autor weist darauf hin, dass Ergebnisse zu akuter Toxizität aus Studien durch die 1-monatige Run-in-Phase vor Randomisierung stark irreführend gemacht werden (eine Phase, in der Patienten, die Nebenwirkungen erfahren, ausgeschlossen werden). Das kurzfristige Fehlen von Toxizität kann nicht als Vorhersage für das langfristige Fehlen von Toxizität herangezogen werden.

Aufgrund dieser Bedenken muss der Text neuer Leitlinien starken Schwerpunkt auf einen prudenten, konservativen Ansatz zur Umsetzung legen und das Ziel als wünschenswerte Option statt als Gebot darstellen. Solche Leitlinien sollten sowohl warnende Daten als auch Hinweise zu den Abwägungen zwischen Wirksamkeit, Kosten und Toxizität von Statinen enthalten — unter Anerkennung, dass diese Probleme wahrscheinlich die Erreichung des Ziels bei mindestens einem Viertel der behandelten Patienten überwiegen werden.

Auf der anderen Seite stützen mehrere Argumente die Änderung:

• Potente generische Statine ermöglichen die Umsetzung der neuen Strategie zu niedrigen individuellen Kosten für den Patienten.
• Eine bessere Verteilung der für eine Statin-Therapie ausgewählten Personen kann wahrscheinlich durch Pharmakogenetik erreicht werden, um das Ausmaß des Ansprechens auf die Therapie vorherzusagen.
• Die langfristige präventive Therapie der koronaren Herzkrankheit hat einen wohl etablierten Präzedenzfall — man kann sich fragen, ob ein kostengünstiges generisches Statin, das in einer klar definierten Risikopopulation eingesetzt wird, sowohl mehr Nutzen als auch weniger Risiko bieten könnte als Aspirin.
• Klassifizierungssysteme der Leitlinien machen die Stärke der unterstützenden Informationen deutlich — niemand muss bezüglich der Evidenzstärke getäuscht werden.

Klinische Implikationen für Patienten

Wenn diese vorgeschlagenen Änderungen übernommen würden, wären die Implikationen für Patienten erheblich:

• Mehr Personen würden für eine Statin-Therapie in Frage kommen, einschließlich jüngerer Erwachsener, die derzeit "niedrige" 10-Jahres-Risikoscores haben, aber ein hohes Lebenszeitrisiko aufweisen.
• Die Behandlungsziele wären niedriger — das Ziel für die meisten behandelten Patienten wäre ein LDL-C-Spiegel von 35 bis 70 mg/dl, ähnlich den Spiegeln, die in Jäger-und-Sammler-Gesellschaften und bei neugeborenen Menschen gefunden werden.
• Genetische Tests können eingesetzt werden, um zu identifizieren, wer am meisten von einer intensiven Statintherapie profitiert, und möglicherweise Nicht-Träger genetischer Varianten wie KIF-6 vor unnötigen aggressiven Behandlungen bewahren.
• Das Papier geht davon aus, dass mindestens 25 % der behandelten Patienten das niedrigere Ziel nicht erreichen würden, was bedeutet, dass Ärzte ideale Ziele mit praktischen Gegebenheiten, Kosten und Nebenwirkungen in Einklang bringen müssten.
• Lebensstiländerungen bleiben unerlässlich — ein natürlich oder durch den Lebensstil bedingtes niedriges LDL-C ist nicht unbedingt dasselbe wie ein medikamentös induziertes niedriges LDL-C, und eine medikamentöse Therapie sollte niemals gesunde Gewohnheiten ersetzen.

Für Patienten bedeutet dies, ein informiertes Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihr Lebenszeitrisiko für Herzerkrankungen zu führen — nicht nur Ihr 10-Jahres-Risiko — und zu verstehen, dass „normale“ Cholesterinwerte in der modernen Gesellschaft möglicherweise nicht optimal sind. Das Papier betont auch, dass koronare Herzkrankheit eine lebenslange Erkrankung ist, die in der Jugend beginnt, sodass die Prävention möglicherweise Jahrzehnte früher einsetzen muss, als es die aktuellen Leitlinien nahelegen.

Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte

In der Jargon der Leitlinien ist das Evidenzniveau des angenommenen normalen LDL-C-Werts eindeutig Stufe C, gestützt nur durch Schlussfolgerungen aus bestehenden Daten — ebenso wie die aktuellen Leitlinien. Ein weiteres erschreckendes Problem besteht darin, dass, wenn atherosklerotische Erkrankungen in der Jugend beginnen, die Dauer der Erkrankung die Dauer der randomisierten Studien zur lipidsenkenden Therapie, die der Leitlinienentwicklung zugrunde liegen, bei weitem übersteigt.

Der Autor erklärt diese Einschränkung direkt: Man kann nicht annehmen, dass eine 2- bis 5-jährige Studie Wirksamkeit oder Toxizität über 40 bis 60 Jahre Therapie mit wissenschaftlicher Strenge vorhersagen kann. Die bemerkenswerte Implikation ist, dass die Leitlinien für LDL-C im Gegensatz zu anderen Leitlinien in der Gegenwart und auf absehbare Zeit auf Schlussfolgerungen statt auf wissenschaftlicher Strenge basieren werden.

Zusätzliche Einschränkungen umfassen:

• Der Mensch ist das einzige frei lebende Tier, bei dem sich Atherosklerose entwickelt, sodass Tierversuche die natürliche Krankheitsgeschichte nicht vollständig definieren können.
• Die traditionelle Verwendung von „anscheinend normalen“ Personen zur Festlegung eines Normalwerts kann für LDL-C nicht verwendet werden, da 35 % der Herzinfarktopfer vor ihrem Ereignis asymptomatisch waren.
• Die 1-monatige Einführungsphase vor der Randomisierung in klinischen Studien macht Ergebnisse zur akuten Toxizität irreführend.
• Das kurzfristige Fehlen von Toxizität in Studien kann nicht dazu herangezogen werden, die langfristige Sicherheit über Jahrzehnte der Therapie vorherzusagen.

Empfehlungen für Patienten und Ärzte

Obwohl dieses Papier ein Überblick und ein Vorschlag und keine klinische Studie ist, bietet es praktische Richtlinien, die Patienten mit ihren Gesundheitsdienstleistern besprechen können:

1. Kennen Sie Ihre Werte frühzeitig. Da Atherosklerose in der Jugend beginnt, sollten Sie Ihr Cholesterin im jungen Erwachsenenalter prüfen lassen — und nicht warten, bis Symptome auftreten.
2. Fragen Sie nach dem Lebenszeitrisiko, nicht nur nach dem 10-Jahres-Risiko. Eine junge Person mit mehreren Risikofaktoren kann ein niedriges 10-Jahres-Risiko, aber ein sehr hohes Lebenszeitrisiko für Herzerkrankungen haben.
3. Betrachten Sie die Perspektive des „angenommenen Normalwerts“. Die Evidenz deutet darauf hin, dass LDL-C-Werte von 35 bis 70 mg/dl für Menschen tatsächlich normal sein können, und Werte deutlich über 100 mg/dl bergen Risiken, auch wenn sie in der modernen Gesellschaft „durchschnittlich“ sind.
4. Überspringen Sie keine Lebensstiländerungen. Ein natürlich niedriges LDL-C, das durch Ernährung, Bewegung und gesunde Gewohnheiten erreicht wird, ist nicht dasselbe wie ein medikamentös induziertes niedriges LDL-C — die medikamentöse Therapie sollte die Lebensstiländerung ergänzen, nicht ersetzen.
5. Wenn Ihnen ein Statin verschrieben wird, können kostengünstige Generika angemessen sein. Das Papier schlägt vor, bei asymptomatischen Personen zunächst ein Generikum zu verwenden.
6. Erkennen Sie an, dass Änderungen der Leitlinien Zeit benötigen. Selbst wenn diese Vorschläge vollständig übernommen würden, würden sie schrittweise implementiert, und die Ziele sollten als wünschenswerte Optionen und nicht als starre Vorgaben betrachtet werden — insbesondere beim Abwägen von Kosten, Wirksamkeit und potenzieller Toxizität.
7. Bleiben Sie über pharmakogenetische Tests informiert. Obwohl sie weiterer Validierung bedürfen, können genetische Tests möglicherweise dazu beitragen, zu identifizieren, welche Patienten am meisten von einer intensiven Statintherapie profitieren.

Empfehlungen zum Management des LDL-C werden in einem neuen Zeitalter entwickelt, in dem eine langfristige Risikostatifizierung, objektivere Initierungskriterien, ein angemessenes LDL-C-Ziel und eine pharmakogenetische Stratifizierung alle klar möglich sind. Da die Konzepte eines hypothetischen normalen LDL-C und von Initierungskriterien, die auf der Pathogenese basieren, beide Unsicherheiten beinhalten, kann es lohnenswert sein, das grundlegende Prinzip anzuerkennen: eine langfristige Erkrankung erfordert eine langfristige Lösung.

Häufig gestellte Fragen

Welcher LDL-Cholesterinwert gilt als wirklich normal für Menschen?

Basierend auf Beweisen aus wilden Säugetieren, Neugeborenen, Jäger-Sammler-Gesellschaften und einigen ländlichen Bevölkerungsgruppen liegt der vorgeschlagene normale LDL-Bereich bei 35 bis 70 mg/dl. Dies ist viel niedriger als der durchschnittliche Wert von etwa 130 mg/dl, der in modernen asymptomatischen Populationen zu sehen ist, was möglicherweise keine wahre Gesundheit darstellt.

Warum kann Herzkrankheit bereits in der Jugend beginnen, auch wenn ich mich gut fühle?

Forschungsergebnisse zeigen, dass Atherosklerose früh beginnt. In einer Transplantationsstudie wiesen 17 % der Personen unter 20 Jahren arterielle Läsionen auf, dieser Wert stieg bis zum Alter von 30–39 Jahren auf 60 % an. Risikofaktoren in der Kindheit, wie hohe Triglyzeride oder ein hoher BMI, sind mit mehr Plaque im Erwachsenenalter verbunden. Dies bedeutet, dass die Prävention möglicherweise Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen beginnen muss.

Kann das Senken des LDL-Cholesterins auf 35–70 mg/dl wirklich Herzinfarkte verhindern?

In der JUPITER-Studie reduzierte die Senkung des LDL von 108 auf 55 mg/dl kardiale Ereignisse um 44 %. In ASTEROID führte das Erreichen von etwa 61 mg/dl zu einer Regression der Plaque. Diese Studien waren jedoch relativ kurz, und langfristige Vorteile und Risiken über viele Jahrzehnte sind noch nicht bewiesen.

Was sind PCSK-9- und KIF-6-Genvarianten, und beeinflussen sie die Behandlung?

PCSK-9-Varianten senken das LDL natürlich und reduzieren das Herzrisiko – um 88 % bei schwarzen Probanden und um 47 % bei weißen Probanden in einer Studie. KIF-6-Varianten können einen größeren Nutzen von intensiven Statinen vorhersagen, mit einer deutlich niedrigeren Number Needed to Treat. Genetische Tests sind vielversprechend, aber noch nicht routinemäßig etabliert.

Ist es sicher, ein sehr niedriges LDL-Cholesterin durch Statintherapie zu haben?

In den ASTEROID- und JUPITER-Studien war das Erreichen sehr niedriger LDL-Werte (unter 70 mg/dl) während des Studienzeitraums nicht mit einer erhöhten Toxizität verbunden. Diese Studien dauerten jedoch nur wenige Jahre. Die langfristige Sicherheit über Jahrzehnte solch niedriger Werte ist unbekannt, und Nebenwirkungen sind weiterhin möglich.

Sollte ich mein Cholesterin in jungen Jahren überprüfen lassen?

Der Artikel deutet darauf hin, dass eine frühe Überprüfung des LDL – sogar im jungen Erwachsenenalter – helfen kann, Risiken zu identifizieren, bevor Symptome auftreten, da Atherosklerose bereits in der Jugend beginnt. Entscheidungen über Tests und Behandlungen sollten jedoch gemeinsam mit einem Arzt getroffen werden, wobei Ihr gesamtes Risikoprofil und nicht nur Ihr Alter oder das 10-Jahres-Risiko berücksichtigt werden sollten.

Was sollte ich meinen Arzt bezüglich meines Herzkrankheitsrisikos fragen?

Fragen Sie nach Ihrem lebenslangen Risiko für Herzkrankheiten, nicht nur nach Ihrem 10-Jahres-Risiko. Besprechen Sie, ob Ihr LDL-Ziel niedriger sein sollte als in den aktuellen Leitlinien empfohlen, und bedenken Sie, dass Lebensstiländerungen unerlässlich sind – Medikamente sollten gesunde Gewohnheiten ergänzen, nicht ersetzen. Fragen Sie auch nach generischen Statinen und möglichen genetischen Tests.

Mein Arzt sagt, mein LDL-Cholesterin sei 'normal' und ich brauche kein Statin. Sollte ich eine zweite Meinung zur Behandlungseinleitung einholen?

Eine zweite Meinung kann hilfreich sein, wenn Ihnen gesagt wurde, Ihr LDL-Cholesterin sei 'normal' oder Sie benötigen noch keine Behandlung. Beweise aus klinischen Studien und genetischen Studien deuten darauf hin, dass ein wirklich normales LDL 35 bis 70 mg/dl betragen könnte, was niedriger ist als das übliche Ziel von 130 mg/dl. Die Senkung des LDL auf diesen Bereich reduzierte in einer großen Studie kardiale Ereignisse um 44 % und verursachte in einer anderen ein Schrumpfen der Plaque. Langfristige Nebenwirkungen nach fünf Jahren sind jedoch unbekannt, und Lebensstiländerungen bleiben unerlässlich. Eine zweite Meinung kann Ihr lebenslanges Risiko klären und ob pharmakogenetische Tests, wie die Untersuchung des KIF-6-Gens, die Behandlung leiten könnten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636

DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.090

Publication Date: August 17, 2010

Disclosures: Dr. Forrester has received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten ihre Gesundheitsdienstleister bezüglich ihres individuellen Cholesterinmanagements konsultieren.