Redéfinir le cholestérol « normal » : des objectifs LDL plus bas pourraient-ils mettre fin aux maladies cardiaques en tant que première cause de mortalité dans le pays ?

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Que signifie vraiment un cholestérol LDL « normal » ?
• Les preuves issues de la nature et des sociétés traditionnelles
• Les maladies cardiaques commencent dans la jeunesse
• Essais cliniques clés : tester la plage normale supposée
• Perspectives génétiques : PCSK-9 et KIF-6
• Modifications proposées aux directives de traitement
• Arguments pour et contre la nouvelle approche
• Implications cliniques pour les patients
• Limites : ce que cette étude n'a pas pu prouver
• Recommandations pour les patients et les médecins
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La plage normale de LDL proposée est de 35 à 70 mg/dl, basée sur les mammifères, les nouveau-nés et les chasseurs-cueilleurs.
• L'athérosclérose commence dans la jeunesse ; les facteurs de risque dans l'enfance augmentent la surface des plaques à l'âge adulte.
• L'essai JUPITER : abaisser le LDL à 55 mg/dl a réduit les événements cardiaques de 44 % chez les personnes asymptomatiques.
• Les variants du gène PCSK-9 abaissent le LDL et réduisent le risque cardiaque ; KIF-6 peut guider l'intensité du traitement par statine.
• La sécurité à long terme d'un LDL très bas est inconnue ; les changements de mode de vie restent essentiels.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

En 2011, un groupe d'experts en lipides devait finaliser un nouvel ensemble de recommandations qui façonnerait la prise en charge préventive de la coronaropathie pour la décennie à venir. Ces directives — connues sous le nom de directives du panel de traitement des adultes (ATP) — sont parmi les plus importantes dans tout le domaine médical pour deux raisons critiques. Premièrement, elles traitent de la principale cause de maladie et de décès dans le monde occidental. Deuxièmement, elles sont approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et mises en œuvre par des millions de professionnels de santé dans le monde entier.

Ironiquement, toute proposition de modification de ces directives ne peut être exempte de controverse. Contrairement à de nombreuses directives en cardiologie, les directives concernant le cholestérol LDL ne peuvent pas se fonder uniquement sur une science médicale rigoureuse. Elles doivent au contraire trouver un terrain d'entente pratique entre la preuve scientifique et l'inférence logique.

Cet article propose un raisonnement logique pour trois changements majeurs aux directives de gestion existantes concernant le cholestérol lipoprotéine de basse densité (LDL-C), le « mauvais » cholestérol. Si elles sont combinées à une mise en œuvre efficace, ces modifications pourraient conduire au recul de la maladie athérosclérotique (durcissement et rétrécissement des artères) en tant que première cause de mortalité dans le pays.

Que signifie vraiment un cholestérol LDL « normal » ?

La première approche pour définir un niveau normal de LDL-C était traditionnelle : déterminer sa distribution dans une population cliniquement asymptomatique (sans symptômes). À cette époque, le niveau médian de LDL-C calculé était d'environ 130 mg/dl. Dans les directives ATP III actuelles, cette valeur apparaît à la fois comme le seuil pour initier un traitement chez les patients atteints de la maladie et comme objectif thérapeutique pour ceux qui n'ont pas de maladie connue.

Cependant, cette approche présente un défaut critique. 35 % des patients qui font un infarctus du myocarde (crise cardiaque) sont asymptomatiques avant l'événement, ce qui signifie qu'ils n'avaient aucun signe avant-coureur. Une population « normale » ne peut pas être définie simplement par l'absence de symptômes.

D'autres preuves contre le seuil de 130 mg/dl proviennent des essais sur les statines : seulement 25 % à 35 % des événements cardiaques sont prévenus lorsque le LDL-C est réduit à 100 ou 130 mg/dl, que les patients aient des symptômes ou non. Cela suggère que la présentation clinique ne peut pas être utilisée pour établir un niveau de LDL-C véritablement « normal », et que le point de coupure de 130 mg/dl est peu étayé par la littérature publiée récente.

Les preuves issues de la nature et des sociétés traditionnelles

Une approche alternative a été suggérée en 2005 par O'Keefe et ses collègues. Partant de l'observation que le taux de cholestérol total chez les espèces mammifères sauvages non athérosclérotiques (sans plaque) est de 80 à 110 mg/dl, ils ont calculé que le niveau de LDL-C était d'environ 35 à 70 mg/dl à travers les espèces, y compris les babouins, les singes, les chevaux, les ours, les rhinocéros, les éléphants et les porcs sauvages.

Les humains naissent avec des niveaux de LDL-C dans cette même fourchette, mais ce niveau augmente progressivement avec l'âge. Pourtant, au moins deux populations humaines adultes ne présentent pas cette augmentation progressive :

• Les sociétés de chasseurs-cueilleurs — diverses par leur emplacement géographique et leur origine ethnique, mais vivant probablement comme le faisaient les humains il y a 10 000 ans — maintiennent des niveaux de LDL-C dans la fourchette de 35 à 70 mg/dl.
• Les populations rurales chinoises ont souvent des taux sanguins qui tombent également dans cette fourchette.

Chez les nouveau-nés humains et dans ces deux groupes d'adultes, la maladie coronarienne athérosclérotique est rare. La cohérence de ces diverses sources de données humaines, prise conjointement avec les données sur les espèces mammifères, étaye l'hypothèse selon laquelle la fourchette normale putative du LDL-C chez l'adulte humain pourrait être d'environ 35 à 70 mg/dl.

Il convient de noter que les humains sont la seule espèce animale avec des niveaux de LDL-C environ deux fois supérieurs à la fourchette normale putative — une question légitime est de savoir si le LDL-C normal pour tous les mammifères est en fait dans la fourchette de 35 à 70 mg/dl.

La maladie cardiaque commence dans la jeunesse

À mesure que les niveaux de LDL-C dépassent la fourchette normale putative, l'athérosclérose commence à apparaître étonnamment tôt dans la vie. À l'âge de 12 à 17 ans, le LDL-C atteint une moyenne de 87 mg/dl, avec environ 5 % à 7 % de ce groupe d'âge déjà à 130 mg/dl ou plus.

La nature progressivement monotone (s'aggravant régulièrement) de l'athérosclérose coronarienne avec les décennies d'âge a été documentée par l'imagerie par ultrasons intracoroniens des cœurs donneurs au moment de la transplantation cardiaque. Dans une étude portant sur 262 receveurs de greffe cardiaque, examinant 2 014 sites dans 1 477 segments de 574 artères coronaires :

• 52 % de la population présentait des lésions athérosclérotiques (définies par une épaisseur intime d'au moins 0,5 mm)
• Des lésions ont été retrouvées chez 17 % des individus de moins de 20 ans
• Ce taux augmentait à 60 % chez les personnes âgées de 30 à 39 ans
• Et atteignait 85 % chez celles âgées de plus de 50 ans
• Chez les personnes présentant des lésions, l'épaisseur intime était en moyenne de 1,1 mm et le rétrécissement (sténose) de la lumière vasculaire était de 33 %

La présence de ces plaques identifiées par ultrasons prédit une morbidité et une mortalité à long terme lors du suivi.

Ce qui est d'une importance capitale pour les nouvelles recommandations : les personnes à risque de développer une athérosclérose peuvent être identifiées dès la jeunesse. Dans l'étude Bogalusa Heart Study, l'autopsie de jeunes adultes ayant bénéficié d'une analyse préalable des facteurs de risque a montré que ceux qui présentaient 3 facteurs de risque ou plus dans l'enfance avaient une augmentation de 9 fois de la surface des plaques athérosclérotiques par rapport à ceux sans facteur de risque.

Les anomalies lipidiques dans l'enfance prédisent également l'apparition précoce de la maladie clinique. Chez les adultes dont la maladie cardiovasculaire est apparue entre 39 et 45 ans, leur taux moyen de triglycérides dans l'enfance était de 127 mg/dl et leur indice de masse corporelle (IMC) était de 24 kg/m² — par contraste avec ceux sans maladie clinique qui avaient un taux de triglycérides de 72 mg/dl et un IMC de 20 kg/m².

Enfin, la réduction du LDL-C pendant le développement précoce de l'athérome induit une régression (rétrécissement des plaques). Chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale (une condition génétique entraînant un taux de cholestérol très élevé), pravastatin 20 à 40 mg/jour pendant 2 ans a induit une réduction de 24 % du LDL-C, accompagnée d'une réduction significative de l'épaisseur intima-média carotidienne (une mesure de l'épaisseur de la paroi artérielle) par rapport à la fois aux valeurs initiales et aux témoins placebo — sans différence de croissance, musculaire, des enzymes hépatiques ou de la fonction endocrinienne.

La conclusion est claire : la maladie athérosclérotique commence dans la jeunesse, le risque de développer une maladie clinique peut être identifié des décennies avant son apparition, et la maladie peut être arrêtée ou inversée pendant cette période.

Essais cliniques clés : Test de la plage normale supposée

Deux essais cliniques randomisés récents ont permis aux chercheurs d'entreprendre l'étape logique suivante : examiner l'effet de la réduction effective du LDL-C dans la plage normale supposée de 35 à 70 mg/dl.

étude ASTEROID (Une étude pour évaluer l'effet de la rosuvastatine sur l'échographie intravasculaire) :

• Réduction du LDL-C de 130 mg/dl à 61 mg/dl
• 12 % des patients ont atteint un LDL-C inférieur à 40 mg/dl, et 41 % ont atteint des niveaux compris entre 40 et 60 mg/dl
• Résultat : régression de l'athérosclérose carotidienne (rétrécissement des plaques)

étude JUPITER (Justification de l'utilisation des statines en prévention primaire : un essai interventionnel évaluant la rosuvastatine) :

• Réduction du LDL-C de 108 mg/dl à 55 mg/dl dans une population asymptomatique à risque intermédiaire
• Résultat : une réduction de 44 % des événements cardiaques indésirables
• Chez les patients atteignant un cholestérol LDL (LDL-C) sous traitement inférieur à 70 mg/dl, le taux d'événements était seulement de 1,4 %
• Il est à noter qu'aucun des deux essais n'a identifié une toxicité accrue induite par les statines à des niveaux de LDL-C plus bas pendant le traitement

Ces nouvelles données sont étayées par l'extrapolation linéaire des taux de LDL-C sous traitement dans les essais angiographiques secondaires et les essais de prévention primaire :

• Dans les essais de prévention secondaire (patients atteints d'une maladie connue) : la progression des lésions atteint zéro à un LDL-C de 67 mg/dl, et les événements coronariens atteignent zéro à environ 30 mg/dl
• Dans les essais de prévention primaire (patients sans maladie connue) : les événements cardiaques indésirables majeurs atteignent zéro à un taux de LDL-C sous traitement de 57 mg/dl

Ainsi, aux profils lipidiques des mammifères, des humains nouveau-nés et des sociétés humaines isolées, nous pouvons ajouter les essais cliniques qui aboutissent à la même conclusion : le niveau supposé normal de LDL-C pourrait être d'environ 35 à 70 mg/dl.

Perspectives génétiques : PCSK-9 et KIF-6

Une expérience de la nature fournit des preuves solides concernant les avantages d’une vie avec un LDL-C plus bas. Dans l'étude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) portant sur une population vivant librement de 12 787 sujets, environ 3 % présentaient des variants de séquence dans le gène couramment appelé PCSK-9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, sérine protéase).

Ces variants génétiques réduisent le LDL-C en moyenne d'environ 19 % par rapport à la population générale. Les résultats étaient frappants :

• Parmi 3 363 sujets noirs, les mutations étaient associées à une réduction de 28 % du cholestérol LDL moyen et à une réduction de 88 % du risque de coronaropathie.
• Parmi 9 524 sujets blancs, une variation de séquence dans PCSK-9 était associée à une réduction de 15 % du cholestérol LDL et à une réduction de 47 % du risque.
• Globalement, les individus porteurs de la mutation PCSK présentaient un taux d'événements cardiaques réduit de 62 % au cours des 15 premières années d'observation.

Ces données suggèrent qu'un taux de LDL-C plus bas tout au long de la vie est puissamment protecteur — et laissent supposer que si la baisse thérapeutique du LDL-C avait un impact similaire à long terme chez les individus plus jeunes et asymptomatiques à risque plus élevé, des directives bien conçues pourraient entraîner une réduction majeure des événements cardiaques.

La pharmacogénétique (utilisation de la génétique pour guider le choix du médicament) pourrait également aider à cibler le traitement. Dans l'essai PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), un polymorphisme courant appelé KIF-6 (le polymorphisme Trg 719 Arg de la protéine apparentée à la kinésine 6) s'est révélé influencer à la fois le transport intracellulaire et la fonction endothéliale :

• Chez les porteurs du KIF-6, un traitement par statines intensif (atorvastatine 80 mg) a été associé à une réduction des événements cardiaques 6,8 fois plus importante que chez les non-porteurs, malgré l'atteinte du même niveau de LDL-C et de protéine C-réactive (CRP) sous traitement.
• Le nombre à traiter (le nombre de patients qui doivent être traités pour prévenir un événement) avec l'atorvastatine par rapport à la pravastatine était de 10 chez les porteurs de KIF-6 — mais de 125 chez les non-porteurs.
• Les non-porteurs de la variante KIF-6 — environ 40 % de la population américaine — n'ont présenté pratiquement aucune différence dans les résultats indésirables, malgré les écarts importants des niveaux de LDL-C sous traitement entre les deux groupes de traitement.

Cette découverte suggère que la dose et/ou l'utilisation des statines pourraient être ajustées par une meilleure sélection des candidats thérapeutiques si les tests pharmacogénétiques peuvent identifier ceux qui sont le plus susceptibles d'en bénéficier.

Modifications proposées aux directives de traitement

Sur la base des preuves, l’auteur a proposé de reconsidérer les trois caractéristiques principales des recommandations de l’ATP III pour la gestion du LDL-C. Voici une comparaison des approches actuelles et proposées :

• Initiation du traitement : Sur la base des événements (risque absolu à 10 ans) → Proposition : sur la base de la pathogenèse (risque relatif au sein du groupe d'âge de l'individu)
• Utilisation des statines : Ceux qui répondent aux critères de risque → Proposition : stratification supplémentaire selon la capacité génétique de réponse
• Choix de la statine : Aucune recommandation → Proposition : utiliser d'abord un médicament générique chez les individus asymptomatiques
• Cible du traitement : Stratifié par risque → Proposition : plage de LDL-C putativement normale (35–70 mg/dl) chez tous les patients traités, en l'absence de toxicité

Repenser les critères d'initiation

Les seuils d'initiation de l'ATP III semblent désormais nettement trop élevés. On peut citer 190 mg/dl pour les individus à faible risque selon Framingham et 130 à 160 mg/dl pour les individus asymptomatiques présentant des facteurs de risque. Dans la population JUPITER asymptomatique, avec un taux moyen de LDL-C de 108 mg/dl, environ la moitié des patients avaient un risque de Framingham à 10 ans calculé inférieur à 10 % — et pourtant, on a observé une réduction de 44 % des événements lorsque le LDL-C a été abaissé au milieu de la plage considérée comme normale.

Un problème encore plus grave concerne le calcul du risque basé sur la probabilité à 10 ans d'un événement cardiaque. Ce calcul de risque est très fortement pondéré par l'âge — le risque moyen calculé à 10 ans pour les hommes de 25 ans augmente 7 fois au fil de 30 ans. Les jeunes individus présentant une forte charge de facteurs de risque ont clairement une probabilité élevée de maladie athérosclérotique, mais leur risque calculé à 10 ans est faible. Par conséquent, ils ne deviennent candidats au traitement que lorsque la maladie est déjà bien établie.

L'ampleur de cette limitation est substantielle : environ la moitié des personnes chez qui une coronaropathie se développe en premier présentent soit un décès subit, soit un infarctus aigu.

Réorienter les critères d'initiation vers la pathogenèse de l'athérosclérose (le processus maladie lui-même) plutôt que vers sa première manifestation clinique est réalisable. Trois méthodes sont actuellement disponibles :

1. Exprimer le risque individuel par rapport au risque moyen pour le groupe d'âge de cette personne.
2. Exprimer le risque calculé de l'individu par rapport aux valeurs optimales.
3. Calculer le risque de Framingham sur 30 ans plutôt que sur la période actuelle de 10 ans.

À titre d'exemple : un jeune individu dont le risque se situe dans le 10 % supérieur de son groupe d'âge, ou présentant un risque calculé 2 à 3 fois supérieur à l'optimum, ou un risque à 30 ans de 40 % pourrait être identifié comme candidat à une thérapie pharmacologique. Pour déloger la maladie athérosclérotique de sa première place, il semble essentiel que les nouvelles directives intègrent le concept selon lequel une maladie à long terme nécessite une solution à long terme — c'est-à-dire que la prise en charge devrait commencer plus tôt dans l'évolution de la maladie.

Repenser la cible du LDL-C

Une cible logique de LDL-C pour les individus sélectionnés pour une thérapie est la plage normale supposée de 35 à 70 mg/dl, avec la condition qu'elle puisse être atteinte à un coût acceptable, sans toxicité, et que ni le patient ni le professionnel de santé n'utilisent la thérapie médicamenteuse comme substitut aux modifications du mode de vie.

Les données pathologiques, épidémiologiques et des essais cliniques suggèrent qu'une cible unique supposée normale de LDL-C pourrait raisonnablement remplacer les multiples cibles arbitraires existantes, stratifié par risque. La cible de 70 mg/dl pour les personnes atteintes de coronaropathie et de diabète est déjà largement reconnue comme hautement bénéfique. Il semble raisonnable d'offrir ce bénéfice à toutes les personnes sélectionnées pour un traitement, tant parce que des individus asymptomatiques peuvent présenter une maladie potentiellement mortelle que parce que la pathogenèse de la maladie est identique.

Maîtriser l'expansion potentielle majeure de l'utilisation des statines

Une conséquence inévitable du changement des critères d'initiation et des objectifs de traitement du LDL-C serait une augmentation significative de l'utilisation des médicaments à base de statine. L'émergence des tests de pharmacogénétique (qui utilisent le profil génétique d'une personne pour prédire la réponse au médicament) offre une solution possible à cette surutilisation. Une raison pour laquelle les thérapies lipidémiantes puissantes ne parviennent pas à réduire de manière marquée les événements cardiaques est l'hypothèse « trop peu / trop tard ». Une deuxième raison, rarement envisagée, est que ces médicaments peuvent tout simplement être inefficaces chez des sous-groupes de patients encore non identifiés — et la pharmacogénétique suggère que cela est très probable.

Arguments pour et contre la nouvelle approche

Il existe de solides arguments pour éviter ces changements significatifs aux directives actuelles :

• L'approche progressive des niveaux d'initiation et des cibles du LDL-C constitue une structure bien établie.
• Les lignes directrices sont généralement fondées sur des essais cliniques randomisés, tandis que la plage de référence supposée normale du LDL-C repose sur une inférence.
• La principale préoccupation pour la plupart sera liée aux incertitudes entourant la toxicité et le coût lors de la mise en œuvre.
• Des doses médicamenteuses plus élevées impliquent un risque inévitable d'augmentation de la toxicité du médicament ; le risque d'une thérapie agressive à long terme au-delà des essais cliniques de 5 ans est inconnu.
• Les effets indésirables à apparition tardive sont exceptionnellement difficiles à détecter par nature.
• Même avec des agents puissants, une cible de LDL-C basse ne sera pas atteignable chez de nombreuses personnes — la cible restera inatteignable pour au moins un quart des patients traités.
• Les personnes plus jeunes peuvent être réticentes à prendre un médicament quotidien, ce qui crée des obstacles pratiques à la mise en œuvre.
• Parce que l'abaissement des niveaux d'initiation et des cibles augmente le nombre de personnes sous traitement, le nombre de personnes ne bénéficiant pas du traitement doit également augmenter.
• L'impact sur les coûts des soins de santé est imprévisible.

L'auteur note que les résultats de toxicité aiguë issus des essais sont considérablement trompeurs en raison de la période d'essai préalable d'un mois avant la randomisation (une période durant laquelle les patients qui présentent des effets secondaires sont exclus). L'absence à court terme de toxicité ne peut pas être prise pour prédire l'absence de toxicité à long terme.

En raison de ces préoccupations, le texte des nouvelles lignes directrices doit accorder une forte emphasis à une approche prudente et conservatrice de la mise en œuvre, présentant la cible comme une option souhaitable plutôt que comme une obligation. De telles lignes directrices devraient inclure à la fois des données d'avertissement et des mises en garde concernant les compromis entre la puissance, le coût et la toxicité des statines — reconnaissant que ces questions dépasseront probablement l'atteinte de la cible chez au moins un quart des patients traités.

D'un autre côté, plusieurs arguments soutiennent ce changement :

• Les statines génériques puissantes permettent de mettre en œuvre la nouvelle stratégie à un coût individuel faible pour le patient.
• Une meilleure répartition des individus sélectionnés pour une thérapie par statine peut probablement être obtenue grâce à la pharmacogénétique afin de prédire l'ampleur de la réponse au traitement.
• La thérapie préventive à long terme pour la coronaropathie a un précédent bien établi — on peut se demander si une statine générique à faible coût utilisée dans une population à risque bien définie pourrait offrir à la fois plus de bénéfices et moins de risques que l'aspirine.
• Les systèmes de classification des lignes directrices rendent clairs la force des informations de soutien — personne ne doit être induit en erreur quant à la force des preuves.

Implications cliniques pour les patients

Si ces modifications proposées étaient adoptées, les implications pour les patients seraient significatives :

• Plus de personnes seraient éligibles à une thérapie par statine, y compris les adultes plus jeunes qui ont actuellement des scores de risque à 10 ans « faibles » mais un risque vital élevé.
• Les cibles de traitement seraient plus basses — l'objectif pour la plupart des patients traités serait un niveau de LDL-C de 35 à 70 mg/dl, similaire aux niveaux trouvés dans les sociétés de chasseurs-cueilleurs et chez les nouveau-nés humains.
• Le test génétique pourrait être utilisé pour identifier les personnes qui bénéficient le plus d'un traitement intensif par statines, épargnant potentiellement les non-porteurs de variants génétiques comme KIF-6 d'un traitement agressif inutile.
• L'article anticipe qu'au moins 25 % des patients traités n'atteindraient pas l'objectif inférieur, ce qui signifie que les médecins devraient équilibrer les objectifs idéaux avec les réalités pratiques, le coût et les effets secondaires.
• La modification du mode de vie reste essentielle — un LDL-C bas obtenu naturellement ou par le mode de vie n'est pas nécessairement identique à un LDL-C bas induit par des médicaments, et la thérapie médicamenteuse ne doit jamais remplacer les habitudes saines.

Pour les patients, cela signifie avoir une conversation éclairée avec votre médecin concernant votre risse vital de maladie cardiaque — pas seulement votre risque à 10 ans — et comprendre que les niveaux de cholestérol considérés comme « normaux » dans la société moderne ne sont peut-être pas optimaux. L'article souligne également que la coronaropathie est une maladie tout au long de la vie qui commence dans la jeunesse, de sorte que la prévention pourrait devoir débuter des décennies plus tôt que ce que suggèrent les directives actuelles.

Limitations : Ce que cette étude n'a pas pu prouver

Dans le jargon des directives, le niveau de preuve du niveau supposé normal de LDL-C est clairement de niveau C, soutenu uniquement par une inférence à partir de données existantes — tout comme les directives actuelles. Une autre question intimidante est que si la maladie athérosclérotique commence dans la jeunesse, alors la durée de la maladie dépasse largement la durée des essais randomisés sur les thérapies hypolipémiantes utilisés pour élaborer les directives.

L'auteur indique directement cette limitation : un essai de 2 à 5 ans ne peut pas être présumé prédire l'efficacité ou la toxicité sur 40 à 60 ans de traitement avec rigueur scientifique. L'implication remarquable est que, contrairement à d'autres directives, celles concernant le LDL-C désormais et pour un avenir prévisible seront basées sur l'inférence plutôt que sur la rigueur scientifique.

Les limitations supplémentaires incluent :

• Les humains sont les seuls animaux à vie libre chez lesquels l'athérosclérose se développe, de sorte que la recherche animale ne peut pas définir entièrement l'histoire naturelle.
• L'utilisation traditionnelle d'individus « apparemment normaux » pour établir une plage normale ne peut pas être utilisée pour le LDL-C, car 35 % des victimes de crise cardiaque étaient asymptomatiques avant leur événement.
• La période d'essai préalable d'un mois avant la randomisation dans les essais cliniques rend les résultats de toxicité aiguë trompeurs.
• L'absence à court terme de toxicité dans les essais ne peut pas être prise pour prédire la sécurité à long terme sur des décennies de traitement.

Recommandations pour les patients et les médecins

Bien que cet article soit une revue et une proposition plutôt qu'un essai clinique, il offre des conseils pratiques que les patients peuvent discuter avec leurs fournisseurs de soins de santé :

1. Connaissez vos chiffres tôt. Puisque l'athérosclérose commence dans la jeunesse, envisagez de faire vérifier votre cholestérol au début de l'âge adulte — et n'attendez pas que des symptômes apparaissent.
2. Demandez concernant le risque vital, pas seulement le risque à 10 ans. Une jeune personne avec plusieurs facteurs de risque peut avoir un faible risque à 10 ans mais un risque vital très élevé de maladie cardiaque.
3. Envisagez la perspective du « normal supposé ». Les preuves suggèrent que les niveaux de LDL-C de 35 à 70 mg/dl peuvent être véritablement normaux pour les humains, et que des niveaux bien au-dessus de 100 mg/dl comportent un risque même s'ils sont « moyens » dans la société moderne.
4. Ne négligez pas les changements de mode de vie. Un LDL-C bas obtenu naturellement par l'alimentation, l'exercice et des habitudes saines n'est pas identique à un LDL-C bas induit par des médicaments — la thérapie médicamenteuse devrait compléter, et non remplacer, la modification du mode de vie.
5. Si vous vous faites prescrire une statine, des options génériques à faible coût peuvent être appropriées. L'article suggère d'utiliser d'abord un médicament générique chez les individus asymptomatiques.
6. Reconnaissez que les changements de directives prennent du temps. Même si ces propositions étaient pleinement adoptées, elles seraient mises en œuvre progressivement, et les objectifs devraient être considérés comme des options souhaitables plutôt que des mandats rigides — surtout lors de l'équilibre entre le coût, la puissance et la toxicité potentielle.
7. Restez informé concernant les tests de pharmacogénétique. Bien qu’ils nécessitent encore une validation supplémentaire, les tests génétiques pourraient à terme aider à identifier les patients qui bénéficient le plus d’un traitement intensif par statines.

Les recommandations de prise en charge du LDL-C sont élaborées dans une nouvelle ère où une stratification du risque à long terme, des critères d’initiation plus objectifs, un objectif de LDL-C raisonnable et une stratification pharmacogénétique sont tous clairement possibles. Puisque les concepts d’un LDL-C « normal » hypothétique et de critères d’initiation basés sur la pathogenèse intègrent tous deux des incertitudes, il peut être utile de reconnaître le principe fondamental : une maladie chronique nécessite une solution durable.

Questions fréquemment posées

Quel niveau de cholestérol LDL est considéré comme véritablement normal chez l’humain ?

Sur la base des données issues des mammifères sauvages, des nouveau-nés humains, des sociétés de chasseurs-cueilleurs et de certaines populations rurales, la plage normale proposée du LDL est de 35 à 70 mg/dl. Cette valeur est bien inférieure au niveau moyen d’environ 130 mg/dl observé dans les populations modernes asymptomatiques, qui ne reflète peut-être pas une santé véritable.

Pourquoi la maladie cardiaque peut-elle débuter chez le jeune adulte même si je me sens bien ?

La recherche montre que l’athérosclérose commence précocement. Dans une étude sur les transplantations, 17 % des personnes de moins de 20 ans présentaient des lésions artérielles, ce taux atteignant 60 % entre 30 et 39 ans. Les facteurs de risque de l’enfance, comme un taux élevé de triglycérides ou un IMC élevé, sont liés à une accumulation plus importante de plaque à l’âge adulte. Cela signifie que la prévention pourrait devoir débuter des décennies avant l’apparition des symptômes.

Peut-on réellement prévenir les infarctus en abaissant le cholestérol LDL à 35-70 mg/dl ?

Dans l’essai JUPITER, la baisse du LDL de 108 à 55 mg/dl a réduit les événements cardiaques de 44 %. Dans l’essai ASTEROID, atteindre environ 61 mg/dl a conduit à une régression de la plaque. Cependant, il s’agissait d’essais relativement courts, et les bénéfices et risques à long terme sur plusieurs décennies ne sont pas encore prouvés.

Que sont les variants des gènes PCSK-9 et KIF-6, et ont-ils une incidence sur le traitement ?

Les variants PCSK-9 abaissent naturellement le LDL et réduisent le risque cardiaque — de 88 % chez les sujets noirs et de 47 % chez les sujets blancs dans une étude. Les variants KIF-6 pourraient prédire un bénéfice accru des statines intensives, avec un nombre beaucoup plus faible de patients à traiter. Le test génétique est prometteur mais n’est pas encore courant.

Est-il sans danger d’avoir un cholestérol LDL très bas grâce au traitement par statine ?

Dans les essais ASTEROID et JUPITER, l’atteinte de niveaux très bas de LDL (inférieurs à 70 mg/dl) n’a pas été associée à une augmentation de la toxicité pendant la période d’étude. Cependant, ces essais ont duré seulement quelques années. La sécurité à long terme sur plusieurs décennies avec de tels niveaux bas est inconnue, et des effets secondaires restent possibles.

Devrais-je faire vérifier mon cholestérol lorsque je suis jeune ?

L’article suggère que, puisque l’athérosclérose débute chez le jeune adulte, vérifier le LDL tôt — même au début de l’âge adulte — pourrait aider à identifier les risques avant l’apparition des symptômes. Cependant, les décisions concernant le dépistage et le traitement doivent être prises avec un médecin, en tenant compte de votre profil de risque global et non seulement de votre âge ou du risque à 10 ans.

Que dois-je demander à mon médecin concernant mon risque de maladie cardiaque ?

Renseignez-vous sur votre risque vital de maladie cardiaque, et non seulement sur votre risque à 10 ans. Discutez de la possibilité que votre objectif de LDL soit inférieur aux recommandations actuelles, et rappelez-vous que les changements de mode de vie sont essentiels — le traitement médicamenteux doit compléter, et non remplacer, les habitudes saines. Demandez également des informations sur les statines génériques et un éventuel test génétique.

Mon médecin dit que mon cholestérol LDL est « normal » et que je n’ai pas besoin d’une statine. Devrais-je obtenir un deuxième avis médical pour envisager un traitement ?

Un deuxième avis médical peut être utile si l’on vous a dit que votre cholestérol LDL est « normal » ou que vous n’avez pas encore besoin de traitement. Les preuves issues des essais cliniques et des études génétiques suggèrent qu’un LDL véritablement normal se situe entre 35 et 70 mg/dl, soit moins que l’objectif habituel de 130 mg/dl. L’abaissement du LDL à cette plage a réduit les événements cardiaques de 44 % dans un grand essai et provoqué le rétrécissement des plaques dans un autre. Cependant, les effets secondaires à long terme au-delà de cinq ans sont inconnus, et les changements de mode de vie restent essentiels. Un deuxième avis peut clarifier votre risque vital et déterminer si un test pharmacogénétique, tel que l’analyse du gène KIF-6, pourrait guider le traitement. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis médicaux indépendants d’experts.

Informations sur la source

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636

DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.090

Publication Date: August 17, 2010

Disclosures: Dr. Forrester has received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par des pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne constitue pas un avis médical. Les patients devraient consulter leurs professionnels de santé concernant leur prise en charge individuelle du cholestérol.