Neudefinition von "normalem" Cholesterin: Eine neue Strategie, um Herzerkrankungen vom ersten Platz unter den Todesursachen zu verdrängen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Die Suche nach einem "normalen" LDL-Cholesterinwert
• Was Tiere und traditionelle Gesellschaften uns verraten
• Die Theorie in der Praxis testen: Evidenz aus klinischen Studien
• Atherosklerose beginnt im Jugendalter
• Neubewertung, wer behandelt werden sollte
• Neubewertung des Behandlungsziels
• Die Rolle der Genetik bei der Statin-Ansprechbarkeit
• Argumente für und gegen die vorgeschlagenen Änderungen
• Was dies für Patienten bedeutet
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die aktuellen LDL-Zielwerte von etwa 130 mg/dL könnten zu hoch sein; der vorgeschlagene wahre Normalbereich liegt bei 35–70 mg/dL.
• Atherosklerose beginnt im Jugendalter; bei Jugendlichen wurden frühe Plaques gefunden, was für eine frühere Behandlung spricht.
• In der JUPITER-Studie reduzierte die Senkung des LDL-Cholesterins von 108 auf 55 mg/dL kardiale Ereignisse um 44 % in einer asymptomatischen Gruppe.
• Genetische Varianten in PCSK9 und KIF-6 können den LDL-Spiegel und den Nutzen von Statinen erheblich verändern, was eine personalisierte Therapie ermöglicht.
• Die Langzeitsicherheit eines sehr niedrigen LDL-Werts jenseits von 5-Jahres-Studien bleibt unbekannt; die Lebensstiländerung bleibt unerlässlich.

Warum diese Forschung wichtig ist

Herzkrankheiten bleiben die häufigste Todesursache in der westlichen Welt, doch die Art und Weise, wie Ärzte den Cholesterinspiegel behandeln, könnte grundlegend fehlerhaft sein. Dieser Artikel, veröffentlicht im Journal of the American College of Cardiology im Jahr 2010, wurde in Erwartung der neuen Leitlinien für die Behandlung von Erwachsenen (Adult Treatment Panel, ATP) verfasst, die 2011 veröffentlicht wurden – ein Satz von Empfehlungen, die die Prävention von Herzkrankheiten für das nächste Jahrzehnt prägen würden.

Der Autor, Dr. James S. Forrester, argumentiert, dass die bestehenden ATP-III-Leitlinien drei Hauptprobleme aufweisen: wie Ärzte entscheiden, wer behandelt werden muss, wie sich die Behandlungsziele nach dem individuellen Risiko richten und welche konkreten Cholesterinwerte als Ziele gewählt wurden. Er schlägt eine grundlegende Neubewertung vor, die auf zwei fundamentalen Prinzipien beruht: das LDL-Cholesterin wieder in seinen natürlichen „Normalbereich“ zurückzuführen und die Behandlung viel früher im Krankheitsverlauf zu beginnen.

Was diesen Artikel so bedeutsam macht, ist, dass diese Leitlinien nicht nur akademische Empfehlungen sind – sie werden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration befürwortet und von Millionen von Gesundheitsfachkräften weltweit umgesetzt. Jede Änderung würde Millionen von Patienten betreffen.

Die Suche nach einem „normalen“ LDL-Cholesterinspiegel

Wie definiert man einen „normalen“ Cholesterinspiegel? Der herkömmliche Ansatz war einfach: Man misst das LDL-Cholesterin in einer großen Population scheinbar gesunder Menschen, trägt die Ergebnisse in eine Glockenkurve ein und wählt die Mitte des Bereichs als normal. Mit dieser Methode lag der berechnete Median des LDL-Cholesterinspiegels in einer klinisch asymptomatischen Bevölkerung bei etwa 130 mg/dL. Diese Zahl fand sowohl Eingang in die ATP-III-Leitlinien als Schwellenwert für den Beginn der Therapie bei Patienten mit bekannter Herzkrankheit als auch als Behandlungsziel für diejenigen ohne bekannte Erkrankung.

Doch an dieser Logik gibt es ernste Probleme. Erstens ist „asymptomatisch“ (keine Symptome aufweisend) nicht dasselbe wie gesund. Bevölkerungsstudien zeigen, dass 35 % der Patienten, die einen Myokardinfarkt (Herzinfarkt) erleiden, vor dem Ereignis überhaupt keine Symptome hatten. Eine „normale“ Bevölkerung kann nicht einfach durch das Fehlen von Symptomen definiert werden, wenn mehr als ein Drittel der Menschen, die später einen Herzinfarkt erleiden, zu dieser Gruppe gehören.

Zweitens scheint der Zielwert von 130 mg/dL selbst zu schwach zu sein, um Patienten zu schützen. In Statin-Studien werden nur 25 % bis 35 % der kardialen Ereignisse verhindert, wenn das LDL-Cholesterin auf den Bereich von 100 bis 130 mg/dL gesenkt wird, unabhängig davon, ob die Patienten Symptome aufweisen. Der Autor kommt zu dem Schluss, dass der Schwellenwert von 130 mg/dL „in der jüngsten veröffentlichten Literatur wenig Unterstützung findet“.

Was Tiere und traditionelle Gesellschaften uns verraten

Fünf Jahre vor diesem Artikel unternahmen O'Keefe und Kollegen einen völlig anderen Ansatz zur Definition eines normalen LDL-Cholesterinspiegels. Anstatt kranke Menschen zu studieren, betrachteten sie das Tierreich und die menschliche Geschichte.

Ihr Ausgangspunkt war der Gesamtcholesterinspiegel von 80 bis 110 mg/dL bei nicht-atherosklerotischen wildlebenden Säugetierarten – darunter Paviane, Affen, Pferde, Bären, Nashörner, Elefanten und Wildschweine. Daraus berechneten sie den LDL-Cholesterinspiegel auf etwa 35 bis 70 mg/dL.

Menschen werden mit LDL-Cholesterinspiegeln in genau diesem Bereich geboren, doch die Werte steigen mit dem Alter allmählich an. Allerdings zeigen mindestens zwei erwachsene menschliche Populationen diesen fortschreitenden Anstieg nicht:

• Jäger-und-Sammler-Gesellschaften – geografisch und ethnisch vielfältig, aber auf die Weise lebend, wie es Menschen vor 10.000 Jahren taten – halten ihre LDL-Werte im Bereich von 35 bis 70 mg/dL.
• Ländliche chinesische Bevölkerungsgruppen in modernen Gesellschaften haben oft Blutwerte, die in diesen gleichen Bereich fallen.

Bei Neugeborenen, Jägern und Sammlern sowie in diesen ländlichen Populationen ist eine atherosklerotische koronare Herzkrankheit selten. Die Konsistenz dieser verschiedenen Datenquellen – Säugetierarten, menschliche Neugeborene und isolierte menschliche Gesellschaften – stützt die Vermutung, dass der mutmaßliche (angenommene) Normalbereich des LDL-Cholesterins bei erwachsenen Menschen etwa 35 bis 70 mg/dL beträgt.

Diese Beobachtung wirft eine provokante Frage auf: Da Menschen die einzige frei lebende Tierart sind, deren Cholesterinspiegel etwa doppelt so hoch ist wie dieser Bereich, sind wir vielleicht die Ausreißer – und unser „normales“ Cholesterin ist tatsächlich ein Krankheitszustand. Die beigefügte Abbildung, die die LDL-Werte über verschiedene Arten hinweg vergleicht, zeigt, dass der mittlere LDL-Spiegel bei US-Amerikanern etwa doppelt so hoch ist wie der in wildlebenden Tieren.

Die Theorie in der Praxis getestet: Klinische Studienbelege

Der nächste logische Schritt bestand darin, zu testen, was passiert, wenn der Cholesterinspiegel in den vorgeschlagenen Normalbereich gesenkt wird. Zwei kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studien (Studien, bei denen Patienten zufällig einer Behandlung oder einem Placebo zugeteilt werden) lieferten die Beweise.

Die ASTEROID-Studie (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound) senkte das LDL-Cholesterin von 130 mg/dL auf 61 mg/dL durch eine intensive Statin-Therapie. Die Aufschlüsselung der Senkungen war bemerkenswert: 12 % der Patienten erreichten einen LDL-Wert unter 40 mg/dL, und 41 % erreichten Werte zwischen 40 und 60 mg/dL. Das Ergebnis: Regression der Karotis-Atherosklerose—das bedeutet, dass sich das bestehende Plaque in den Arterien tatsächlich zurückbildete.

Die JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) war noch beeindruckender. Sie nahm eine asymptomatische Population mit intermediärem Risiko und einem mittleren LDL von 108 mg/dL und senkte diesen auf 55 mg/dL. Dies führte zu einer Verringerung der unerwünschten kardialen Ereignisse um 44 %. Bei Patienten, deren LDL-Wert während der Behandlung bei oder unter 70 mg/dL lag, betrug die Ereignisrate nur 1,4 %. Wichtig ist, dass in keiner der beiden Studien eine erhöhte durch Statine verursachte Toxizität (Nebenwirkungen) bei diesen niedrigeren LDL-Werten festgestellt wurde.

Diese Erkenntnisse werden durch mathematische Extrapolation von Daten früherer Studien bestätigt:

• In angiographischen Sekundärpräventionsstudien (Studien an Patienten, die bereits eine Herzkrankheit hatten), erreicht das Läsionswachstum bei einem LDL-Wert von 67 mg/dL den Wert Null, und koronare Ereignisse erreichen bei etwa 30 mg/dL den Wert Null.
• In Primärpräventionsstudien (Studien an Patienten ohne bekannte Herzkrankheit) erreichen schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse bei einem LDL-Wert während der Behandlung von 57 mg/dL den Wert Null.

Somit fügen sich die klinischen Studien der Evidenz aus Säugetieren, menschlichen Neugeborenen und isolierten Gesellschaften an: Der mutmaßliche normale LDL-Bereich von 35 bis 70 mg/dL ist biologisch und klinisch bedeutsam.

Atherosklerose beginnt in der Jugend

Eine der wichtigsten Erkenntnisse dieses Artikels ist, dass Herzkrankheit kein Problem des höheren Alters ist. Jahrzehnte vor dem ersten Herzinfarkt ist der Krankheitsprozess bereits im Gange.

Wenn die LDL-Werte über den mutmaßlichen Normalbereich steigen, beginnt Atherosklerose überraschend früh zu erscheinen:

• Mit 12 bis 17 Jahren erreicht das LDL-Cholesterin einen Durchschnittswert von 87 mg/dL, und 5 % bis 7 % dieser Altersgruppe haben bereits LDL-Werte bei oder über 130 mg/dL.
• Die intrakoronare Ultraschallbildgebung von Spenderherzen zum Zeitpunkt der Transplantation—an durchschnittlich 2.014 Stellen innerhalb von 1.477 Segmenten von 574 Koronararterien bei 262 Empfängern—zeigte, dass Plaques von mindestens 0,5 mm bei 17 % der 13- bis 19-Jährigen vorhanden waren und auf 60 % bei den 30- bis 39-Jährigen anstiegen.
• In der gesamten Population der Transplantatspender wiesen 52 % atherosklerotische Läsionen auf, die von 17 % bei Personen unter 20 Jahren bis zu 85 % bei Personen über 50 Jahren reichten. Bei denen mit Läsionen betrug die Intimadicke durchschnittlich 1,1 mm und der durchschnittliche Stenosegrad betrug 33 %.

Das Vorhandensein dieser ultraschallidentifizierten Plaques ist nicht nur kosmetischer Natur—es sagt langfristige Morbidität und Mortalität im Follow-up voraus.

Besonders besorgniserregend ist, dass Personen mit Risiko für die Entwicklung von Atherosklerose bereits in der Jugend identifiziert werden können, und die Folgen sind schwerwiegend. Die Bogalusa Heart Study führte Autopsien an jungen Erwachsenen durch, die in der Kindheit einer Risikofaktorenanalyse unterzogen worden waren. Personen mit 3 oder mehr Risikofaktoren in der Kindheit hatten eine 9-fach erhöhte atherosklerotische Plaquefläche im Vergleich zu denen ohne solche.

Lipidabweichungen in der Kindheit sagen auch frühe klinische Erkrankungen voraus. Bei Erwachsenen, bei denen die Herz-Kreislauf-Erkrankung zwischen dem 39. und 45. Lebensjahr begann, betrug ihr mittlerer Triglyzeridwert in der Kindheit 127 mg/dL und der Body-Mass-Index (BMI) 24 kg/m², im Gegensatz zu denen ohne klinische Erkrankung, die einen Triglyzeridwert von 72 mg/dL und einen BMI von 20 kg/m² hatten.

Die gute Nachricht ist, dass eine frühe Intervention wirkt. Bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie (eine genetische Erkrankung, die zu sehr hohen Cholesterinwerten führt) führte die Einnahme von Pravastatin 20 bis 40 mg/Tag über 2 Jahre zu einer Senkung des LDL-Cholesterins um 24 %, begleitet von einer signifikanten Verringerung der Karotis-Intima-Media-Dicke im Vergleich sowohl zum Ausgangswert als auch zu den Placebo-Kontrollen, wobei kein Unterschied in Wachstum, Muskulatur, Leberenzymen oder endokriner Funktion bestand.

Die Schlussfolgerung ist ernüchternd: Die atherosklerotische Erkrankung beginnt in der Jugend, das Risiko für die Entwicklung einer klinischen Erkrankung kann Jahrzehnte vor ihrem Auftreten identifiziert werden, und die Erkrankung kann in diesem Zeitraum gestoppt oder rückgängig gemacht werden.

Neues Denken darüber, wer behandelt werden sollte

Nach den aktuellen ATP-III-Leitlinien basiert die Einleitung der Behandlung auf dem berechneten 10-Jahres-Risiko für ein kardiales Ereignis—dieser Ansatz weist jedoch grundlegende Mängel auf, die der Autor als "stark durch das Alter gewichtet" kritisiert.

Die bestehenden Schwellenwerte für den Behandlungsbeginn erscheinen nun viel zu hoch: beispielsweise 190 mg/dL für Framingham-Patienten mit niedrigem Risiko und 130 bis 160 mg/dL für asymptomatische Personen mit Risikofaktoren. Die JUPITER-Studie veranschaulicht das Problem eindrucksvoll: In einer asymptomatischen Population mit einem mittleren LDL von 108 mg/dL hatte etwa die Hälfte ein berechnetes 10-Jahres-Framingham-Risiko unter 10 %, erzielte jedoch eine Reduktion der Ereignisse um 44 %, als das LDL auf die Mitte des angenommenen Normalbereichs gesenkt wurde.

Die Berechnung des 10-Jahres-Risikos ist stark altersgewichtet—so sehr, dass sich das berechnete mittlere 10-Jahres-Risiko für einen 25-jährigen Mann über 30 Jahre um das Siebenfache erhöht. Jüngere Personen mit einer hohen Belastung durch Risikofaktoren haben eindeutig eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine atherosklerotische Erkrankung, doch ihr niedriges berechnetes 10-Jahres-Risiko bedeutet, dass sie erst dann als Behandlungskandidaten in Frage kommen, wenn die Erkrankung bereits weit fortgeschritten ist. Dies ist von enormer Bedeutung: etwa die Hälfte derjenigen, bei denen sich zuerst eine koronare Herzkrankheit entwickelt, präsentiert sich entweder mit plötzlichem Tod oder akutem Infarkt—ihr erstes Symptom ist ihr letztes.

Der Autor schlägt vor, die Kriterien für den Behandlungsbeginn auf die Pathogenese der Atherosklerose (den Krankheitsprozess selbst) anstatt auf ihre erste klinische Manifestation auszurichten, was höchst praktikabel erscheint. Drei Methoden stehen derzeit zur Verfügung:

1. Das individuelle Risiko im Verhältnis zum Durchschnittsrisiko der jeweiligen Altersgruppe ausdrücken.
2. Das berechnete individuelle Risiko im Verhältnis zu den optimalen Werten für diese Altersgruppe ausdrücken.
3. Das Framingham-Risiko über 30 Jahre anstelle des aktuellen 10-Jahres-Zeitraums berechnen.

Jede Methode kann einfache, objektive Initiationkriterien unterstützen. Zum Beispiel kann eine junge Person mit Risiko im oberen 10 % ihres Altersbereichs, oder ein berechnetes 2- bis 3-fach höheres Risiko als optimal, oder ein 40%iges 30-Jahres-Risiko als Kandidat für eine pharmakologische Therapie identifiziert werden. Das wesentliche Konzept: Eine langfristige Erkrankung erfordert eine langfristige Lösung — das Management muss früher im Krankheitsverlauf beginnen, um Atherosklerose von ihrer Nummer-eins-Position zu verdrängen.

Neubewertung des Behandlungsziels

Wenn das Ziel ist, Menschen früher zu behandeln, liegt das logische Ziel im angenommenen Normalbereich selbst—35 bis 70 mg/dL—vorausgesetzt, dies kann zu akzeptablen Kosten erreicht werden, ohne Toxizität und ohne den Verzicht auf Lebensstiländerungen. Der Autor weist sorgfältig darauf hin, dass ein natürlich oder durch Lebensstil bedingtes niedriges LDL nicht unbedingt dasselbe ist wie ein medikamentös induziertes niedriges LDL.

Genetische Beweise bieten tiefe Einblicke darin, was ein Leben lang niedrigeres LDL bewirken könnte. In der ARIC-Studie (Atherosclerosis Risk in Communities), einer bevölkerungsbezogenen Studie mit 12.787 Teilnehmern, tragen etwa 3 % Sequenzvarianten im Gen, das umgangssprachlich als PCSK-9 (Pro-Protein-Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Serinprotease) bezeichnet wird. Diese Varianten senken das LDL-Cholesterin im Mittel um etwa 19 % im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung—und die Konsequenzen sind dramatisch:

• Unter 3.363 schwarzen Teilnehmern waren die Mutationen mit einer 28-prozentigen Reduktion des mittleren LDL-Cholesterins und einer 88-prozentigen Reduktion des Risikos für koronare Herzkrankheit verbunden.
• Unter 9.524 weißen Teilnehmern war eine Sequenzvariation in PCSK9 mit einer 15-prozentigen Reduktion des LDL-Cholesterins und einer 47-prozentigen Risikoreduktion verbunden.
• Insgesamt hatten Personen mit der PCSK-Mutation eine um 62 % niedrigere Rate kardialer Ereignisse in den ersten 15 Beobachtungsjahren.

Diese Daten deuten darauf hin, dass ein einzelnes angenommenes normales LDL-Ziel die bestehenden zahlreichen willkürlichen Ziele, die nach Risiko stratifiziert sind, vernünftigerweise ersetzen könnte. Das Ziel von 70 mg/dL für Personen mit koronarer Herzkrankheit und Diabetes ist bereits weithin als hochwirksam anerkannt. Der Autor argumentiert, es sei einfach angemessen, diesen gleichen Nutzen allen zur Behandlung ausgewählten Personen anzubieten—da asymptomatische Personen lebensbedrohliche Erkrankungen haben können und die Pathogenese der Erkrankung unabhängig von Symptomen identisch ist.

Die Rolle der Genetik bei der Statin-Ansprechrate

Eine unvermeidliche Folge der Senkung der Schwelle für den Behandlungsbeginn und des Behandlungsziels wäre eine erhebliche Ausweitung der Verwendung von Statinen. Eine mögliche Lösung für eine Übernutzung liegt in der Pharmakogenetik—der Nutzung genetischer Tests, um vorherzusagen, welche Patienten am ehesten von der Therapie profitieren werden.

Warum ist dies notwendig? Es gibt zwei Gründe, warum eine Statin-Therapie versagen kann, kardiale Ereignisse zu verhindern: die Hypothese "zu wenig, zu spät" und die Tatsache, dass Medikamente bei noch nicht erkannten Patientensubgruppen einfach unwirksam sein können. Die Pharmakogenetik deutet darauf hin, dass dieser zweite Grund sehr wahrscheinlich ist.

Die KIF-6-Polymorphie liefert ein überzeugendes Beispiel. Die Kinesin-ähnliches Protein 6 Trg 719 Arg-Polymorphie wird als Einflussfaktor auf den intrazellulären Transport und die Endothelfunktion angesehen. In der PROVE-IT-Studie (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), die Atorvastatin 80 mg mit Pravastatin 40 mg verglich:

• Bei Trägern der KIF-6-Variante war eine intensive Statin-Therapie mit einer 6,8-fach größeren Reduktion kardialer Ereignisse verbunden als bei Nicht-Trägern, trotz des gleichen Niveaus an LDL-Cholesterin und C-reaktivem Protein (CRP) während der Behandlung.
• Bei Nicht-Trägern (ca. 40 % der US-Bevölkerung) gab es nahezu keinen Unterschied bei den ungünstigen Ereignissen, trotz der großen Unterschiede im LDL-Spiegel unter Therapie zwischen der Hochdosis- und der Standarddosis-Gruppe.
• Die Zahl der zu behandelnden Patienten (NNT; die Anzahl der Patienten, die intensiv behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern) betrug 10 bei KIF-6-Trägern, aber 125 bei Nicht-Trägern.

Mit anderen Worten könnte eine genetische Testung Ärzten ermöglichen, die intensive Therapie auf diejenigen zu konzentrieren, die am meisten davon profitieren würden, was die Kostenwirksamkeit und das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung erheblich verbessern würde. Eine Abbildung, die Träger und Nicht-Träger in der PROVE-IT-Studie vergleicht, zeigt eine klare Trennung der Ereignisraten über 30 Monate hinweg bei Trägern, während Nicht-Träger nahezu identische Ereignisraten aufwiesen, unabhängig davon, welches Statin sie erhielten.

Der Autor betont, dass dieser Vorschlag zwar eine plausible Grundlage in der veröffentlichten Literatur hat, jedoch weiterer Validierung bedarf und derzeit ein Konzept und keine spezifische Empfehlung darstellt.

Argumente Für und Gegen die vorgeschlagenen Änderungen

Der Autor geht ausgewogen mit den Argumenten gegen diese wesentlichen Leitlinienänderungen um.

Argumente gegen eine Änderung der Leitlinien sind:

• Der schrittweise Ansatz für LDL-Startwerte und -Zielwerte ist eine etablierte Struktur, mit der Ärzte vertraut sind.
• Leitlinien basieren typischerweise auf randomisierten klinischen Studien, während der angenommene Normalbereich des LDL-Spiegels auf Schlussfolgerungen aus mehreren indirekten Datenquellen beruht.
• Höhere Arzneimittel-Dosen implizieren ein unvermeidbares Risiko für eine erhöhte Arzneimittel-Toxizität.
• Das Risiko einer langfristigen aggressiven Therapie jenseits der 5-jährigen klinischen Studien ist unbekannt, und spät auftretende unerwünschte Wirkungen sind außergewöhnlich schwer zu erkennen.
• Selbst mit potenten Wirkstoffen wird ein niedriger LDL-Zielwert bei vielen Personen nicht erreichbar sein.
• Jüngere Menschen könnten zögern, täglich Medikamente einzunehmen, was praktische Hürden für die Umsetzung schafft.
• Die Senkung der Startwerte und Zielwerte erhöht die Anzahl der behandelten Personen — was zwangsläufig bedeutet, dass auch die Zahl derjenigen zunimmt, die nicht von der Therapie profitieren.
• Die Auswirkungen auf die Gesundheitskosten sind unvorhersehbar.

Die Antwort des Autors auf diese Bedenken ist ebenfalls klar: Da die Hauptprobleme im Zusammenhang mit Leitlinienänderungen wahrscheinlich in der Unsicherheit bezüglich Kosten und Toxizität liegen, sollten neue Leitlinientexte einen umsichtigen, konservativen Ansatz für die Umsetzung stark betonen — den Zielwert als wünschenswerte Option und nicht als Vorgabe darstellen sowie sowohl vorsorgliche Daten als auch Hinweise auf die Abwägungen zwischen Wirksamkeit, Kosten und Toxizität von Statinen aufnehmen.

Der Autor räumt ein, dass diese beiden Aspekte — Kosten und Toxizität — bei mindestens einem Viertel der behandelten Patienten wahrscheinlich das Erreichen des Zielwerts überwiegen werden. In der Leitlinienterminologie ist die Evidenzstufe, die diesen Ansatz stützt, eindeutig Stufe C (nur durch Schlussfolgerungen aus bestehenden Daten gestützt), doch weist der Autor darauf hin, dass auch die aktuellen Leitlinien auf Stufe C basieren.

Obwohl anerkannt wird, dass Leitlinien Datenquellen klassifizieren, muss niemand über die Stärke der unterstützenden Informationen getäuscht werden. Auf praktischer Ebene ermöglichen potente generische Statine die Umsetzung dieser Strategie zu niedrigen individuellen Kosten für den Patienten. Der Autor stellt eine gedankenanregende Frage: „ob ein kostengünstiges generisches Statin, das in einer klar definierten Risikopopulation eingesetzt wird, sowohl mehr Nutzen als auch weniger Risiko bieten könnte als Aspirin“ (ein zur Vorbeugung von Herzerkrankungen allgemein akzeptiertes Arzneimittel).

Was bedeutet dies für Patienten?

Wenn diese vorgeschlagenen Änderungen übernommen würden, wären die Auswirkungen auf Patienten erheblich:

• Mehr Menschen kämen für eine Behandlung in Frage, einschließlich jüngerer Erwachsener, die derzeit über "akzeptable" 10-Jahres-Risikowerte verfügen, aber bereits eine erhebliche Belastung durch Risikofaktoren aufweisen.
• Die Behandlungsziele wären niedriger—ein einzelner Zielwert von rund 70 mg/dL (oder möglicherweise noch niedriger) würde die derzeitigen variablen Ziele ersetzen, die je nach individuellen Patientenumständen zwischen 70 und 190 mg/dL liegen.
• Die Behandlung würde früher einsetzen, möglicherweise bereits in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter für Personen mit hohem Risiko, basierend auf der Erkenntnis, dass der Krankheitsprozess in der Jugend beginnt.
• Genetische Tests könnten eine größere Rolle spielen bei der Bestimmung, wer eine intensive Therapie erhält, möglicherweise um jene zu identifizieren, die am meisten davon profitieren, während anderen unnötige Medikamente erspart bleiben.
• Lebensstiländerungen bleiben unerlässlich—der Autor macht deutlich, dass eine medikamentöse Therapie keine Alternative zu einem gesunden Lebensstil sein darf.

Die JUPITER-Daten sind für Patienten besonders relevant: Selbst Personen mit "normalen" LDL-Werten um 108 mg/dL—die traditionell nicht für eine Statintherapie in Frage kämen—erfuhren eine Reduktion kardialer Ereignisse um 44 %, als ihr Cholesterinspiegel auf 55 mg/dL gesenkt wurde. Für einen Patienten bedeutet dies, dass die Frage, wer eine cholesterinsenkende Behandlung benötigt, komplexer ist als ein einfacher Bluttestwert.

Studienlimitierungen

Dieser Artikel weist erhebliche Limitierungen auf, die der Autor offen anerkennt:

• Die Evidenzstufe ist C: Das gesamte Argument stützt sich auf Schlussfolgerungen aus bestehenden Daten, nicht auf eine einzelne prospektive randomisierte Studie, die speziell darauf ausgelegt war, die Hypothese zu testen, dass eine Behandlung mit Werten zwischen 35 und 70 mg/dL ab der Jugend die Ergebnisse besser verbessert als die aktuelle Praxis.
• Die Dauer der Erkrankung übersteigt die Dauer randomisierter Studien bei Weitem. Atherosklerose beginnt in der Jugend und verläuft über Jahrzehnte, während klinische Studien typischerweise 2 bis 5 Jahre dauern. Aus ersten Prinzipien kann nicht angenommen werden, dass eine kurze Studie entweder Wirksamkeit oder Toxizität über 40 bis 60 Jahre Therapie mit wissenschaftlicher Strenge vorhersagen kann.
• Run-in-Phasen verzerren die Toxizitätsdaten: Die Ergebnisse der akuten Toxizität in Studien werden durch die 1-monatige Run-in-Phase vor der Randomisierung grof irreführend gemacht, in der Patienten, die frühe Nebenwirkungen erleben, von der Studie ausgeschlossen werden.
• Das kurzfristige Fehlen von Toxizität kann nicht als Vorhersage für das langfristige Fehlen von Toxizität herangezogen werden.
• Die behauptete Wirksamkeit der LDL-Senkung stammt überwiegend aus 5-jährigen klinischen Studien, während das Ausmaß des Nutzens einer früheren und lebenslangen, anhaltenden Senkung des LDL-Werts in therapeutischen (im Gegensatz zu genetischen) Settings schlecht definiert ist.

Der Autor merkt an, dass die LDL-Cholesterin-Leitlinien im Gegensatz zu vielen kardiologischen Leitlinien jetzt und für absehbare Zeit auf logischer Schlussfolgerung statt auf wissenschaftlicher Strenge basieren müssen—was genau der Grund ist, warum der Artikel sowohl die Begründung als auch die Einschränkungen darlegt.

Empfehlungen für Patienten

Obwohl dieser Artikel für medizinische Experten geschrieben wurde, ergeben sich mehrere wichtige Botschaften für Patienten und deren Familien:

1. Kennen Sie Ihre Werte frühzeitig. Da die Atherosklerose in der Jugend beginnt, hat die Kontrolle des Cholesterins in der Kindheit und im jungen Erwachsenenalter einen viel größeren Wert als das Warten bis zum mittleren Alter. Wenn Sie Kinder mit Risikofaktoren haben (wie beispielsweise eine Familienanamnese für frühe Herzerkrankungen), sprechen Sie mit ihrem Kinderarzt über eine Lipid-Screening.
2. Lassen Sie sich nicht durch einen "normalen" LDL-Wert falsch beruhigen. Die aktuelle Definition von normal—rund 130 mg/dL—könnte zu hoch sein, um das Fortschreiten der Atherosklerose zu verhindern. Ein "normales" Ergebnis bedeutet nicht zwangsläufig "gesund".
3. Der Lebensstil ist in jedem Alter wichtig. Der Autor betont, dass eine medikamentöse Therapie keine Alternative zur Lebensstiländerung ist. Ernährung, Bewegung, Gewichtsmanagement und Nichtrauchen sind grundlegend—unabhängig davon, ob Sie ein Statin einnehmen.
4. Verstehen Sie Ihr Gesamt-Risiko, nicht nur Ihr 10-Jahres-Risiko. Die Berechnung des 10-Jahres-Risikos ist stark altersgewichtet und kann jüngere Erwachsene mit erheblichen Risikofaktoren falsch beruhigen. Fragen Sie Ihren Arzt nach Ihrem Lebenszeit-Risiko oder Ihrem 30-Jahres-Risiko und besprechen Sie Ihr Risiko im Vergleich zu anderen in Ihrer Altersgruppe.
5. Frühe Behandlung kann eine frühe Erkrankung rückgängig machen. Die Pravastatin-Studie bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie zeigt, dass eine frühe Senkung des LDL-Cholesterins die Karotis-Intima-Media-Dicke reduzieren kann, ohne Wachstum oder Entwicklung zu beeinträchtigen. Wenn Sie eine genetische Form von hohem Cholesterin haben, kann eine aggressive Behandlung ab einem jungen Alter vorteilhafter sein als das Abwarten.
6. Achten Sie auf Fortschritte in der Gentests. Die Ergebnisse zu KIF-6 und PCSK-9 deuten darauf hin, dass Gentests Ärzten möglicherweise helfen werden, die Statin-Therapie zu personalisieren – um zu identifizieren, wer am meisten davon profitiert und wer keine intensive Behandlung benötigt. Fragen Sie Ihren Arzt, ob diese Tests für Sie oder Ihre Familie geeignet sind.
7. Erwarten Sie eine Veränderung der Diskussion. Da sich die Leitlinien weiterentwickeln, kann es sein, dass Ihr Arzt eine Statin-Therapie bei niedrigeren LDL-Werten empfiehlt als früher für notwendig erachtet. Der Autor weist darauf hin, dass eine Senkung des Schwellenwerts für den Behandlungsbeginn mehr Menschen in die Therapie einbeziehen würde, einschließlich solcher, die nicht davon profitieren, und dass Kosten und Nebenwirkungen wahrscheinlich den Nutzen der Erreichung des Zielwerts bei mindestens einem Viertel der behandelten Patienten überwiegen würden.

Letztlich wird die Vision des Autors in einer Beobachtung zusammengefasst: Der Mensch ist das einzige freilebende Tier, bei dem sich Atherosklerose natürlich entwickelt, und unsere durchschnittlichen LDL-Werte liegen etwa doppelt so hoch wie bei jeder anderen Säugetierart. Die Frage, die sein Artikel an die medizinische Gemeinschaft stellt, ist einfach: Sollten wir dies als normal akzeptieren oder neu definieren, was Normalität eigentlich bedeutet?

Häufig gestellte Fragen

Mein LDL-Wert liegt bei etwa 130 mg/dL. Gilt das als gesund?

Der Artikel besagt, dass dieses Niveau in der neueren Literatur wenig Unterstützung findet. Es stammt aus der Durchschnittsbildung symptomfreier Personen, aber symptomfrei zu sein, ist nicht dasselbe wie gesund zu sein – 35 % der Herzinfarktpatienten hatten keine vorherigen Symptome. Außerdem verhindern Statin-Studien, die das LDL auf 100–130 mg/dL senken, nur 25–35 % der kardialen Ereignisse; daher könnte 130 für einen echten Schutz zu hoch sein.

Muss ich früher im Leben mit der Einnahme von Statinen beginnen?

Der Autor schlägt eine große Veränderung vor: Beginnen Sie früher mit der Behandlung, möglicherweise in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter für Hochrisikopersonen. Dies liegt daran, dass die Atherosklerose bereits in der Jugend beginnt – 5–7 % der 12- bis 17-Jährigen haben bereits LDL-Werte von oder über 130. Eine frühe Behandlung kann sogar eine frühe Erkrankung rückgängig machen, wie eine Pravastatin-Studie bei Kindern gezeigt hat. Dies ist ein Vorschlag und keine aktuelle Standardversorgung.

Sind niedrigere LDL-Werte sicher, insbesondere unter 70 mg/dL?

In zwei großen Studien – ASTEROID und JUPITER – führte die Senkung des LDL auf etwa 55–61 mg/dL zu einer Regression der Arterienplaques und weniger Herzereignissen, ohne eine Zunahme der kurzfristigen Toxizität. Diese Studien dauerten jedoch nur wenige Jahre. Langzeiteffekte sehr niedriger LDL-Werte über Jahrzehnte sind unbekannt, und der Artikel räumt diese Unsicherheit ein.

Was zeigte die JUPITER-Studie bezüglich Menschen mit 'normalen' Cholesterinwerten?

JUPITER schloss symptomfreie Personen mit mittlerem Risiko und einem durchschnittlichen LDL von 108 mg/dL ein – Werte, die viele als normal betrachten würden. Die Einnahme von Rosuvastatin senkte ihr LDL auf 55 mg/dL und reduzierte unerwünschte kardiale Ereignisse um 44 %. Bei denen, deren LDL unter 70 fiel, lag die Ereignisrate bei nur 1,4 %. Dies deutet darauf hin, dass auch Menschen ohne hohe LDL-Werte von einer Behandlung profitieren könnten.

Wie könnte Gentests verändern, wer eine intensive Statin-Therapie erhält?

Gentests könnten identifizieren, wer am meisten profitiert. In der PROVE IT-Studie hatten Personen, die die KIF-6-Genvariante trugen, im Vergleich zu Nicht-Trägern eine 6,8-mal größere Reduktion kardialer Ereignisse durch intensive Statin-Therapie. Nur 10 Träger mussten behandelt werden, um ein Ereignis zu verhindern, gegenüber 125 Nicht-Trägern. Somit könnte die Testung die Therapie kosteneffektiver machen und unnötige Medikamente vermeiden.

Was sollte ich heute basierend auf den Empfehlungen dieses Artikels tun?

Erstens lassen Sie Ihr Cholesterin früh im Leben überprüfen, nicht nur im mittleren Alter. Zweitens lassen Sie sich nicht fälschlicherweise durch einen LDL-Wert nahe 130 mg/dL beruhigen – er kann weiterhin das Fortschreiten der Erkrankung ermöglichen. Drittens bleiben Lebensstiländerungen unerlässlich und werden nicht durch Medikamente ersetzt. Viertens fragen Sie Ihren Arzt nach Ihrem Risiko für die nächsten 30 Jahre oder Ihrer Lebenszeit, nicht nur nach dem 10-Jahres-Risiko, da die 10-Jahres-Berechnung stark vom Alter gewichtet ist.

Mein LDL-Wert liegt bei 130 mg/dL und mein Arzt sagt, es sei normal. Sollte ich eine zweite Meinung zur Einnahme von Statinen einholen?

Eine zweite Meinung kann helfen zu klären, ob Ihr LDL-Wert wirklich behandelt werden muss. Aktuelle Leitlinien verwenden oft 130 mg/dL als Zielwert, aber dieser Wert könnte zu hoch sein, um das Fortschreiten der Herzkrankheit zu verhindern. In Studien reduzierte die Senkung des LDL auf 55–70 mg/dL kardiale Ereignisse um 44 % bei Personen mit anfänglichen Werten um 108 mg/dL. Eine frühe Behandlung, sogar in der Jugend, kann frühe Arterienplaques rückgängig machen. Da die Atherosklerose früh beginnt und 35 % der Herzinfarktpatienten keine vorherigen Symptome hatten, kann eine zweite Meinung helfen, Ihr Lebenszeitrisiko einzuschätzen und eine frühere oder intensivere Therapie in Betracht zu ziehen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636 (J Am Coll Cardiol 2010;56:630–6)

Publication Details: © 2010 by the American College of Cardiology Foundation. ISSN 0735-1097/$36.00. Published by Elsevier Inc. doi:10.1016/j.jacc.2009.11.090

Disclosures: The author received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical. Manuscript received November 3, 2009; revised manuscript received November 25, 2009; accepted November 30, 2009.

Hinweis: Dieser für Patienten verständliche Artikel basiert auf in einem renommierten medizinischen Fachjournal veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Wenden Sie sich stets an Ihren Arzt bezüglich Ihres individuellen Cholesterin-Managementplans.