Wie COVID-19 Ihre Zellen übernimmt: Das Verständnis der immunologischen Schlacht hinter der Pandemie

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie das Virus in Ihre Zellen eindringt: SARS-CoV-2-Rezeptoren
• Das Atemwegsepithel: Erste Verteidigungslinie
• Die Immunantwort: Von leichten bis zu schweren Erkrankungen
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten und die Öffentlichkeit
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• SARS-CoV-2 dringt hauptsächlich über den ACE2-Rezeptor und TMPRSS2 in Zellen ein, wobei alternative Rezeptoren wie CD147 möglicherweise beteiligt sind.
• Leichte COVID-19-Erkrankungen umfassen eine ausgeglichene Immunantwort; schwere Erkrankungen zeichnen sich durch niedriges Interferon, hohe Entzündungswerte, Lymphopenie und T-Zell-Erschöpfung aus.
• Nase und Rachen sind die ersten Orte der Virusreplikation, was erklärt, warum Nasenabstriche eine Infektion nachweisen können und warum sich COVID-19 leicht verbreitet.
• ACE2 in Herz, Nieren und Darm hilft dabei, multisystemische Symptome wie gastrointestinale Beschwerden, Nierenversagen und kardiale Komplikationen zu erklären.
• Impfstoffe, die das Spike-Protein targeten, reduzieren das Risiko schwerer Erkrankungen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle erheblich, trotz des sich wandelnden wissenschaftlichen Verständnisses.

Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist

Als die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 11. März 2020 offiziell COVID-19 zur Pandemie erklärte, trat die Welt in eine neue Ära der öffentlichen Gesundheitskrise ein. Das Virus, das offiziell als Schwere Akute Atemwegssynd Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) benannt wurde, hat Millionen von Menschen weltweit infiziert, und die von ihm verursachte Krankheit, Coronavirus Disease-19 (COVID-19), hat sich zu einer der größten medizinischen und wissenschaftlichen Herausforderungen unserer Zeit entwickelt.

Die hohe Infektionsrate und der schwere Krankheitsverlauf bei vielen Patienten haben Regierungen weltweit gezwungen, umfassende Sicherheits- und Sozialbeschränkungen zu verhängen. Doch Beschränkungen allein können das Problem nicht lösen. Es besteht ein dringender Bedarf an unvoreingenommener Expertenkenntnis, um die Entwicklung effizienter Behandlungs- und Präventionsstrategien zu leiten.

Dieser Bericht, veröffentlicht von der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), wurde von einer Gruppe von Experten in grundlegender und klinischer Immunologie verfasst, die ihre Kräfte gebündelt haben, um ein Konsensdokument über die grundlegenden molekularen und immunologischen Mechanismen bereitzustellen, die mit der Anfälligkeit für das Virus, den klinischen Manifestationen der Erkrankung und der Schwere der COVID-19-Ergebnisse verbunden sind. Mit anderen Worten, die Autoren wollten eine große Frage beantworten: warum verursacht dasselbe Virus bei einer Person eine leichte erkältungsähnliche Erkrankung und bei einer anderen einen lebensbedrohlichen Multiorganversagen?

Der Bericht fasst aktuelle immunologische Daten zu den Mechanismen zusammen, die mit der SARS-CoV-2-Infektion und der Entstehung und dem Fortschreiten von COVID-19 zu den schwersten Formen verbunden sind. Er charakterisiert die entscheidenden Unterschiede zwischen einer angemessenen, gesunden Immunantwort bei leichten Erkrankungen und der tiefgreifenden Immunfunktionsstörung, die bei schweren Multiorganerkrankungen beobachtet wird. Auch die Ähnlichkeiten zwischen der menschlichen Immunantwort auf SARS-CoV-2 und den früheren Coronaviren, SARS-CoV und MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus), werden hervorgehoben.

Im gesamten Dokument identifizieren die Autoren wesentliche Wissenslücken und dringende Forschungsanforderungen und bieten einen Fahrplan für laufende und zukünftige COVID-19-Studien weltweit.

Wie das Virus in Ihre Zellen gelangt: SARS-CoV-2-Rezeptoren

Woher stammt dieses Virus?

Alle humanen Coronaviren haben tierischen Ursprung, basierend auf der Ähnlichkeit ihrer genetischen Sequenz. Der Bericht erklärt, dass SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-NL63 und HCoV-229E alle als aus Fledermäusen entstanden betrachtet werden, während HCoV-OC43 und HKU1 wahrscheinlich von Nagetieren stammen. SARS-CoV-2 weist eine erhebliche strukturelle Ähnlichkeit sowohl mit SARS-CoV als auch mit MERS-CoV sowie anderen humanen und tierischen Coronaviren auf, was es den Wissenschaftlern ermöglicht hat, fundierte Vermutungen über sein Verhalten anzustellen.

Die Haupteintrittspforte: ACE2

Genau wie ein Schlüssel in ein Schloss passt, benötigen Viren spezifische „Schlüssel“ auf ihrer Oberfläche, um „Schlösser“ (sogenannte Rezeptoren) auf der Oberfläche Ihrer Zellen zu öffnen. Forscher stellten schnell fest, dass SARS-CoV-2, ähnlich wie SARS-CoV, einen Rezeptor namens Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 oder ACE2 zur Abkürzung verwendet, um in menschliche Zellen einzudringen. Diese Interaktion erfolgt über das Spike-Protein des Virus (das „S“-Protein) — dasselbe Spike, das Sie in Illustrationen aus dem Virus herausragen sehen.

Sobald SARS-CoV-2 an ACE2 bindet, wird der Rezeptor internalisiert (in die Zelle hineingezogen), und seine Präsenz auf der Zellmembran nimmt ab. Dies hat wichtige Konsequenzen: ACE2 ist ein wichtiger Regulator einer Substanz namens Bradykinin, die die Funktion der Blutgefäße beeinflusst. Wenn die ACE2-Expression in der Lungenumgebung reduziert ist, kommt es zu einem lokalen Gefäßleckage, was zu einem Zustand führt, der einem Angioödem (Schwellung durch aus Blutgefäßen austretende Flüssigkeit) im betroffenen Lungengewebe ähnelt. Dies ist einer der frühesten Schritte, die zu Lungenschäden bei COVID-19-Patienten führen können.

ACE2 ist jedoch nicht der einzige Akteur. Ein Wirtsenzym namens TMPRSS2 (Serinprotease) wirkt als „molekulare Schere“, die das Spike-Protein in zwei Fragmente, S1 und S2, spaltet. Diese Spaltung ermöglicht es dem Virus, sich mit der Zellmembran zu fusionieren, in die Zelle einzudringen und den Replikationsprozess zu beginnen.

Weitere molekulare „Scheren“

Zusätzlich zu TMPRSS2 sind andere Proteine potenziell in der Lage, das Spike-Protein zu schneiden. Dazu gehören:

• Furin, ein protein-spaltendes Enzym, das in vielen Geweben vorkommt
• Cathepsin L (CTSL), eine humane endosomale Cysteinprotease
• Cathepsin B (CTSB), eine weitere endosomale Cysteinprotease

Diese alternativen Scheren sind wichtig, da sie es dem Virus ermöglichen könnten, Zellen über verschiedene Wege zu betreten, was möglicherweise erklärt, warum das Virus verschiedene Gewebe infizieren kann und warum einige Zellen anfälliger sind als andere.

Wo befindet sich ACE2 im Körper?

ACE2 wird in einer Reihe von Organen stark exprimiert, die bei COVID-19 häufig betroffen sind:

• Die Lunge (kritisch für respiratorische Symptome)
• Der Dünndarm (möglicherweise zur Erklärung gastrointestinaler Symptome)
• Die Niere (relevant für das in schweren Fällen auftretende Nierenversagen)
• Das Herz (relevant für Herzschäden und Entzündungen)

Wichtig ist, dass ACE2 nicht auf angeborenen und adaptiven Immunzellen exprimiert wird — das bedeutet, dass das Virus diese Tür nicht primär nutzen kann, um Immunzellen direkt zu infizieren. Hier kommen andere Rezeptoren ins Spiel.

Der alternative Rezeptor: CD147

Wie jüngste Forschungsarbeiten gezeigt haben, kann SARS-CoV-2 auch einen als CD147 bezeichneten Rezeptor (auch Basigin (BSG) oder Extrazelluläre-Matrix-Metalloproteinase-Induktor (EMMPRIN)) nutzen, um in T-Zell-Linien (eine Art von Immunzelle) und Zellen epithelialen Ursprungs (Oberflächen auskleidende Zellen) einzudringen. Wissenschaftler sind sich jedoch noch nicht sicher, ob das Virus in diesen Zellen effizient replizieren kann oder ob es sie lediglich infiziert und den Zelltod verursacht.

CD147 ist Virologen nicht neu. Es wird als Rezeptor von anderen Viren, darunter SARS-CoV und HIV-1, und sogar vom Malaria-Erreger zur Invasion roter Blutkörperchen genutzt. Dies macht CD147 zu einem besonders interessanten Ziel für die Forschung und potenzielle Therapien.

CD147 ist ein transmembränärer Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor, das heißt, er durchspannt die Zellmembran, und liegt zudem in einer sekretierten (frei schwebenden) Form vor. An der Zellmembran wird er durch mehrere extrazelluläre Liganden aktiviert, bei denen es sich um Moleküle handelt, die daran binden:

• Cyclophilin A und B (Proteine mit den Bezeichnungen PPIA und PPIB)
• S100A9 (ein an Entzündungen beteiligtes Protein)
• Plättchen-Glykoprotein VI, oder GP6 (ein auf Thrombozyten vorkommendes Protein)

Seine extrazellulären Glykosylierungsstellen (Zucker-Anbindungsstellen) binden an komplexe Proteoglykane (Zucker-Protein-Moleküle) wie Syndecan-1. CD147 bildet häufig Membrankomplexe mit CD44, einem der Rezeptoren für Hyaluronan, einem Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix (dem strukturellen Gerüst um Ihre Zellen herum).

Interessanterweise integrieren Coronaviren während ihres zellulären Replikationszyklus Wirt-Cyclophiline, was es ihnen weiter ermöglicht, an CD147 zu binden. Das Virus „leiht“ im Grunde die eigenen Moleküle des Wirts aus, um seine Fähigkeit zur Infektion von Zellen zu verbessern.

Wo wird CD147 exprimiert?

CD147 wird an mehreren für COVID-19 hochrelevanten Orten exprimiert:

• Epithel des menschlichen Atemwegs (Atemwege)
• Nierenepithel
• Angeborene Immunzellen, einschließlich Granulozyten, Makrophagen und dendritische Zellen (DCs)
• Angeborene lymphoide Zellen (ILCs)
• Lymphozyten (T- und B-Zellen)

Die Tatsache, dass CD147 auf Immunzellen vorkommt, ACE2 jedoch nicht, könnte dazu beitragen, einige der bei schwerem COVID-19 beobachteten Schäden am Immunsystem zu erklären.

Weitere potenzielle Rezeptoren

Der Bericht listet außerdem mehrere andere Rezeptoren auf, die das Virus möglicherweise nutzt:

• CD26 (kodiert von einem Gen namens DPP4) — ein bekannter Rezeptor für MERS-CoV und ein wichtiger Rezeptor für T-Zellen und Epithelzellen
• Aminopeptidase N (ANPEP) — ein Rezeptor, der von humanen und porcinen Coronaviren genutzt wird
• ENPEP — ein Glutamylaminopeptidase-Enzym
• DC-SIGN — ein Molekül auf dendritischen Zellen, das an verschiedene Viren binden kann

Diese zusätzlichen Rezeptoren erweitern die möglichen Eintrittspfade des Virus und können teilweise die breite Palette von Symptomen und Organbeteiligungen erklären, die bei COVID-19-Patienten beobachtet werden.

Das Atemwegsepithel: Erste Verteidigungslinie

Das Atemwegsepithel (die Zellschicht, die Ihre Atemwege auskleidet) ist das Schlachtfeld, an dem COVID-19 beginnt. Das genaue Verständnis, wie das Virus hier eindringt, ist entscheidend für die Entwicklung vorbeugender Behandlungen, wie zum Beispiel Nasensprays oder inhalierte Medikamente, die eine Infektion an der Quelle blockieren könnten.

Die oberen Atemwege: Wo alles beginnt

In den oberen und unteren Atemwegen werden ACE2 und TMPRSS2 stark koexprimiert — das bedeutet, dass sie gemeinsam auf denselben Zellen vorkommen. Diese Koexpression ermöglicht es dem Virus, effizient einzudringen. Interessanterweise wird in diesen Zellen kein Molekül namens SLC6A19 exprimiert. Dies ist bedeutsam, da SLC6A19 normalerweise den Zugang von TMPRSS2 zu ACE2 blockiert und so die aktive Infektion reduziert. Mit anderen Worten macht das Fehlen dieses schützenden Blockers in den Atemwegen sie anfälliger.

Im nasalen und pharyngealen Epithel (der Auskleidung der Nase und des Rachens) wird ACE2 in hohen Mengen in Becherzellen (die Schleim produzieren) und Flimmerzellen (die winzige haarähnliche Fortsätze haben, die den Schleim vorantreiben) exprimiert. Diese Zellen exprimieren auch TMPRSS2 gemeinsam. Dies macht Nase und Rachen zu den initialen Orten der viralen Replikation und einer Hauptquelle infektiöser Partikel. Einfach ausgedrückt: Wenn Sie das Virus einatmen, findet es in Ihren Nasengängen eine hochwillkommene Umgebung vor. Dies erklärt auch, warum Tests mittels Nasenabstrichen (die genau diese Zellen entnehmen) das Virus früh im Infektionsverlauf nachweisen können und warum COVID-19 oft mit Halsschmerzen oder Geruchsverlust beginnt.

Die unteren Atemwege: Wo die Pneumonie entsteht

Die unteren Atemwege — das bronchiale (Atemröhren-)Epithel und, entscheidend, Zellen namens Typ-II-Pneumozyten (AT2-Zellen) — exprimieren ebenfalls stark ACE2 und TMPRSS2. AT2-Zellen sind für die Produktion von Surfactant verantwortlich, einer Substanz, die verhindert, dass die Lungenbläschen (Alveolen) kollabieren. Wenn diese Zellen infiziert und geschädigt werden, verlieren die Lungen ihre Fähigkeit, Sauerstoff richtig auszutauschen, was letztendlich zur COVID-19-Pneumonie führt.

Darüber hinaus werden CD147, CD26, ANPEP und ENPEP sowohl im Atemwegsepithel als auch in vielen angeborenen und adaptiven Immunzellen exprimiert. Dies wurde sowohl in Bronchoalveolär-Lavage-(BAL)-Proben — wobei Flüssigkeit verwendet wird, um Zellen aus den Lungen zu spülen — als auch im peripheren Blut nachgewiesen. Diese weitreichende Rezeptorverteilung kann dazu beitragen zu erklären, warum das Virus Schäden weit über die Lunge hinaus verursachen kann.

Was passiert in einer infizierten Zelle?

Sobald das Virus eine Wirtszelle betritt, gibt es sein RNA (genetisches Material) ins Zytoplasma — die gallertartige Substanz im Inneren der Zelle — ab. Es übernimmt dann die eigene Proteinproduktionsmaschine der Zelle, um das virale genetische Material in zwei große Polyproteine zu übersetzen, die als pp1a und pp1b bezeichnet werden und als Replikasen (Enzyme, die genetisches Material kopieren) fungieren. Das Virus produziert außerdem essentielle Proteasen (Protein-spaltende Enzyme), die als 3CLpro und PLpro bezeichnet werden.

Diese Proteasen spalten den Polyprotein-Komplex in mehrere nicht-strukturelle Proteine, bekannt als Nsp (nicht-strukturelle Proteine). Zusammen mit der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (dem Enzym, das die virale RNA kopiert), bilden diese Nsp-Proteine den Replikationskomplex. Dieser Komplex erzeugt sowohl den negativen RNA-Strang (eine Vorlage) als auch die messenger-RNA (mRNA), die zur Produktion der strukturellen Proteine des Virus benötigt wird:

• S (Spike-Protein) — der Schlüssel, der an ACE2 bindet
• N (Nukleokapsid-Protein) — bildet die schützende Hülle um die virale RNA
• E (Hüllprotein) — ein kleines Strukturprotein, das an der Virusassembly beteiligt ist
• M (Membranprotein) — formt die virale Hülle

Nach der Proteintranslation wandern die viralen Komponenten durch das endoplasmatische Retikulum (ER) zum Golgi-Apparat — dem "Verpackungs- und Versandzentrum" der Zelle. Hier werden reife Virionen (komplette Viruspartikel) in Knospungsvesikeln (kleine blasenartige Kompartimente) assembliert und exozytiert (aus der Zelle freigesetzt), um benachbarte Zellen zu infizieren.

Das fliegende Abwehrsystem der Zelle

In infizierten Zellen sind mehrere Mechanismen der angeborenen Immunität dafür verantwortlich, das Virus in verschiedenen Stadien seiner Replikation zu erkennen. Diese Abwehrmaßnahmen führen zur Produktion von Interferonen vom Typ I (IFN-α und IFN-β), Interferonen vom Typ III und proinflammatorischen Zytokinen. Interferone sind die natürlichen "Alarmanlagen" Ihres Körpers — sie signalisieren benachbarten Zellen das Vorhandensein eines Virus und helfen ihnen, Abwehrmaßnahmen vorzubereiten.

Gene, die für diese Interferone kodieren, bilden das, was Forscher als epitheliales Antwortprofil Typ-1 (E1) bezeichnen. Interessanterweise ist ACE2 selbst ein typisches E1-Gen — das bedeutet, dass Ihr Körper versucht, sich zu schützen, indem er unter anderem den Rezeptor reguliert, den das Virus zur Zellentry nutzt. Zu dieser Antwort gehören auch Mechanismen wie die Expression von Helicasen (Enzyme, die virale RNA entwinden) und Cytidin-Deaminasen (Enzyme, die Mutationen in die virale RNA einführen und das Virus damit unwirksam machen).

Wie das Virus zurückschlägt

Viren sind jedoch keine passiven Opfer. Sie nutzen verschiedene Strategien, um diesen Immunmechanismen zu entgehen. Obwohl spezifisch über die Umgehungsstrategien von SARS-CoV-2 wenig bekannt ist, können Forscher viel aus dem Wissen ableiten, das im Zusammenhang mit SARS-CoV und MERS-CoV aufgebaut wurde.

Der Bericht beschreibt, dass virale einzelsträngige RNA (ssRNA), doppelsträngige RNA (dsRNA) und Proteine von zytosolischen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) — den "Sensoren", die virale Eindringlinge innerhalb der Zelle erkennen — wahrgenommen werden. Die wichtigsten beteiligten Sensoren sind:

• RIG-I/MDA5 (zytosolische Sensoren, die virale RNA im Zytoplasma detektieren)
• Toll-ähnliche Rezeptoren, hauptsächlich TLR7/8 (Sensoren, die sich in Endosomen befinden — den Recycling-Kompartimenten der Zelle)

Diese Erkennung führt zur Rekrutierung wichtiger Signalproteine, darunter MAVS, MyD88 und/oder TRIF, je nachdem, welcher Sensor aktiviert wurde. Schließlich werden Transkriptionsfaktoren namens IRF3 und IRF7 aktiviert, was zur Produktion von Interferonen vom Typ I (IFN-α und IFN-β) führt. Gleichzeitig führen andere Transkriptionsfaktoren namens NF-κB und AP-1 zur Produktion proinflammatorischer Zytokine — der Moleküle, die Entzündungen orchestrieren und andere Immunzellen an den Ort des Geschehens rufen.

Bei einer milden Erkrankung räumt diese koordinierte Antwort das Virus effizient aus. Bei einer schweren Erkrankung jedoch gerät die Antwort aus dem Gleichgewicht — was häufig zu einer Überproduktion entzündungsfördernder Moleküle (der gefürchtete "Zytokinsturm") und gleichzeitig zum Versagen der antiviralen Abwehr führt, wodurch Patienten sowohl für virale Schäden als auch für sekundäre Infektionen anfällig werden.

Die Immunantwort: Von milden zu schweren Erkrankungen

Eine der zentralen Botschaften des EAACI-Berichts ist, dass das Immunsystem bei COVID-19 eine zweischneidige Schwertfunktion hat. Der entscheidende Unterschied zwischen Patienten, die schnell genesen, und solchen, die eine schwere multiorganische Erkrankung entwickeln, liegt in der Qualität, dem Zeitpunkt und dem Gleichgewicht der Immunantwort.

Milde Erkrankung: Eine koordinierte Immunantwort

Bei einer milden COVID-19-Erkrankung führt das Immunsystem eine gut orchestrierte, ausgewogene Abwehr durch. Das Atemwegsepithel erkennt das Virus über die oben beschriebenen Mustererkennungsrezeptoren und produziert Interferone, die die virale Replikation hemmen. Angeborene Immunzellen (wie Makrophagen und dendritische Zellen) präsentieren virale Fragmente an adaptive Immunzellen, was die Produktion virus-spezifischer Antikörper (durch B-Zellen) und virus-abtötender T-Zellen auslöst. Diese koordinierte "angeborene und adaptive Immunantwort" führt dazu, dass das Virus beseitigt wird, bevor es ausgedehnte Gewebeschäden verursachen kann.

Schwere Erkrankung: Immundysfunktion

Bei schwerem COVID-19 ist das Bild völlig anders. Der Bericht beschreibt eine tiegreichende Immunfunktionsstörung, die durch folgende Merkmale gekennzeichnet ist:

• Unzureichende oder verzögerte Produktion von Typ-I-Interferonen, was dazu führt, dass sich das Virus in der frühen Phase unkontrolliert vermehren kann
• Überaktivierung anderer entzündlicher Signalwege, die zu einer übermäßigen Freisetzung proinflammatorischer Zytokine führt
• Lymphopenie — ein Rückgang der Anzahl der Lymphozyten (T-Zellen und B-Zellen) im Blut, ein häufiges Befundmuster bei schwer erkrankten Patienten
• Erschöpfung der T-Zellen, bei der die virus-spezifischen T-Zellen ihre Fähigkeit zur effektiven Bekämpfung verlieren

Diese Kombination aus einem blinden antiviralen Warnsystem und einer lautstarken Entzündungsalarmierung treibt die Progression zu einer schweren Multiorganerkrankung voran, einschließlich akutes Atemnotsyndrom (ARDS), kardiovaskuläre Komplikationen, Nierenversagen und neurologische Symptome.

Vergleich von COVID-19 mit SARS und MERS

Der Bericht betont, dass die menschliche Immunantwort auf SARS-CoV-2 viele Ähnlichkeiten mit den Antworten auf SARS-CoV und MERS-CoV aufweist. Dies ist eine gute Nachricht für Forscher, da dies bedeutet, dass einige der Erkenntnisse aus der Untersuchung der früheren Coronaviren potenziell zur Behandlung von COVID-19 angewendet werden können. Es gibt jedoch auch wichtige Unterschiede, darunter die Tatsache, dass sich SARS-CoV-2 leichter verbreitet und einen größeren Anteil an asymptomatischen oder leicht symptomatischen Trägern aufweist, was die Eindämmung der Pandemie erheblich erschwert hat.

Die Autoren heben auch wesentliche Wissenslücken hinsichtlich der Beteiligung von Komorbiditäten (andere vorbestehende Gesundheitszustände), Geschlecht und Alter an der Entwicklung von schwerem COVID-19 hervor. Der Bericht weist darauf hin, dass Multimorbidität — das gleichzeitige Vorliegen mehrerer vorbestehender Gesundheitszustände — ein Hauptrisikofaktor für ungünstige Krankheitsverläufe ist. Ein höheres Alter ist ebenfalls konsistent mit einem schwereren Krankheitsverlauf verbunden. Diese Risikofaktoren werden im vollständigen Bericht aus verschiedenen Perspektiven erörtert, einschließlich der Alterung des Immunsystems (ein Prozess namens Immunseneszenz) und wie chronische Entzündungen („Inflamm-Aging“) die Anfälligkeit für schweres COVID-19 erhöhen können.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Die in diesem Bericht zusammengefassten Erkenntnisse haben mehrere wichtige Implikationen für Patienten und Gesundheitsdienstleister.

Warum Nasaltests funktionieren

Die hohe Expression von ACE2 und TMPRSS2 in der Nasen- und Rachenepithel — den Zellen, die Ihre Nase und Ihren Rachen auskleiden — erklärt, warum Nasenabstriche eine effektive Methode zur Erkennung des Virus sind. Diese Zellen sind die primären Replikationsorte für das Virus und scheiden erhebliche Mengen infektiöser Partikel aus, insbesondere in den ersten Tagen der Infektion. Dies ist auch der Grund, warum COVID-19 so ansteckend ist: Das Virus vermehrt sich aktiv in den oberen Atemwegen, wo es leicht durch Husten, Niesen, Sprechen und sogar Atmen abgegeben werden kann.

Warum einige Patienten gastrointestinale Symptome haben

Die hohe Expression von ACE2 im Dünndarm bietet eine plausible Erklärung dafür, warum einige COVID-19-Patienten Durchfall, Übelkeit und Bauchschmerzen erleben. Das Virus kann die Darmschleimhaut direkt infizieren, obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um dies zu bestätigen und zu bestimmen, ob das Virus über den fäkal-oralen Weg übertragen werden kann.

Warum Herz, Nieren und Gehirn betroffen sein können

Das Vorhandensein von ACE2 und anderen potenziellen Rezeptoren im Herzen, in den Nieren und im zentralen Nervensystem hilft zu erklären, warum COVID-19 weit mehr als eine Atemwegserkrankung ist. Kardiale Komplikationen, Nierenversagen und neurologische Symptome wie Geruchsverlust, Kopfschmerzen und Verwirrung werden zunehmend als Teil des COVID-19-Spektrums anerkannt. Patienten mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung, arterielle Hypertonie oder chronischer Nierenerkrankung können besonders anfällig sein, da ihre Organe bereits über eine reduzierte Reserve verfügen, um virale Schäden abzuwehren.

Potenzielle Behandlungsziele

Das Verständnis der molekularen Eintrittsmechanismen eröffnet mehrere potenzielle Behandlungsstrategien:

1. Blockade der Spike-Protein-ACE2-Interaktion: Medikamente oder Antikörper, die verhindern, dass das Virus an ACE2 bindet, könnten die Infektion stoppen, bevor sie beginnt.
2. Die Hemmung von TMPRSS2: Da TMPRSS2 für die Spaltung des Spike-Proteins erforderlich ist und die virale Fusion ermöglicht, könnten Medikamente, die dieses Enzym blockieren (einige davon sind bereits für andere Erkrankungen zugelassen), verhindern, dass das Virus in die Zellen eindringt.
3. Die Zielrichtung auf CD147: Wenn sich CD147 als wichtiger Eintrittsweg des Virus erweist, könnten Medikamente, die es blockieren (wie bestimmte bestehende entzündungshemmende Mittel), eine Rolle in der Behandlung spielen.
4. Die Modulation der Immunantwort: Die Betonung des Berichts auf dem Gleichgewicht zwischen antiviraler Immunität und entzündlicher Schädigung deutet darauf hin, dass Behandlungen darauf abzielen sollten, die frühe antivirale Antwort zu stärken (zum Beispiel durch den Einsatz von Interferonen in ausgewählten Fällen) und gleichzeitig die übermäßige Entzündung, die bei schweren Erkrankungen auftritt, zu dämpfen (zum Beispiel durch Antikörper-Therapien gegen Zytokine).
5. Die Unterstützung der Atemwegsschranke: Da das Atemwegsepithel die erste Verteidigungslinie darstellt, könnten Therapien, die die epitheliale Barriere stärken oder schützende Moleküle direkt in die Nasengänge verabreichen, als präventive Strategien untersucht werden.

Diagnostik: Herausforderungen und Chancen

Der Bericht befasst sich auch mit den Herausforderungen aktueller Ansätze zur immunologischen Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion. Die Autoren weisen darauf hin, dass Antikörpertests sorgfältig validiert werden müssen, da Kreuzreaktivitäten mit anderen Coronaviren (einschließlich der Erkältungs-Coronaviren HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 und HKU1) zu falsch-positiven Ergebnissen führen können. Das Verständnis der präzisen Immunantwort – einschließlich der Frage, welche Antikörper schützend wirken und welche möglicherweise schädlich sind – ist für die Entwicklung zuverlässiger serologischer Tests und letztlich von Impfstoffen unerlässlich.

Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte

Die Autoren des EAACI-Berichts sind bestrebt, die Grenzen des aktuellen Wissens anzuerkennen. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (früh in der Pandemie) waren viele Aspekte der SARS-CoV-2-Immunologie noch unbekannt:

• Unsichere Rezeptorbiologie: Obwohl ACE2 eindeutig ein Hauptrezeptor ist, ist die genaue Rolle von CD147 und anderen potenziellen Rezeptoren bei der natürlichen Infektion noch nicht klar. Es bleibt unbekannt, ob das Virus effizient in Immunzellen replizieren kann oder lediglich deren Absterben verursacht.
• Wissenslücken in der Wirt-Virus-Interaktion: Der Bericht räumt ein, dass wenig Spezifisches über die Strategien von SARS-CoV-2 zur Umgehung des Immunsystems bekannt ist und vieles aus der Untersuchung von SARS-CoV und MERS-CoV extrapoliert wird.
• Sich entwickelndes klinisches Bild: Im Verlauf der Pandemie sind neue Symptome und Komplikationen aufgetreten, die in den frühen Daten nicht vollständig erfasst wurden. Die Autoren selbst identifizieren dringenden Forschungsbedarf in mehreren Bereichen, einschließlich der Mechanismen der multiorganalen Beteiligung, geschlechtsspezifischer Unterschiede und der Rolle von Begleiterkrankungen.
• Sich schnell ändernde Evidenzbasis: Dies ist ein Positionspapier (eine Konsenserklärung von Experten), keine neue experimentelle Studie. Es fasst die verfügbare Evidenz zu einem bestimmten Zeitpunkt zusammen, und das wissenschaftliche Verständnis von COVID-19 entwickelt sich weiterhin schnell weiter. Seit der Veröffentlichung dieses Berichts sind neue Varianten, Impfstoffe und Behandlungen entstanden.

Da es sich um eine Übersicht und ein Positionspapier handelt und nicht um eine klinische Studie, kann es nicht beweisen, dass eine bestimmte Behandlung wirkt. Es bietet einen Rahmen zum Verständnis der Erkrankung und identifiziert die vielversprechendsten Ansatzpunkte für zukünftige Forschung.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten sowie die Öffentlichkeit

Basierend auf dem in diesem Bericht zusammengefassten wissenschaftlichen Verständnis hier die wichtigsten praktischen Erkenntnisse:

1. Schützen Sie Ihre Atemwege: Da Nase und Rachen die initialen Replikationsorte des Virus sind, bleiben das Tragen von Masken, die Nase und Mund bedecken, die Einhaltung körperlicher Distanz und gute Händehygiene entscheidende Maßnahmen.
2. Verstehen Sie, dass COVID-19 eine multiorganale Erkrankung ist: Wenn Sie neben respiratorischen Symptomen auch Symptome entwickeln, die das Herz, das Verdauungssystem, die Nieren oder das Nervensystem betreffen, informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Dies sind bekannte Aspekte der Erkrankung und können eine spezialisierte Überwachung erfordern.
3. Seien Sie sich Ihrer Risikofaktoren bewusst: Menschen mit mehreren bestehenden Gesundheitsbedingungen (Multimorbidität), ältere Erwachsene und Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankung, arterielle Hypertonie, Diabetes oder chronischer Lungenerkrankung haben ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf. Wenn Sie zu diesen Kategorien gehören, suchen Sie bei Auftreten von Symptomen frühzeitig medizinischen Rat.
4. Lassen Sie sich impfen, wenn Sie dafür in Frage kommen: Trotz des in diesem Bericht beschriebenen Verständnisses im frühen Stadium haben sich Impfstoffe, die das Spike-Protein targetieren, als wirksam erwiesen, um das Risiko für schwere Erkrankungen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle signifikant zu reduzieren.
5. Für Patientinnen und Patienten mit Allergien und Asthma: Die EAACI ist die europäische Berufsorganisation für Allergie und klinische Immunologie. Der Bericht erörtert das allergiebedingte Risiko für COVID-19 und weist darauf hin, dass das Vorliegen einer Allergie Ihr Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf nicht automatisch erhöht. Setzen Sie Ihre reguläre Medikation fort, einschließlich inhalierten Kortikosteroiden bei Asthma, und konsultieren Sie Ihren Allergologen oder Ihre Allergologin, wenn Sie Bedenken haben.
6. Geduld bei der Testung: Wenn Sie einen Antikörpertest erhalten, verstehen Sie bitte, dass die Ergebnisse durch Kreuzreaktivität mit anderen Coronaviren beeinflusst werden können. Dies ist keine Einschränkung, die nur auf einen bestimmten Hersteller zurückzuführen ist, sondern eine echte Herausforderung der Coronavirus-Serologie.

Häufig gestellte Fragen

Wie dringt das COVID-19-Virus in meine Zellen ein?

Das Virus nutzt sein Spike-Protein, um sich an einen Rezeptor namens ACE2 auf der Oberfläche Ihrer Zellen zu binden, wie ein Schlüssel in einem Schloss. Es benötigt außerdem eine molekulare 'Schere' namens TMPRSS2, um das Spike-Protein zu schneiden, wodurch das Virus mit Ihrer Zelle verschmelzen und die Replikation beginnen kann. Andere Rezeptoren und Scheren können ebenfalls beteiligt sein.

Warum entwickeln manche Menschen schwere COVID-19-Erkrankungen, während andere nur milde Symptome haben?

Bei einer milden Erkrankung reagiert das Immunsystem ausgewogen mit Interferonen und Immunzellen, die das Virus beseitigen. Bei schweren Erkrankungen ist diese Reaktion dysfunktional: Es gibt zu wenig frühe antivirale Aktivität, zu viel Entzündung (Zytokinsturm), niedrige Lymphozytenzahlen und erschöpfte T-Zellen. Diese Kombination führt zu schweren Schäden an mehreren Organen.

Warum werden Nasenabstrichtests für COVID-19 verwendet?

Die Zellen der Nasen- und Rachenschleimhaut (Becherzellen und Flimmerzellen) haben hohe Spiegel an ACE2 und TMPRSS2, was sie zu den ersten Orten macht, an denen das Virus repliziert. Diese Zellen geben große Mengen an Viruspartikeln ab, insbesondere zu Beginn der Infektion. Deshalb können Nasenabstriche das Virus effektiv nachweisen und warum COVID-19 so ansteckend ist.

Kann COVID-19 Organe außer den Lungen beeinträchtigen?

Ja. ACE2 kommt im Dünndarm, in den Nieren und im Herzen vor, und andere Rezeptoren wie CD147 befinden sich auf Immunzellen. Dies hilft, gastrointestinale Symptome, Nierenversagen und Herzschäden zu erklären. Das Virus kann viele Organe beeinträchtigen, nicht nur das Atmungssystem. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Symptome in diesen Bereichen haben.

Wer hat ein höheres Risiko für schwere COVID-19-Erkrankungen?

Menschen mit mehreren bestehenden Gesundheitsbedingungen (Multimorbidität), ältere Erwachsene und solche mit Herz-Kreislauf-Erkrankung, arterielle Hypertonie, Diabetes oder chronischer Lungenerkrankung haben ein höheres Risiko. Das Immunsystem verändert sich mit dem Alter, und chronische Entzündungen können die Anfälligkeit erhöhen. Wenn Sie zu diesen Kategorien gehören, suchen Sie frühzeitig medizinischen Rat, wenn Symptome auftreten.

Erhöht das Vorliegen einer Allergie oder Asthma mein Risiko für schwere COVID-19?

Laut dem Bericht der EAACI bedeutet das Vorliegen einer Allergie nicht automatisch ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19. Setzen Sie Ihre regelmäßigen Medikamente fort, einschließlich inhaliertem Kortikosteroiden bei Asthma. Wenn Sie Bedenken haben, konsultieren Sie Ihren Allergologen. Der Bericht stammt von der European Academy of Allergy and Clinical Immunology.

Sind COVID-19-Antikörpertests immer genau?

Antikörpertests benötigen eine sorgfältige Validierung, da Kreuzreaktivität mit anderen Coronaviren, einschließlich häufiger Erkältungs-Coronaviren, zu falsch-positiven Ergebnissen führen kann. Dies ist eine bekannte Herausforderung in der Coronavirus-Serologie. Wenn Sie einen Antikörpertest erhalten, verstehen Sie bitte, dass die Ergebnisse durch diese Kreuzreaktivität beeinflusst werden können, was nicht nur auf einen bestimmten Testhersteller zurückzuführen ist.

Sollte ich eine zweite Meinung zu meiner COVID-19-Diagnose oder meinem Behandlungsplan einholen?

Eine zweite Meinung kann wertvoll sein, wenn Sie schwere COVID-19 haben oder aufgrund mehrerer bestehender Erkrankungen einem hohen Risiko ausgesetzt sind, da die Erkrankung viele Organe über die Lungen hinaus beeinträchtigen kann. Da die Immunantwort bei schweren Fällen komplex ist, mit niedrigem Interferon, hoher Entzündung und T-Zell-Erschöpfung, kann eine Expertenüberprüfung Ihres Falls helfen, Behandlungsoptionen zu klären. Wenn Sie Fragen zu Ihrer Diagnose oder Behandlung haben, kann das Einholen einer unabhängigen Expertenmeinung zusätzliche Einblicke bieten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung, die ursprünglich veröffentlicht wurde als:

Original Article Title: DR. MILENA SOKOLOWSKA (Orcid ID : 0000-0001-9710-6685)

DOI: 10.1111/ALL.14462

Authors: Sokolowska M, Lukasik Z, Agache I, Akdis CA, Akdis D, Akdis M, Barcik W, Brough H, Eiwegger T, Eliaszewicz A, Eyerich S, Feleszko W, Gomez Casado C, Hoffmann-Sommergruber K, Janda J, Jiménez-Saiz R, Jutel M, Knol E, Kortekaas Krohn I, Kothari A, Makowska J, Moniuszko M, Morita H, O'Mahony L, Nadeau K, Ozdemir C, Pali-Schöll I, Palomares O, Papaleo F, Prunicki M, Schmidt-Weber CB, Sediva A, Schwarze J, Shamji MH, Tramper-Stranders G, van de Veen W, Untersmayr E

Publication: Allergy (European Journal of Allergy and Clinical Immunology), 2020. DOI: 10.1111/ALL.14462

Article Type: EAACI Position Paper (peer-reviewed, accepted for publication, in press version)

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and was created to make the scientific findings accessible to a general audience. It does not constitute medical advice. For personal medical questions, always consult a qualified healthcare professional. The original research was supported by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Swiss National Science Foundation, and other funding bodies acknowledged in the original publication.