Angiogenesehemmer plus PARP-Inhibitoren zur Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom: Ein Patientenratgeber zu einer großen Metaanalyse

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Kernergebnisse: Was die Zahlen zeigen
• Klinische Implikationen: Was das für Patientinnen bedeutet
• Limitationen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen und umsetzbare Ratschläge
• Häufig gestellte Fragen
• Quellenangaben

Kernpunkte

• In einer Metaanalyse von neun Studien und 1.074 Patientinnen führte die Kombination von Angiogenesehemmern mit PARP-Inhibitoren bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu einer Gesamtansprechrate von 57 %.
• Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv hatten die günstigsten Ergebnisse: 70 % Ansprechrate, medianes progressionsfreies Überleben 12,4 Monate und medianes Gesamtüberleben 40,8 Monate.
• Etwa 22 % der Patientinnen erlitten schwere (Grad 3 oder höher) behandlungsbedingte Nebenwirkungen; die häufigsten waren Magenschmerzen, arterielle Hypertonie und Anämie.
• Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination als Erstlinien-Erhaltungsoption praktikabel und sicher ist, insbesondere bei platinsensitiver Erkrankung, wiesen jedoch auf die kleine Stichprobe und die Unterschiede zwischen den Studien hin.
• Patientinnen wird empfohlen, die kombinierte Erhaltungstherapie, den Platinsensitivitätsstatus und Optionen für klinische Studien mit ihrem onkologischen Team zu besprechen.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Das Ovarialkarzinom ist die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Weniger als 50 % der Frauen mit Ovarialkarzinom überleben fünf Jahre nach der Diagnose. Die meisten Patientinnen werden zunächst mit zytoreduktiver Chirurgie behandelt. Zytoreduktive Chirurgie ist eine Operation, bei der so viel Tumor wie möglich entfernt wird. Die meisten Patientinnen erhalten außerdem eine systemische Chemotherapie. Bei der systemischen Chemotherapie werden Medikamente eingesetzt, die über den Blutkreislauf Krebszellen im gesamten Körper erreichen.

Die meisten Patientinnen sprechen auf diese Erstbehandlung vollständig an. Bei den meisten Patientinnen kommt es jedoch irgendwann zu einem Rezidiv (der Krebs kehrt zurück). Das durchschnittliche Überleben nach einem Rezidiv beträgt weniger als 12 Monate. Diese schlechte Prognose hat Forscher dazu veranlasst, nach besseren Erhaltungstherapien zu suchen – Therapien, die nach dem ersten Ansprechen verabreicht werden, um ein Rezidiv zu verzögern oder zu verhindern.

Die zielgerichtete Therapie ist heute weithin als erfolgreiche Behandlung für viele Krebsarten anerkannt. Zwei wichtige Klassen zielgerichteter Medikamente sind Angiogenesehemmer (AIs) und Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitoren (PARPi).

Angiogenesehemmer wirken, indem sie die Bildung neuer Blutgefäße stören, die Tumorzellen zum Wachsen und zur Ausbreitung benötigen. PARP-Inhibitoren blockieren ein DNA-Reparaturenzym namens Poly-ADP-Ribose-Polymerase, auf das Krebszellen angewiesen sind, um beschädigte DNA zu reparieren.

Drei PARP-Inhibitoren – Olaparib, Niraparib und Rucaparib – wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom zugelassen. In Europa wurden Olaparib, Niraparib und Rucaparib für die Erhaltungstherapie bzw. die Drittlinientherapie zugelassen. Diese Medikamente sind bei platinsensitivem, rezidiviertem Ovarialkarzinom mit BRCA1/2-Mutationen zugelassen. Sie sind nach einem vollständigen oder teilweisen Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie zugelassen.

Frühere Studien haben vielversprechende Ergebnisse für die Kombination dieser Medikamentenklassen gezeigt. In der PAOLA-1-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS – die Zeit, bevor sich der Krebs verschlimmert) 22,1 Monate für Olaparib plus Bevacizumab im Vergleich zu 16,6 Monaten für Placebo plus Bevacizumab. In einer anderen Studie führte die Kombination von Niraparib mit Bevacizumab zu einer 18-Monats-PFS-Rate von 62 % in der Intention-to-treat-Population, mit einem medianen PFS von 19,6 Monaten.

Aufgrund dieser bemerkenswerten klinischen Vorteile hat die Zahl der klinischen Studien, die AIs in Kombination mit PARPi zur Erhaltungstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms untersuchen, zugenommen. Die Autoren dieser Studie führten die erste systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination gründlich zu bewerten.

Wie die Forschung durchgeführt wurde

Diese Metaanalyse folgte den Standards des PRISMA-Statements 2020. Eine Metaanalyse kombiniert Ergebnisse aus mehreren Studien, um eine einzige, zuverlässigere Schätzung des Behandlungseffekts zu erhalten. Die Studie wurde bei PROSPERO mit der Registrierungsnummer CRD42024543590 registriert.

Die Forscher durchsuchten vier große Datenbanken: PubMed, Embase, Web of Science und die Cochrane Library. Sie suchten nach Artikeln, die vom Beginn jeder Datenbank bis zum 15. Januar 2024 veröffentlicht wurden. Die Suche verwendete Begriffe wie "Ovarialkarzinom", "PARP-Inhibitor", "Angiogenesehemmer" und "randomisierte kontrollierte Studie". Die Forscher untersuchten auch manuell die Literaturverzeichnisse der identifizierten Arbeiten. Die Forscher untersuchten auch manuell relevante Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Dies geschah, um zusätzliche Forschung zu finden, die die Einschlusskriterien erfüllte.

Einschlusskriterien für die Analyse waren:

• Patientinnen mit diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom
• Mindestens eine Patientenkohorte erhielt eine Erhaltungstherapie mit AIs in Kombination mit PARPi
• Mindestens eines der folgenden Ergebnisse wurde berichtet: objektive Ansprechrate (ORR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) oder unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 (schwerwiegende Nebenwirkungen)
• Studientypen: randomisierte kontrollierte Studien oder einarmige Studien

Ausschlusskriterien waren:

• Andere Artikeltypen wie Fallberichte, Publikationen, Briefe, Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, Leitartikel, pharmakologische Interventionsstudien, Tierstudien und Protokolle
• Studien, die andere Krankheiten betreffen
• Irrelevante Studien
• Studien, aus denen keine Daten extrahiert werden konnten
• Studien mit doppelten Patientenkohorten

Zwei unabhängige Gutachter wählten die Studien aus. Sie entfernten doppelte Einträge mithilfe der Software EndNote (Version 21; Clarivate Analytics). Die Gutachter bewerteten Titel und Abstracts auf ihre Relevanz und ordneten jede Studie als eingeschlossen oder ausgeschlossen ein. Wenn die beiden Gutachter unterschiedlicher Meinung waren, fungierte ein dritter Gutachter als Vermittler, um einen Konsens zu erzielen.

Zwei unabhängige Gutachter extrahierten Daten aus jeder Studie. Die gesammelten Daten umfassten den Namen des Erstautors, das Jahr der Veröffentlichung, das Studiengebiet, die Studien-ID, das Studiendesign und die Stichprobengröße. Die gesammelten Daten umfassten außerdem die Intervention, das Alter der Teilnehmer, die Studienphase, den Studienzeitraum und die mediane Nachbeobachtungsdauer. Die gesammelten Daten umfassten außerdem die ORR, unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 und Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Kaplan-Meier-Kurven sind Diagramme, die zeigen, wie viele Patienten im Laufe der Zeit am Leben bleiben oder frei von einer Krebsprogression sind.

Zwei unvoreingenommene Gutachter bewerteten die Qualität der eingeschlossenen Studien. Sie verwendeten die modifizierte Jadad-Skala und das Cochrane Collaboration Risiko-für-Bias-Bewertungsinstrument (ROB) für randomisierte kontrollierte Studien. Sie verwendeten den methodologischen Index für nicht-randomisierte Studien (MINORS) für einarmige Studien.

Alle Analysen wurden mit der Software Stata 16.0 durchgeführt. Die Forscher verwendeten das Paket "meta" und das Paket IPDformKM. Die Software GetData Graph Digitizer extrahierte Daten aus Artikeln, die Kaplan-Meier-Kurven enthielten. Individuelle Patientendaten wurden mithilfe des IPDformKM-Pakets und der etablierten Methode von Guyot et al. rekonstruiert.

Kontinuierliche Variablen wurden mithilfe der gewichteten mittleren Differenz (WMD) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) verglichen. Ein 95%-KI bedeutet, dass, wenn die Studie viele Male wiederholt würde, der wahre Wert in 95 % dieser Wiederholungen innerhalb dieses Bereichs liegen würde. Das relative Risiko (RR) mit 95%-KI verglich binäre Variablen. Mediane und Interquartilsabstände kontinuierlicher Daten wurden in Mittelwerte und Standardabweichungen umgerechnet.

Die statistische Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien wurde mithilfe des Cochrane-Q-Tests und des I²-Index berechnet. Ein I² von mehr als 50 % deutete auf eine signifikante Heterogenität hin (was bedeutet, dass sich die Studien erheblich voneinander unterschieden). Wenn eine hohe Heterogenität zwischen den Studien vorlag, wurde das Modell mit zufälligen Effekten verwendet; andernfalls wurde das Modell mit festen Effekten verwendet. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Schließlich wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, um den Einfluss einzelner Studien auf die aggregierten Ergebnisse zu bestimmen und die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu testen.

Wichtigste Ergebnisse: Was die Zahlen zeigen

Die erste Suche ergab insgesamt 1.224 Studien. Nach dem Entfernen unnötiger Forschung wurden 755 Arbeiten behalten. Nach der Bewertung von Titeln und Abstracts wurden 24 Publikationen als ungeeignet eingestuft und ausgeschlossen. Nach einer gründlichen Prüfung des Volltextes wurden neun Studien in die Metaanalyse aufgenommen.

Die neun eingeschlossenen Studien umfassten sechs randomisierte kontrollierte Studien und drei einarmige Studien mit insgesamt 1.074 Patienten, bei denen ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom diagnostiziert worden war. Sechs Studien verwendeten Olaparib und drei verwendeten Niraparib. Alle Studien wurden auf der Grundlage der modifizierten Jadad-Skala und der MINORS-Bewertung als hochwertig eingestuft.

Die Forscher führten Subgruppenanalysen durch, um Unterschiede in den Einschlusskriterien der Patienten zwischen den Studien zu berücksichtigen. Die drei Subgruppen waren:

• Platinresistentes Ovarialkarzinomrezidiv (Krebs, der innerhalb von sechs Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie wieder aufgetreten ist)
• Platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv (Krebs, der mehr als sechs Monate nach einer platinbasierten Chemotherapie wieder aufgetreten ist)
• Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Objektive Ansprechrate (ORR)

Die gesamte gepoolte ORR für Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die AIs in Kombination mit PARPi erhielten, betrug 57 % (95%-KI, 35 % bis 77 %). Die ORR misst den Prozentsatz der Patienten, deren Tumore nach der Behandlung geschrumpft oder verschwunden sind.

In der Subgruppenanalyse waren die ORR-Ergebnisse:

• Platinresistentes Ovarialkarzinomrezidiv: 30 % (95%-KI, 12 % bis 52 %)
• Platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv: 70 % (95%-KI, 61 % bis 78 %)
• Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom: 59 % (95%-KI, 55 % bis 63 %)

Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass eine Resistenz gegen AIs in Kombination mit PARPi mit einer Resistenz gegen eine platinbasierte Chemotherapie verbunden sein könnte.

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Nach der Rekonstruktion der Patientenkohorte bewerteten die Forscher das PFS anhand von Kaplan-Meier-Kurven. Die medianen PFS-Ergebnisse waren:

• Platinresistentes Ovarialkarzinomrezidiv: 5,8 Monate (95%-KI, 5,3 bis 7,1 Monate)
• Platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv: 12,4 Monate (95%-KI, 10,6 bis 13,2 Monate)
• Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom: 22,4 Monate (95%-KI, 21,5 bis 24,2 Monate)

Gesamtüberleben (OS)

Die Forscher bewerteten auch das OS anhand von Kaplan-Meier-Kurven. Die medianen OS-Ergebnisse waren:

• Platinresistentes Ovarialkarzinomrezidiv: 15,5 Monate (95%-KI, 12,3 bis 24,8 Monate)
• Platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv: 40,8 Monate (95%-KI, 33,4 bis 45,2 Monate)
• Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom: 56,3 Monate (95%-KI, 49,0 bis 62,0 Monate)

Die Ergebnisse für OS und PFS zeigten, dass die Kombination aus AIs und PARPi eine günstigere onkologische Prognose für Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv ergab. Dies wurde mit Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinomrezidiv verglichen.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 (TRAEs)

Die Rate der TRAEs vom Grad ≥3 lag bei 0,22 (95%-KI, 0,13 bis 0,33) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die AIs in Kombination mit PARPi erhielten. Das bedeutet, dass etwa 22 % der Patientinnen eine schwere behandlungsbedingte Nebenwirkung erlebten.

In der Subgruppenanalyse betrug die Rate der TRAEs vom Grad ≥3:

• Platinresistentes Ovarialkarzinomrezidiv: 0,21 (95%-KI, 0,18 bis 0,24)
• Platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv: 0,13 (95%-KI, 0,10 bis 0,17)
• Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom: 0,42 (95%-KI, 0,39 bis 0,45)

Die am häufigsten beobachteten TRAEs vom Grad ≥3 der kombinierten Medikation waren Magenschmerzen, arterielle Hypertonie (Bluthochdruck) und Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen). Diese Nebenwirkungen stimmen mit den unerwünschten Reaktionen überein, die typischerweise mit einer Monotherapie (Einnahme nur eines Medikaments) verbunden sind.

Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen bedeutet

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die AIs plus PARPi erhielten, eine ORR von 57 % aufwiesen, was auf eine günstige antitumorale Wirksamkeit der kombinierten Behandlung hindeutet. Der bemerkenswerte Vorteil von AIs und PARPi für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war hinsichtlich PFS und OS offensichtlich. Dies bestätigt, dass die Kombinationstherapie als Erstlinientherapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom empfohlen werden sollte.

Die Forscher erklärten, warum diese Kombination möglicherweise besser wirkt als jedes Medikament allein. Angiogenesehemmer spielen eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen, indem sie die Bildung neuer Blutgefäße stören, die Tumorzellen für Wachstum und Metastasierung benötigen. Im Einzelnen:

• Cediranib wirkt als potenter Inhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFRs) und blockiert wirksam die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen.
• Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der VEGF direkt neutralisiert und so dessen Interaktion mit Rezeptoren auf der Endothelzelloberfläche verhindert.
• Anlotinib ist ein multitargetgerichteter Kinaseinhibitor, der nicht nur VEGFR hemmt, sondern auch auf andere Signalwege wie PDGFR und FGFR wirkt, was seine antiangiogenen Effekte verstärkt.

Angiogenesehemmer oder PARP-Inhibitoren zeigen als Monotherapie beim Ovarialkarzinomrezidiv eine erhebliche Wirksamkeit. Die längere Anwendung eines einzelnen Wirkstoffs kann jedoch zur Entwicklung einer Arzneimittelresistenz führen. Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Angiogenesehemmer plus PARP-Inhibition die krebshemmende Wirksamkeit steigern können.

Studien haben gezeigt, dass antiangiogene Medikamente multiple Effekte auf die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD – ein Zustand, bei dem Krebszellen bestimmte Arten von DNA-Schäden nicht reparieren können) haben. Zu diesen Effekten gehören die Verringerung der Angiogenese, die Erzeugung von Hypoxie (Sauerstoffmangel) in der Tumormikroumgebung und die Herunterregulierung von BRCA1/2 und RAD51, zwei der wichtigsten Komponenten der HRD.

Bevacizumab ist mit einem erhöhten Auftreten von Hypoxie-induzierter HRD-Defizienz in Tumorzellen verbunden. Zellen mit erhöhter HRD können eine größere Anfälligkeit für PARP-Inhibitoren aufweisen. Angiogenesehemmer haben die Fähigkeit, mit PARP-Inhibitoren zu interagieren, was zu sich gegenseitig verstärkenden krebshemmenden Effekten führt.

Die Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur ist ein häufiges Merkmal des high-grade serösen Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinoms (HGSC). Diese Defizienz ist mit einer Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren verbunden.

Darüber hinaus könnten PARP-Inhibitoren möglicherweise eine Rolle im Prozess der Angiogenese spielen. Obwohl der vaskuläre Wachstumsfaktor vorhanden ist, führte die Deletion von PARP1 bei Mäusen zu einer Abnahme der Angiogenese. Dies deutet auf eine mögliche antiangiogene Wirkung von PARP-Inhibitoren hin. Die Hochregulierung von PARP-Inhibitoren in menschlichen epithelialen Ovarialkarzinomgeweben korreliert mit Parametern wie einem hohen pathologischen Grad und der Ausbreitung von Krebszellen in die Lymphknoten. Dies deutet darauf hin, dass PARP-Inhibitoren eine Rolle beim Fortschreiten des Ovarialkarzinoms spielen könnten. PARP-1 ist jedoch überexprimiert und könnte auch die Angiogenese in epithelialen Ovarialkarzinomzellen stimulieren, indem es die Expression von VEGFA erhöht.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination von PARP-Inhibitoren und Angiogenesehemmern einen synergistischen Effekt aufweist (die Kombination wirkt besser als die Summe ihrer Einzeleffekte). Diese Kombination hemmt wirksam die Invasion von Ovarialkarzinomzellen und die Bildung mikrovaskulärer Endothelschläuche. PARP-Inhibitoren und Angiogenesehemmer verändern die genetische Ausstattung von Tumorzellen, sowohl direkt als auch indirekt, um die Wirksamkeit der Therapie zu erhöhen.

Darüber hinaus könnten PARP-Inhibitoren in Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien eingesetzt werden, einschließlich Immuntherapien wie PD-1/PD-L1-Inhibitoren, um die Fähigkeit zum Angriff auf Tumorzellen zu verbessern. Die genauen Mechanismen, die diesen Kombinationen zugrunde liegen, sind jedoch noch wenig verstanden und können je nach den spezifischen beteiligten Angiogenesehemmern variieren. Weitere Forschung ist erforderlich, um den genauen Mechanismus zu klären, durch den diese Kombination ihre krebshemmenden Effekte erzielt.

In Bezug auf die Sicherheit wurde die Rate der Grad ≥3 TRAEs mit 22 % bestimmt. Dies deutet darauf hin, dass das Auftreten negativer Effekte der Kombinationstherapie als akzeptabel angesehen wurde. In klinischen Studien, die den Einsatz von Angiogenesehemmern allein untersuchten, waren die am häufigsten beobachteten Grad ≥3 TRAEs arterielle Hypertonie, Blutgerinnungsereignisse, niedrige Werte neutrophiler Granulozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) und Blutungen außerhalb des zentralen Nervensystems. In klinischen Studien, die den Einsatz von PARP-Inhibitoren allein untersuchten, waren die am häufigsten beobachteten Grad ≥3 TRAEs Anämie, Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl), Neutropenie, Fatigue und Übelkeit.

Die vorliegende Studie hatte zahlreiche Stärken. Erstens handelte es sich bei dieser Studie um eine aktualisierte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von PARP-Inhibitoren in Verbindung mit Angiogenesehemmern beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Obwohl Wei Y et al. eine Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von PARP-Inhibitoren plus Angiogenesehemmern beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom durchgeführt haben, wies die frühere Metaanalyse schwerwiegende Mängel auf. Vier der sieben in der früheren Metaanalyse eingeschlossenen Studien enthielten doppelte Patienten aus den PAOLA-1-Studien, was zu einer signifikanten Verzerrung führte.

Diese Studie verwendete eine erweiterte Suchstrategie mit zusätzlichen Suchbegriffen, um eine umfassende Literaturübersicht zu gewährleisten. Neun Studien, die PARP-Inhibitoren plus Angiogenesehemmer beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom untersuchten, wurden eingeschlossen, was zu genaueren Ergebnissen führte. Darüber hinaus wurde das IPDformKM-Paket verwendet, um Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS zu rekonstruieren, was eine klare und verständliche Darstellung der onkologischen Ergebnisse lieferte. Des Weiteren wurde eine Subgruppenanalyse durchgeführt, um Diskrepanzen bei den Patienteneinschlusskriterien in verschiedenen Studien aufzulösen. Diese Studie liefert empirische Unterstützung für die praktische Anwendung von Angiogenesehemmern in Kombination mit PARP-Inhibitoren bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Limitationen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Die Studie weist spezifische Limitationen auf, die Patientinnen und Kliniker berücksichtigen sollten.

Erstens war die Stichprobengröße recht klein. Die Analyse umfasste nur neun Studien mit insgesamt 1.074 Personen, bei denen ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde und die mit Angiogenesehemmern plus PARP-Inhibitoren behandelt wurden.

Zweitens führte der Einschluss einarmiger klinischer Studien zu indirekten Vergleichen zwischen verschiedenen Behandlungsprotokollen. Die Forscher führten keine Metaanalyse der Hazard-Ratio-Schätzwerte (HR) aus Kaplan-Meier-Kurven bezüglich PFS oder OS durch. Ein Grund war, dass mehrere einarmige Studien keine HR-Werte lieferten, da es keine Kontrollgruppe gab. Ein weiterer Grund war, dass die Regime der Kontrollgruppen in verschiedenen randomisierten kontrollierten Studien nicht identisch waren.

Als alternative Methode wurden Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS mithilfe des IPDformKM-Pakets rekonstruiert, was eine intuitive Darstellung der onkologischen Ergebnisse bot. Diese Methode wurde zuvor von Guyot et al. beschrieben.

Drittens wiesen die neun Studien erhebliche Unterschiede in Bezug auf Forschungstechnik, Patientencharakteristika und Behandlungsregime auf. Daher erfordert die Interpretation der Ergebnisse ein gewisses Maß an Vorsicht.

Empfehlungen und umsetzbare Ratschläge

Basierend auf den Ergebnissen dieser Metaanalyse ist die Kombination aus PARP-Inhibitoren und Angiogenesehemmern sowohl praktikabel als auch sicher für die Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlung der Kombinationstherapie als primäre Behandlungsoption für Personen, bei denen ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde.

Die Ergebnisse zeigen ein verbessertes Überleben und progressionsfreies Überleben sowie eine Verringerung der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei platinresistentem rezidivierendem Ovarialkarzinom und bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Für Patientinnen und ihre Familien legen diese Ergebnisse Folgendes nahe:

1. Besprechen Sie eine kombinierte Erhaltungstherapie mit Ihrem onkologischen Team. Die Kombination aus einem Angiogenesehemmer plus einem PARP-Inhibitor kann als Erstlinien-Erhaltungstherapie für das fortgeschrittene Ovarialkarzinom empfohlen werden.
2. Verstehen Sie Ihren Platinsensitivitätsstatus. Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv hatten die günstigsten Ergebnisse. Diese Ergebnisse waren eine objektive Ansprechrate von 70 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 12,4 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 40,8 Monaten. Dies wurde mit Patientinnen mit platinresistenter Erkrankung verglichen. Patientinnen mit platinresistenter Erkrankung hatten eine objektive Ansprechrate von 30 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,8 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 15,5 Monaten.
3. Seien Sie sich möglicher Nebenwirkungen bewusst. Ungefähr 22 % der Patientinnen erlebten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Magenschmerzen, arterielle Hypertonie und Anämie.
4. Fragen Sie nach Optionen für klinische Studien. Die Forscher weisen darauf hin, dass zusätzliche Forschung erforderlich ist, um die genauen Mechanismen zu klären, durch die diese Kombination ihre krebshemmenden Wirkungen erzielt.
5. Erkennen Sie die Grenzen. Die Analyse umfasste eine relativ kleine Anzahl von Patientinnen (1.074) in neun Studien. Die Autoren raten aufgrund der Unterschiede zwischen den Studien zur Vorsicht bei der Interpretation der Ergebnisse.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Kombination aus PARP-Inhibitoren und Angiogenesehemmern sowohl praktikabel als auch sicher für die Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist. Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlung der Kombinationstherapie als primäre Behandlungsoption für Personen, bei denen ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom?

Die Erhaltungstherapie ist eine Behandlung, die nach dem anfänglichen Ansprechen auf Operation und Chemotherapie verabreicht wird, mit dem Ziel, das Wiederauftreten des Krebses zu verzögern oder zu verhindern. Diese Metaanalyse untersuchte die Kombination von zwei Arten zielgerichteter Medikamente — Angiogenesehemmer, die die Blutgefäße stören, die Tumore benötigen, und PARP-Inhibitoren, die ein DNA-Reparaturenzym blockieren, auf das Krebszellen angewiesen sind — als Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom.

Wie gut wirkte die Kombination aus Angiogenesehemmern und PARP-Inhibitoren insgesamt?

Über neun Studien und 1.074 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom betrug die Gesamtansprechrate 57 %, was bedeutet, dass bei diesem Prozentsatz der Patientinnen die Tumore schrumpften oder verschwanden. Die Ergebnisse variierten je nach Untergruppe: Die Ansprechrate betrug 70 % bei platinsensitiver rezidivierter Erkrankung, 59 % bei neu diagnostizierter Erkrankung und 30 % bei platinresistenter rezidivierter Erkrankung.

Was bedeutet platinsensitiv, und warum ist das für diese Behandlung wichtig?

Platinsensitiv bedeutet, dass der Krebs mehr als sechs Monate nach einer platinbasierten Chemotherapie wieder aufgetreten ist. In dieser Analyse hatten Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv die günstigsten Ergebnisse: eine Ansprechrate von 70 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 12,4 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 40,8 Monaten. Patientinnen mit platinresistenter Erkrankung, deren Krebs innerhalb von sechs Monaten wieder auftrat, hatten niedrigere Ergebnisse.

Welche Nebenwirkungen erlebten Patientinnen mit dieser Kombination?

Etwa 22 % der Patientinnen in der Analyse erlebten eine schwere behandlungsbedingte Nebenwirkung, bekannt als Grad 3 oder höher. Die häufigsten waren Magenschmerzen, arterielle Hypertonie und Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen). Diese Nebenwirkungen ähneln denen, die bei der alleinigen Anwendung einer der beiden Medikamentenklassen auftreten. Die Autoren beurteilten die Rate als akzeptabel.

Wie lange lebten die Patientinnen, ohne dass der Krebs schlimmer wurde?

Das mediane progressionsfreie Überleben — die Zeit, bevor der Krebs fortschritt — betrug 12,4 Monate beim platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv, 22,4 Monate beim neu diagnostizierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und 5,8 Monate beim platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40,8 Monate, 56,3 Monate bzw. 15,5 Monate für diese Gruppen.

Kann ich mein onkologisches Team zu dieser Kombinationstherapie befragen?

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination als Erstlinien-Erhaltungstherapie praktikabel und sicher ist, insbesondere bei platinsensitiver Erkrankung, und empfehlen, die Kombinations-Erhaltungstherapie mit Ihrem onkologischen Team zu besprechen. Sie können auch nach Ihrem Platinsensitivitätsstatus fragen und ob klinische Studien verfügbar sind, da weitere Forschung erforderlich ist, um zu klären, wie die Kombination wirkt.

Was sind die Einschränkungen dieser Analyse?

Die Analyse umfasste nur neun Studien und 1.074 Patienten, was eine relativ kleine Stichprobe ist. Sie schloss auch einarmige Studien ein, was zu indirekten Vergleichen führte, und die Studien variierten in Design, Patientenmerkmalen und Behandlungsschemata. Die Autoren raten aus diesen Gründen zur Vorsicht bei der Interpretation der Ergebnisse.

Wann sollte eine Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die Angiogenesehemmer plus PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie in Betracht zieht, eine Zweitmeinung einholen?

Eine Zweitmeinung kann helfen, wenn der empfohlene Erhaltungsplan nicht zu Ihrem Platinsensitivitätsstatus passt. Beim platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv betrug die objektive Ansprechrate 70 %, das mediane progressionsfreie Überleben 12,4 Monate und das mediane Gesamtüberleben 40,8 Monate; bei platinresistenter Erkrankung lagen diese Werte bei 30 %, 5,8 Monaten und 15,5 Monaten. Ungefähr 22 % der Patienten hatten Nebenwirkungen vom Grad ≥3, am häufigsten Magenschmerzen, arterielle Hypertonie und Anämie. Eine unabhängige Überprüfung kann bestätigen, ob die Kombination zu Ihrer Situation passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige fachärztliche Zweitmeinungen an.

Quellenangaben

Original article title: Efficacy and safety of angiogenesis inhibitors combined with poly ADP ribose polymerase inhibitors in the maintenance treatment of advanced ovarian cancer: a meta-analysis.

Authors: Renming Huang, Feng Ji, Leyi Huang, Yueying Qin, Zhiyu Liang, Miaoyan Huang, Chunyan Li, and Jian Ban

Affiliation: The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou, China

Journal: Frontiers in Oncology, Volume 14, Article 1477105

Publication date: November 18, 2024

DOI: 10.3389/fonc.2024.1477105

Systematic review registration: PROSPERO identifier CRD42024543590

Funding: This work was supported by the Key Laboratory Construction Project of Guangxi Health Commission (ZPZH2020007), the Scientific Research Foundation of Guangxi University of Science and Technology (20Z13), the Scientific Research Foundation of Guangxi Health Commission (Z-B20220927), and the Scientific Research Foundation of Guangxi Health Commission (Z-B20220930).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.