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关键要点
- 在一项涉及九项研究和1,074名患者的荟萃分析中，将血管生成抑制剂与PARP抑制剂联合用于晚期卵巢癌，总缓解率为57%。
- 铂敏感复发性卵巢癌患者的结果最为理想：缓解率70%，中位无进展生存期12.4个月，中位总生存期40.8个月。
- 约22%的患者出现了严重（3级或以上）治疗相关副作用；最常见的是胃痛、高血压和贫血。
- 作者得出结论，该联合方案作为一线维持治疗选择是可行且安全的，尤其适用于铂敏感性疾病，但也指出样本量小且研究之间存在差异。
- 建议患者与肿瘤科团队讨论联合维持治疗、铂敏感性状态以及临床试验选择。
背景：为什么这项研究很重要
卵巢癌是女性癌症死亡的第五大常见原因。不到50%的卵巢癌女性在诊断后能存活五年。大多数患者首先接受肿瘤细胞减灭术治疗。肿瘤细胞减灭术是尽可能多地切除肿瘤的手术。大多数患者还接受全身化疗。全身化疗使用通过血流到达全身癌细胞的药物。
大多数患者对这种初始治疗反应完全。然而，大多数患者最终会经历复发（癌症复发）。复发后的平均生存期不到12个月。这种不良预后促使研究人员寻找更好的维持治疗——即在初始治疗有效后给予的治疗，以延缓或预防复发。
靶向治疗现已被广泛认为是许多癌症的成功治疗方法。两类重要的靶向药物是抗血管生成抑制剂（AIs）和多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）。
血管生成抑制剂通过破坏肿瘤细胞生长和扩散所需的新血管形成来发挥作用。PARP抑制剂阻断一种称为多聚ADP核糖聚合酶的DNA修复酶，癌细胞依赖这种酶来修复受损的DNA。
三种PARP抑制剂——olaparib、niraparib和rucaparib——已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌的维持治疗。在欧洲，olaparib、niraparib和rucaparib分别获批用于维持治疗和三线治疗。这些药物获批用于伴有BRCA1/2基因突变的铂敏感复发性卵巢癌。它们在患者对铂类化疗达到完全或部分缓解后获批使用。
先前的试验已显示出联合使用这些药物类别的良好结果。在PAOLA-1研究中，olaparib联合bevacizumab组的中位无进展生存期（PFS——即癌症恶化前的时间）为22.1个月，而安慰剂联合bevacizumab组为16.6个月。在另一项试验中，niraparib联合bevacizumab在意向治疗人群中产生了62%的18个月PFS率，中位PFS为19.6个月。
由于这些显著的临床优势，研究AIs联合PARPi用于晚期卵巢癌维持治疗的临床试验数量有所增加。本研究的作者进行了首次系统评价与荟萃分析，以全面评估这种联合治疗的有效性和安全性。
研究是如何进行的
本荟萃分析遵循了系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）2020标准。荟萃分析结合多项研究的结果，以产生一个更可靠的治疗效果估计。该研究在PROSPERO注册，注册号为CRD42024543590。
研究人员检索了四个主要数据库：PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library。他们查找了从每个数据库建立之初到2024年1月15日发表的文章。检索使用了包括“卵巢癌”、“PARP抑制剂”、“血管生成抑制剂”和“随机对照试验”在内的术语。研究人员还手动检查了已识别论文的参考文献列表。研究人员还手动检查了相关综述和荟萃分析。这样做是为了找到任何符合纳入标准的额外研究。
分析的纳入标准为：
- 诊断为晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者
- 至少有一组患者接受了AIs联合PARPi的维持治疗
- 至少报告了以下结局之一：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）或≥3级不良事件（严重副作用）
- 研究类型：随机对照试验或单臂试验
排除标准为：
- 其他文章类型，如病例报告、出版物、信件、综述、荟萃分析、社论、药理学干预研究、动物研究和方案
- 涉及其他疾病的研究
- 不相关的研究
- 无法提取数据的研究
- 患者队列重复的研究
两名独立评审员筛选了这些研究。他们使用EndNote软件（版本21；Clarivate Analytics）删除了重复条目。评审员评估了标题和摘要的相关性，并将每项研究归类为纳入或排除。当两名评审员意见不一致时，由第三名评审员作为调解人，以达成共识。
两名独立评审员从每项研究中提取数据。收集的数据包括第一作者姓名、发表年份、研究地区、试验ID、研究设计和样本量。收集的数据还包括干预措施、参与者年龄、试验阶段、研究周期和中位随访时间。收集的数据还包括客观缓解率、≥3级不良事件以及总生存期和无进展生存期的Kaplan-Meier曲线。Kaplan-Meier曲线是显示随时间推移有多少患者仍然存活或无癌症进展的图表。
两名公正的评审员评估了纳入研究的质量。他们使用改良Jadad量表和Cochrane协作网随机对照试验偏倚风险评估工具（ROB）。他们使用非随机研究方法学指数（MINORS）评估单臂试验。
所有分析均使用Stata 16.0软件进行。研究人员使用了“meta”包和IPDformKM包。GetData Graph Digitizer软件从包含Kaplan-Meier曲线的文章中提取数据。使用IPDformKM包和Guyot等人建立的方法重建个体患者数据。
连续变量使用加权均数差（WMD）和95%置信区间（CI）进行比较。95% CI意味着如果研究重复多次，真实值将在95%的重复中落在此范围内。相对比（RR）和95% CI用于比较二分类变量。连续数据的中位数和四分位距被转换为均数和标准差。
纳入研究之间的统计学异质性使用Cochrane Q检验和I²指数计算。I²大于50%表明存在显著异质性（意味着研究之间存在实质性差异）。当研究之间存在高度异质性时，采用随机效应模型；否则，使用固定效应模型。P值小于0.05被认为具有统计学意义。最后，进行敏感性分析以确定个别研究对汇总结果的影响，并检验结果的可靠性。
主要发现：数据说明了什么
初步检索共发现1,224项研究。在剔除不必要的研究后，保留了755篇论文。在评估标题和摘要后，24篇出版物被认为不适当并被排除。在全面审查全文后，9项研究被纳入荟萃分析。
纳入的9项研究包括6项随机对照试验和3项单臂试验，共1,074名诊断为晚期卵巢癌的患者。6项试验使用了olaparib，3项使用了niraparib。根据改良Jadad量表和MINORS评估，所有试验均被认为是高质量的。
研究人员进行了亚组分析，以解决各试验患者纳入标准的差异。三个亚组是：
- 铂耐药复发性卵巢癌（在铂类化疗后六个月内复发的癌症）
- 铂敏感复发性卵巢癌（在铂类化疗后超过六个月复发的癌症）
- 新诊断的晚期卵巢癌
客观缓解率（ORR）
接受抗血管生成药物联合PARP抑制剂治疗的晚期卵巢癌患者的总体汇总客观缓解率为57%（95% CI，35%至77%）。客观缓解率衡量治疗后肿瘤缩小或消失的患者百分比。
在亚组分析中，客观缓解率结果为：
- 铂耐药复发性卵巢癌：30%（95% CI，12%至52%）
- 铂敏感复发性卵巢癌：70%（95% CI，61%至78%）
- 新诊断的晚期卵巢癌：59%（95% CI，55%至63%）
这一发现表明，对抗血管生成药物联合PARP抑制剂的耐药性可能与对铂类化疗的耐药性相关。
无进展生存期（PFS）
在重建患者队列后，研究人员使用Kaplan-Meier曲线评估了PFS。中位PFS结果为：
- 铂耐药复发性卵巢癌：5.8个月（95% CI，5.3至7.1个月）
- 铂敏感复发性卵巢癌：12.4个月（95% CI，10.6至13.2个月）
- 新诊断晚期卵巢癌：22.4个月（95% CI，21.5至24.2个月）
总生存期（OS）
研究人员还使用Kaplan-Meier曲线评估了OS。中位OS结果为：
- 铂耐药复发性卵巢癌：15.5个月（95% CI，12.3至24.8个月）
- 铂敏感复发性卵巢癌：40.8个月（95% CI，33.4至45.2个月）
- 新诊断晚期卵巢癌：56.3个月（95% CI，49.0至62.0个月）
OS和PFS的结果表明，与铂耐药复发性卵巢癌患者相比，AIs联合PARPi为铂敏感复发性卵巢癌患者带来了更有利的肿瘤学预后。
≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）
在接受AIs联合PARPi治疗的晚期卵巢癌患者中，≥3级TRAEs发生率为0.22（95% CI，0.13至0.33）。这意味着约22%的患者出现了严重的治疗相关副作用。
在亚组分析中，≥3级TRAEs发生率为：
- 铂耐药复发性卵巢癌：0.21（95% CI，0.18至0.24）
- 铂敏感复发性卵巢癌：0.13（95% CI，0.10至0.17）
- 新诊断晚期卵巢癌：0.42（95% CI，0.39至0.45）
联合用药最常见的≥3级TRAEs为胃痛、高血压和贫血（红细胞计数低）。这些副作用与单药治疗（单独使用一种药物）通常相关的不良反应一致。
临床意义：这对患者意味着什么
本研究的结果显示，接受AIs联合PARPi治疗的晚期卵巢癌患者的ORR为57%，表明联合治疗具有良好的抗肿瘤疗效。AIs联合PARPi对晚期卵巢癌患者的显著优势在PFS和OS方面表现明显。这证实了联合治疗应被推荐为晚期卵巢癌患者的一线治疗。
研究人员解释了为什么这种联合用药可能比单独使用任何一种药物效果更好。抗血管生成药物（AIs）通过阻断肿瘤细胞生长和转移所需的新血管形成，在恶性肿瘤治疗中发挥着关键作用。具体而言：
- Cediranib 是一种强效的血管内皮生长因子受体（VEGFRs）抑制剂，可有效阻断内皮细胞的增殖和存活。
- Bevacizumab 是一种单克隆抗体，可直接中和血管内皮生长因子（VEGF），阻止其与内皮细胞表面的受体相互作用。
- Anlotinib 是一种多靶点激酶抑制剂，不仅能抑制VEGFR，还能作用于PDGFR和FGFR等其他通路，从而增强其抗血管生成作用。
抗血管生成药物或PARP抑制剂作为单药治疗复发性卵巢癌已显示出显著疗效。然而，长期使用单一药物可能导致耐药性的产生。既往研究表明，抗血管生成药物联合PARP抑制可能增强抗癌疗效。
研究已证明，抗血管生成药物对同源重组缺陷（HRD——一种癌细胞无法修复某些类型DNA损伤的状态）具有多重影响。这些影响包括减少血管生成、在肿瘤微环境中造成缺氧（低氧状态），以及下调BRCA1/2和RAD51——同源重组缺陷中最重要的两个组成部分。
Bevacizumab与肿瘤细胞中缺氧诱导的同源重组缺陷发生率升高相关。表现出更高同源重组缺陷的细胞可能对PARP抑制剂更为敏感。抗血管生成药物能够与PARP抑制剂结合，产生相互增强的抗癌效果。
同源重组修复缺陷是高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌（HGSC）的常见特征。这种缺陷与对PARP抑制剂的敏感性相关。
此外，PARP抑制剂可能在血管生成过程中发挥作用。尽管存在血管生长因子，但在小鼠中敲除PARP1会导致血管生成减少。这表明PARP抑制剂可能具有抗血管生成作用。PARP抑制剂在人上皮性卵巢癌组织中的上调与高病理分级和癌细胞向淋巴结扩散等参数相关。这表明PARP抑制剂可能在卵巢癌的进展中发挥作用。然而，PARP-1过度表达，也可能通过增加VEGFA的表达来刺激上皮性卵巢癌细胞的血管生成。
临床前研究已证明，PARP抑制剂与抗血管生成药物的联合应用具有协同效应（联合用药的效果优于各自单独效果之和）。这种联合用药可有效抑制卵巢癌细胞的侵袭和微血管内皮管的形成。PARP抑制剂和抗血管生成药物通过直接和间接方式改变肿瘤细胞的基因组成，以增强治疗效果。
此外，PARP抑制剂可与其他靶向疗法联合使用，包括PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法，以增强攻击肿瘤细胞的能力。然而，这些联合用药背后的精确机制仍知之甚少，且可能因所涉及的具体抗血管生成药物而异。需要进一步研究来阐明这种联合用药产生抗癌效果的精确机制。
在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率确定为22%。这表明联合治疗的不良反应发生率被认为是可接受的。在单独使用抗血管生成药物的临床试验中，最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压、血栓事件、中性粒细胞（一种白细胞）计数降低以及中枢神经系统以外的出血。在单独使用PARP抑制剂的临床试验中，最常见的≥3级治疗相关不良事件为贫血、血小板减少症（血小板计数低）、中性粒细胞减少症、疲劳和恶心。
本研究具有诸多优势。首先，本研究是一项更新的系统评价与荟萃分析，旨在评估PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期卵巢癌的有效性和安全性。尽管Wei Y等人曾就PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期卵巢癌的有效性和安全性进行过荟萃分析，但此前的荟萃分析存在严重缺陷。此前荟萃分析纳入的七项研究中有四项包含来自PAOLA-1试验的重复患者，这导致了显著的偏倚。
本研究采用了扩展的检索策略和额外的检索词，以确保文献综述的全面性。共纳入九项研究PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期卵巢癌的试验，从而获得了更准确的结果。此外，利用IPDformKM软件包重建了无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线，为肿瘤学结局提供了清晰易懂的展示。同时，还进行了亚组分析，以解决不同研究中观察到的患者纳入标准差异。本研究为抗血管生成药物联合PARP抑制剂在晚期卵巢癌患者管理中的实际应用提供了实证支持。
局限性：本研究无法证明的内容
本研究存在一些患者和临床医生应当考虑的具体局限性。
首先，样本量相当小。分析仅纳入九项试验，共涉及1,074例接受抗血管生成药物联合PARP抑制剂治疗的晚期卵巢癌患者。
其次，纳入单臂临床试验导致不同治疗方案之间只能进行间接比较。研究人员未能对Kaplan-Meier曲线中关于无进展生存期或总生存期的风险比（HR）估计值进行荟萃分析。原因之一是几项单臂试验由于没有对照组而未提供风险比值。另一个原因是不同随机对照试验中对照组的治疗方案并不相同。
作为替代方法，使用IPDformKM软件包重建了总生存期和无进展生存期的Kaplan-Meier曲线，为肿瘤学结局提供了直观的展示。该方法此前已由Guyot等人报道。
第三，九项研究在研究技术、患者特征和治疗方案方面表现出显著差异。因此，对研究结果的解释需要保持一定程度的谨慎。
建议与可操作的建议
基于这项荟萃分析的结果，PARP抑制剂与血管生成抑制剂联合治疗晚期卵巢癌既可行又安全。研究结果验证了将联合治疗作为晚期卵巢癌确诊患者主要治疗方案的推荐。
研究结果显示，在铂耐药复发性卵巢癌和新诊断的晚期卵巢癌中，生存期和无进展生存期均有所改善，治疗相关不良事件也有所减少。
对于患者及其家属，这些研究结果提示以下几点：
- 与您的肿瘤科团队讨论联合维持治疗。 血管生成抑制剂联合PARP抑制剂可能被推荐作为晚期卵巢癌的一线维持治疗。
- 了解您的铂敏感性状态。 铂敏感复发性卵巢癌患者的结局最为理想。这些结局为客观缓解率70%，中位无进展生存期12.4个月，中位总生存期40.8个月。相比之下，铂耐药性疾病患者的客观缓解率为30%，中位无进展生存期5.8个月，中位总生存期15.5个月。
- 了解潜在的副作用。 约22%的患者出现了≥3级治疗相关不良事件。最常见的严重副作用是胃痛、高血压和贫血。
- 询问临床试验选项。 研究人员指出，需要进一步研究来阐明这种联合疗法产生抗癌效果的确切机制。
- 认识到局限性。 该分析纳入了9项研究中相对较少的患者人数（1,074人）。由于研究之间存在差异，作者建议在解读结果时保持谨慎。
作者得出结论，PARP抑制剂与血管生成抑制剂联合治疗晚期卵巢癌既可行又安全。研究结果验证了将联合治疗作为晚期卵巢癌确诊患者主要治疗方案的推荐。
常见问题解答
什么是晚期卵巢癌的维持治疗？
维持治疗是在手术和化疗取得初步疗效后给予的治疗，目的是延缓或预防癌症复发。这项荟萃分析考察了两种靶向药物的联合使用——血管生成抑制剂（破坏肿瘤所需的血管）和PARP抑制剂（阻断癌细胞依赖的DNA修复酶）——作为晚期卵巢癌的维持治疗。
血管生成抑制剂与PARP抑制剂联合治疗的总体效果如何？
在9项研究、1,074名晚期卵巢癌患者中，总体客观缓解率为57%，即该比例的患者肿瘤缩小或消失。结果因亚组而异：铂敏感复发性疾病的缓解率为70%，新诊断疾病为59%，铂耐药复发性疾病为30%。
铂敏感是什么意思？为什么它对该治疗很重要？
铂敏感意味着癌症在铂类化疗后超过6个月才复发。在这项分析中，铂敏感复发性卵巢癌患者的结局最为理想：缓解率70%，中位无进展生存期12.4个月，中位总生存期40.8个月。铂耐药性疾病患者（癌症在6个月内复发）的结果较差。
患者使用这种联合疗法会出现哪些副作用？
分析中约22%的患者出现了严重的治疗相关副作用，即3级或更高级别。最常见的是胃痛、高血压和贫血（红细胞计数低）。这些副作用与单独使用任一药物类别时观察到的相似。作者认为该发生率是可接受的。
患者在癌症未恶化的情况下存活了多久？
中位无进展生存期——即癌症恶化前的时间——在铂敏感复发性卵巢癌患者中为12.4个月，在新诊断的晚期卵巢癌患者中为22.4个月，在铂耐药复发性卵巢癌患者中为5.8个月。这些组的中位总生存期分别为40.8个月、56.3个月和15.5个月。
我可以向我的肿瘤科团队咨询这种联合疗法吗？
作者得出结论，该联合疗法作为一线维持治疗选择是可行且安全的，尤其适用于铂敏感性疾病，并建议与您的肿瘤科团队讨论联合维持治疗。您还可以询问您的铂敏感性状态以及是否有可参加的临床试验，因为需要更多研究来阐明该联合疗法的作用机制。
这项分析的局限性是什么？
该分析仅纳入了九项试验和1,074名患者，样本量相对较小。它还包括了单臂试验，导致进行了间接比较，并且各项研究在设计、患者特征和治疗方案上存在差异。基于这些原因，作者建议在解读研究结果时需谨慎。
考虑将血管生成抑制剂联合PARP抑制剂作为维持治疗的晚期卵巢癌患者，应在何时寻求第二诊疗意见？
当推荐的维持治疗方案与您的铂敏感性状态不符时，第二诊疗意见会有所帮助。在铂敏感复发性卵巢癌中，客观缓解率为70%，中位无进展生存期为12.4个月，中位总生存期为40.8个月；在铂耐药性疾病中，这些数据分别为30%、5.8个月和15.5个月。约22%的患者出现了≥3级的不良事件，最常见的是胃痛、高血压和贫血。独立的审查可以确认该联合疗法是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Efficacy and safety of angiogenesis inhibitors combined with poly ADP ribose polymerase inhibitors in the maintenance treatment of advanced ovarian cancer: a meta-analysis.
Authors: Renming Huang, Feng Ji, Leyi Huang, Yueying Qin, Zhiyu Liang, Miaoyan Huang, Chunyan Li, and Jian Ban
Affiliation: The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou, China
Journal: Frontiers in Oncology, Volume 14, Article 1477105
Publication date: November 18, 2024
DOI: 10.3389/fonc.2024.1477105
Systematic review registration: PROSPERO identifier CRD42024543590
Funding: This work was supported by the Key Laboratory Construction Project of Guangxi Health Commission (ZPZH2020007), the Scientific Research Foundation of Guangxi University of Science and Technology (20Z13), the Scientific Research Foundation of Guangxi Health Commission (Z-B20220927), and the Scientific Research Foundation of Guangxi Health Commission (Z-B20220930).
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。
