Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab: Eine neue Erstlinientherapie-Option für fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer an der Studie teilgenommen hat
• Wichtige Erkenntnis: Längere Zeit bis zum Krebsfortschritt
• Wichtige Erkenntnis: Tumorverkleinerung und Dauer des Ansprechens
• Sicherheit und Nebenwirkungen
• Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Studienlimitationen
• Fragen, die Sie Ihren Arzt stellen sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Phase-3-Studie mit 443 Patientinnen und Patienten verzögerte Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab das Krebsfortschreiten um einen Median von 11,2 Monaten gegenüber 7,8 Monaten bei Chemotherapie plus Pembrolizumab.
• Die Kombination reduzierte die Gefahr des Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 35 % im Vergleich zur Standardtherapie bei PD-L1-positivem fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom.
• Das Ansprechen auf den Tumor dauerte mit der neuen Kombination fast doppelt so lange: Median 16,5 Monate gegenüber 9,2 Monaten.
• Weniger Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab (12 %) als mit Chemotherapie plus Pembrolizumab (31 %).
• Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift; eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um festzustellen, ob die neue Kombination die Lebensdauer der Patienten verlängert.

Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen. Unter allen Brustkrebsarten ist das dreifach-negative Mammakarzinom der aggressivste Subtyp. Der Name rührt daher, dass diese Tumoren drei Schlüsselmerkmale nicht aufweisen: Sie exprimieren keine Östrogenrezeptoren (ER), sie exprimieren keine Progesteronrezeptoren (PR) und sie weisen eine geringe oder keine Expression von humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) auf.

Da diese Tumoren diese drei Zielstrukturen nicht besitzen, wirken viele Standardtherapien auf Hormonbasis oder HER2-gerichtete Therapien bei ihnen nicht. Dies macht die Behandlung anspruchsvoller.

Für Menschen mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom (Krebs, der sich über die Brust hinaus ausgebreitet hat) war die Prognose historisch gesehen schlecht. Die 5-Jahres-Relativüberlebensrate liegt bei etwa 15 %, was bedeutet, dass nur etwa 15 von 100 Patienten mindestens 5 Jahre nach der Diagnose leben.

Etwa 40 % der Fälle von dreifach-negativem Mammakarzinom sind PD-L1-positiv. PD-L1 (programmed death ligand 1) ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen vorkommt. Es wirkt wie eine „Bremse“ des Immunsystems und verhindert, dass Immunzellen den Tumor angreifen. Der Combined Positive Score (CPS) misst die Menge an PD-L1, indem PD-L1-färbende Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen gezählt, durch die Gesamtzahl der vitalen Tumorzellen dividiert und mit 100 multipliziert werden. Ein CPS von 10 oder höher gilt in diesem Kontext als PD-L1-positiv.

Warum diese Forschung wichtig ist

Die derzeit bevorzugte Erstlinientherapie für Patienten mit unbehandeltem, PD-L1-positivem metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom ist Pembrolizumab (Keytruda), eine Art Immuntherapie namens PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor, kombiniert mit Chemotherapie. Diese Empfehlung basiert auf einer früheren Phase-3-Studie namens KEYNOTE-355.

In dieser früheren Studie führte Pembrolizumab plus Chemotherapie (Taxane oder Gemcitabin–Carboplatin) zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben als die Chemotherapie allein — ein Median von 9,7 Monaten gegenüber 5,6 Monaten. Das Gesamtüberleben war ebenfalls länger: 23,0 Monate gegenüber 16,1 Monaten bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS von 10 oder höher exprimierten.

Trotz dieses Fortschritts besteht weiterhin Verbesserungsbedarf. Ungefähr die Hälfte aller Patienten mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom erhält niemals eine Behandlung über ihre erste Therapielinie hinaus. Das bedeutet, dass die erste Behandlung, die Patienten erhalten, besonders wichtig ist — sie kann ihre einzige Chance auf eine wirksame Krankheitskontrolle sein.

Sacituzumab govitecan (vermarktet als Trodelvy) ist eine andere Art von Medikament, genannt Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus einem humanisierten Antikörper, der ein Protein namens Trop-2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2) targetet, das auf der Oberfläche vieler Krebszellen vorkommt. Der Antikörper ist über einen speziellen hydrolysierbaren Linker mit einem Chemotherapeutikum namens SN-38, einem Topoisomerase-I-Inhibitor, verbunden. Dieses Design ermöglicht es dem Medikament, Chemotherapie direkt an Krebszellen zu liefern.

Sacituzumab govitecan ist bereits in mehreren Ländern für Patienten mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien (mindestens eine für die metastasierte Erkrankung) zugelassen. Diese Zulassung basierte auf der Phase-3-Studie ASCENT, die signifikante Verbesserungen sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens mit Sacituzumab govitecan im Vergleich zur Chemotherapie in dieser späteren Therapielinie zeigte.

Die ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie stellte eine neue Frage: Könnte Sacituzumab govitecan früher — als Teil der ersten Behandlung, die Patienten für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten — in Kombination mit Pembrolizumab eingesetzt werden?

Wie die Studie konzipiert war

Dies war eine Phase-3, offen-label (was bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde), randomisierte internationale Studie, die an 186 Standorten in 28 Ländern durchgeführt wurde. Die Studie rekrutierte Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem (Krebs, der chirurgisch nicht entfernt werden kann) oder metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom, deren Tumoren PD-L1-positiv mit einem CPS von 10 oder höher waren. Die Patienten durften keine vorherige Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben.

Der Status als dreifach-negativ wurde zentral an Tumorgewebeproben bestätigt. Um in Frage zu kommen, mussten die Tumoren weniger als 1 % der Zellen aufweisen, die für Östrogenrezeptor oder Progesteronrezeptor positiv waren, und ein HER2-Immunhistochemie-(IHC)-Ergebnis von 0, 1+ oder 2+ mit negativer in situ-Hybridisierung haben. Die PD-L1-Expression wurde mit dem PD-L1-IHC-22C3-pharmDx-Assay (Dako, Agilent Technologies) gemessen.

Zulässige Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert — wie ein Münzwurf — um eine von zwei Behandlungen zu erhalten:

• Sacituzumab govitecan plus Pembrolizumab: Sacituzumab govitecan wurde intravenös in einer Dosis von 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Pembrolizumab wurde intravenös in einer festen Dosis von 200 mg am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht.
• Chemotherapie plus pembrolizumab (die Kontrollgruppe): Die Patienten erhielten eine von drei vom Arzt gewählten Chemotherapie-Optionen — paclitaxel mit 90 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche oder nanostrukturiertes Albumin-gebundenes paclitaxel (nab-paclitaxel) mit 100 mg pro Quadratmeter, jeweils verabreicht an den Tagen 1, 8 und 15 von 28-Tage-Zyklen; oder gemcitabine mit 1000 mg pro Quadratmeter plus carboplatin (dosiert auf eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 2 mg pro Milliliter pro Minute), verabreicht an den Tagen 1 und 8 von 21-Tage-Zyklen. pembrolizumab wurde an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus mit 200 mg verabreicht.

Die Patientinnen und Patienten wurden bei der Randomisierung basierend auf drei Faktoren gruppiert (stratifiziert):

1. Krankheitsstatus: metastasierte Erkrankung bei der Erstdiagnose, Rückfall der Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung oder Rückfall der Erkrankung mehr als 12 Monate nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung
2. Geografische Region: Kanada, die Vereinigten Staaten oder Westeuropa im Vergleich zum Rest der Welt
3. Vorherige Exposition gegenüber einem Anti–PD-1- oder Anti–PD-L1-Mittel, das als adjuvante oder neoadjuvante (vor oder nach der Operation) Therapie verabreicht wurde: ja versus nein

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Erkrankung durch eine blinde unabhängige zentrale Begutachtung bestätigt wurde (eine unabhängige Gruppe von Radiologinnen und Radiologen, die nicht wussten, welche Behandlung die Patientinnen und Patienten erhalten hatten), das Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen, der Widerruf der Einwilligung oder der Tod. Pembrolizumab wurde für maximal 35 Zyklen verabreicht.

Wichtig ist, dass die Studie eine Crossover-Phase umfasste. Patientinnen und Patienten, die Chemotherapie plus Pembrolizumab erhalten hatten, konnten Sacituzumab Govitecan als Monotherapie erhalten, nachdem das Fortschreiten ihrer Erkrankung bestätigt worden war, sofern sie die Zulassungskriterien erfüllten.

Der primäre Endpunkt (die Hauptfrage, auf die die Studie ausgelegt war) war das progressionsfreie Überleben — die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Wachstum des Tumors oder bis zum Tod der Patientin oder des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat, wie von der blinden unabhängigen zentralen Begutachtung beurteilt.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:

• Gesamtüberleben (wie lange die Patientinnen und Patienten lebten)
• Objektives Ansprechen — ob Tumoren teilweise geschrumpft sind oder vollständig verschwunden sind
• Dauer des Ansprechens — wie lange das Schrumpfen der Tumore anhielt
• Zeit bis zum Ansprechen — wie schnell die Tumoren angesprochen haben
• Sicherheit

Die Tumorbeurteilungen wurden alle 8 Wochen während der ersten 18 Monate und anschließend alle 12 Wochen bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Erkrankung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt. Das Tumoransprechen wurde mit den standardisierten Kriterien RECIST Version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) gemessen.

Die Studie war angelegt, um etwa 440 Patientinnen und Patienten einzubeziehen. Für die primäre Analyse würden 227 Ereignisse von Fortschreiten der Erkrankung oder Tod eine Power von 90 % bieten, um ein Hazard Ratio von 0,65 auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % nachzuweisen. Die Studie verwendete einen hierarchischen Testansatz, um die Gesamtfehlerwahrscheinlichkeit zu kontrollieren.

Wer hat an der Studie teilgenommen?

Insgesamt wurden zwischen dem 17. Oktober 2022 und dem 21. August 2024 443 Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Davon erhielten 221 Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab und 222 Chemotherapie plus Pembrolizumab. Die beiden Gruppen waren in ihren Merkmalen gut ausgewogen.

Zu den wichtigsten Basismerkmalen gehörten:

• Medianes Alter: 54 Jahre (Spannweite, 23 bis 88) in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe versus 55 Jahre (Spannweite, 27 bis 82) in der Chemotherapie-Gruppe
• Alter von 65 Jahren oder älter: 58 Patientinnen und Patienten (26 %) in jeder Gruppe
• Weibliches Geschlecht: 100 % der Patientinnen in beiden Gruppen (221 bzw. 222 Patientinnen)
• Rasse: Weiß — 139 (63 %) gegenüber 118 (53 %); Asiatisch — 43 (19 %) gegenüber 63 (28 %); Indianer oder Ureinwohner Alaskas — 14 (6 %) gegenüber 13 (6 %); Schwarz — 13 (6 %) gegenüber 11 (5 %); andere oder nicht angegeben — 12 (5 %) gegenüber 17 (8 %)
• Geografische Region: Kanada, Vereinigte Staaten oder Westeuropa — 85 Patientinnen (38 %) in jeder Gruppe; Rest der Welt — 136 (62 %) gegenüber 137 (62 %)
• ECOG-Performance-Status: Ein Wert von 0 (voll aktiv) wurde bei 156 Patientinnen (71 %) gegenüber 154 (69 %) beobachtet; ein Wert von 1 (eingeschränkt in anstrengenden Aktivitäten, aber in der Lage zu gehen und leichte Arbeit zu verrichten) bei 65 (29 %) gegenüber 67 (30 %)
• PD-L1-positiver Status: 100 % der Patientinnen in beiden Gruppen, wie durch die Einschlusskriterien vorgeschrieben

Der Krankheitsstatus der Patientinnen bei der Aufnahme war ebenfalls ähnlich:

• Metastasiert bei Erstdiagnose: 75 Patientinnen (34 %) in jeder Gruppe
• Rückfall innerhalb von 6–12 Monaten nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung: 40 Patientinnen (18 %) in jeder Gruppe
• Rückfall mehr als 12 Monate nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung: 106 (48 %) gegenüber 107 (48 %)

Zu den metastasierten Stellen im Baseline-Zeitpunkt gehörten Lymphknoten (159 [72 %] gegenüber 154 [69 %]), Lunge (111 [50 %] gegenüber 95 [43 %]), Leber (55 [25 %] gegenüber 57 [26 %]), Knochen (61 [28 %] gegenüber 45 [20 %]), Gehirn (8 [4 %] gegenüber 6 [3 %]) und andere Stellen wie Pleura, Haut, Weichteilgewebe, Brustwand und Muskulatur (81 [37 %] gegenüber 71 [32 %]).

Nur eine kleine Anzahl von Patientinnen hatte zuvor im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting eine Anti–PD-1- oder Anti–PD-L1-Therapie erhalten: 9 Patientinnen (4 %) in der sacituzumab govitecan-Gruppe und 11 Patientinnen (5 %) in der Chemotherapiegruppe, basierend auf der klinischen Datenbank.

Von den 220 Patientinnen, die tatsächlich eine Chemotherapie plus pembrolizumab erhielten, bekamen 113 (51 %) ein Taxan (paclitaxel oder nab-paclitaxel) und 107 (49 %) gemcitabine plus carboplatin.

Zum Stichtag der Datenerfassung am 3. März 2025 betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 14,0 Monate (Spannweite, 0,1 bis 28,6 Monate).

Wichtiges Ergebnis: Längere Zeit bis zum Tumorprogress

Das Hauptergebnis der Studie war klar: Patientinnen, die sacituzumab govitecan plus pembrolizumab erhielten, hatten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen, die Chemotherapie plus pembrolizumab erhielten.

• Medianes progressionsfreies Überleben: 11,2 Monate (95-%-Konfidenzintervall [KI], 9,3 bis 16,7) mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab gegenüber 7,8 Monaten (95-%-KI, 7,3 bis 9,3) mit Chemotherapie plus pembrolizumab
• Hazard-Ratio für Tumorprogress oder Tod: 0,65 (95-%-KI, 0,51 bis 0,84; zweiseitig P<0,001)

Eine Hazard-Ratio von 0,65 bedeutet, dass Patientinnen in der sacituzumab govitecan-Gruppe ein 35 % geringeres Risiko hatten, dass ihr Tumor fortschreitet oder sie sterben, zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Vergleich zur Chemotherapiegruppe. Der P-Wert von weniger als 0,001 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieses Ergebnis auf Zufall zurückzuführen ist, unter 0,1 % liegt — ein Ergebnis, das als hoch statistisch signifikant gilt.

In absoluten Zahlen ausgedrückt: Nach 6 Monaten waren etwa 72 von 100 Patientinnen (72 %, 95-%-KI 65–77) in der sacituzumab govitecan-Gruppe ohne Tumorprogress am Leben, im Vergleich zu 63 von 100 (63 %, 95-%-KI 56–69) in der Chemotherapiegruppe. Nach 12 Monaten war der Unterschied größer: etwa 48 von 100 (48 %, 95-%-KI 41–56) gegenüber 33 von 100 (33 %, 95-%-KI 26–40).

Die Ergebnisse waren konsistent, wenn Ärzte (statt der verblindeten zentralen Gutachter) den Progress beurteilten. Das vom Untersucher bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,3 Monate (95-%-KI, 9,2 bis 14,6) mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab gegenüber 8,3 Monaten (95-%-KI, 7,3 bis 9,3) mit Chemotherapie plus pembrolizumab (Hazard-Ratio, 0,67; 95-%-KI, 0,52 bis 0,87).

Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben war in allen vordefinierten Patientensubgruppen konsistent, einschließlich der nach Alter, Krankheitsstatus und geografischer Region definierten Gruppen.

Insgesamt traten in der sacituzumab-govitecan-Gruppe 109 Ereignisse im Sinne einer Krankheitsprogression oder eines Todesfalls auf, verglichen mit 140 in der Chemotherapiegruppe.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse lagen die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht vollständig vor. Nur 26 % der Gesamtzahl der Patienten waren verstorben, und das mediane Gesamtüberleben war in keiner der beiden Gruppen erreicht worden. Das bedeutet, dass die Studie noch läuft, und eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um festzustellen, ob die neue Kombination die Lebenserwartung insgesamt verlängert.

Bemerkenswert ist, dass 119 Patienten, die die Chemotherapie plus pembrolizumab abgebrochen hatten, im Anschluss eine weitere Behandlung erhielten. Von diesen erhielten 96 Patienten (81 %) in der Crossover-Phase sacituzumab govitecan als ihre nächste antikanzeröse Therapie. Dieser Cross-over kann den endgültigen Vergleich des Gesamtüberlebens beeinflussen, da viele Patienten in der Chemotherapiegruppe letztlich den untersuchten Wirkstoff erhielten.

Zu dem Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erhielten mehr Patienten in der sacituzumab-govitecan-Gruppe noch die Behandlung: 95 Patienten (43 %) versus 52 Patienten (23 %). Die häufigsten Gründe für den Abbruch der sacituzumab-govitecan-Behandlung oder der Chemotherapie waren eine Krankheitsprogression (bei 37 % versus 55 % der Patienten) und Nebenwirkungen (bei 8 % versus 18 %). Für pembrolizumab spezifisch waren die häufigsten Gründe für das Absetzen eine Krankheitsprogression (37 % versus 58 %) und Nebenwirkungen (10 % versus 14 %).

Wichtiges Ergebnis: Tumorverkleinerung und Dauer der Ansprechrate

Die objektive Ansprechraten — der Anteil der Patienten, bei denen sich die Tumoren teilweise zurückgebildet oder vollständig aufgelöst haben — war mit der sacituzumab-govitecan-Kombination höher:

• Objektive Ansprechraten: 60 % (95 %-KI, 53 bis 66) mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab versus 53 % (95 %-KI, 46 bis 60) mit Chemotherapie plus pembrolizumab

In absoluten Zahlen bedeutet dies, dass etwa 60 von 100 Patienten in der sacituzumab-govitecan-Gruppe eine Tumorverkleinerung aufwiesen, versus etwa 53 von 100 in der Chemotherapiegruppe.

Vielleicht noch wichtiger ist, dass unter den Patienten, deren Tumoren angesprochen hatten, die Ansprechdauer erheblich länger war:

• Mediane Dauer des Ansprechens: 16,5 Monate (95 %-KI, 12,7 bis 19,5) mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab versus 9,2 Monate (95 %-KI, 7,6 bis 11,3) mit Chemotherapie plus pembrolizumab

Das bedeutet, dass das Ansprechen auf die neue Kombination bei Krebspatienten median mehr als 16 Monate anhielt — fast doppelt so lang wie die Ansprechdauer in der Chemotherapiegruppe.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Beide Behandlungs-Kombinationen verursachten Nebenwirkungen, und die Gesamtquoten schwerwiegender Nebenwirkungen waren zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil war konsistent mit dem aus früheren Studien bereits bekannten Profil dieser Arzneimittel.

• Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (schwere Nebenwirkungen, die eine medizinische Intervention erforderten): traten bei 71 % der Patienten auf, die sacituzumab govitecan plus pembrolizumab erhielten, versus 70 % derjenigen, die Chemotherapie plus pembrolizumab erhielten
• Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen: 12 % in der sacituzumab-govitecan-Gruppe versus 31 % in der Chemotherapiegruppe
• Nebenwirkungen, die zum Tod führten: 3 % in jeder Gruppe

Ein bemerkenswertes Ergebnis ist, dass Patienten, die Chemotherapie plus pembrolizumab erhielten, mehr als doppelt so häufig die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen (31 % versus 12 %). Dies deutet darauf hin, dass die sacituzumab-govitecan-Kombination insgesamt möglicherweise besser vertragen wird, trotz ähnlicher Raten schwerwiegender Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen wurden nach dem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 27.1 codiert und gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 eingestuft. Die Beziehung jedes Ereignisses zu den Prüfmedikamenten wurde vom Untersucher bewertet.

Patienten sollten die spezifischen Nebenwirkungsprofile — einschließlich häufiger Nebenwirkungen wie Durchfall, niedrige weißen Blutkörperchenwerte (Neutropenie), Übelkeit und Müdigkeit — mit ihrem Onkologieteam besprechen. Die Veröffentlichung der Studie konzentriert sich auf die allgemeinen Sicherheitsraten; detaillierte Listen der Nebenwirkungen sind im Anhang enthalten.

Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Diese Studie liefert starke Belege dafür, dass Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab eine wirksamere Erstlinientherapie ist als der aktuelle Standard aus Chemotherapie plus Pembrolizumab für Patientinnen und Patienten mit PD-L1-positivem fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom. Der Nutzen zeigte sich in einer internationalen, diversen Patientengruppe, die an 186 Standorten in 28 Ländern behandelt wurde.

Die wichtigsten Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten sind:

• Besseres progressionsfreies Überleben: Die neue Kombination verzögerte das Tumorwachstum im Durchschnitt um etwa 3,4 zusätzliche Monate im Vergleich zur Standardtherapie (11,2 Monate versus 7,8 Monate). Eine längere Nachbeobachtung wird zeigen, ob sich dies in einem längeren Gesamtüberleben niederschlägt.
• Länger anhaltende Ansprechreaktionen: Wenn die Tumoren ansprachen, blieben sie mit Sacituzumab Govitecan fast doppelt so lange unter Kontrolle (16,5 Monate versus 9,2 Monate). Diese Dauerhaftigkeit kann wichtiger sein als die initiale Ansprechrate.
• Weniger Therapieabbrüche: Nur 12 % der Patientinnen und Patienten brachen die Sacituzumab-Govitecan-Kombination aufgrund von Nebenwirkungen ab, im Vergleich zu 31 % in der Chemotherapiegruppe — ein potenziell wichtiger Aspekt für die Lebensqualität.
• Eine bedeutungsvolle Behandlungsoption: Sacituzumab Govitecan ist bereits zur späteren Behandlung des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms zugelassen und verfügbar. Sein Einsatz früher im Krankheitsverlauf in Kombination mit Pembrolizumab könnte zu einem neuen Standard der Versorgung werden.

Für Patientinnen und Patienten, bei denen neu ein PD-L1-positives fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom diagnostiziert wurde, unterstützt diese Studie die Diskussion über Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab als potenzielle Erstlinientherapieoption mit dem Onkologen oder der Onkologin.

Studienlimitationen

Jede klinische Studie hat Limitationen, und es ist wichtig, dass Patientinnen und Patienten verstehen, was diese Studie zeigen konnte und was nicht.

• Die Daten zum Gesamtüberleben sind unreif. Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs waren nur 26 % der Patientinnen und Patienten verstorben, und das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner der beiden Gruppen erreicht. Es bleibt unklar, ob die neue Kombination nicht nur die Zeit ohne Krebsprogression, sondern auch die Lebensdauer der Patientinnen und Patienten verlängert.
• Therapie-Crossover kann Überlebensunterschiede verwässern. Da 81 % der Patientinnen und Patienten in der Chemotherapiegruppe, die eine nachfolgende Therapie erhielten, anschließend Sacituzumab Govitecan bekamen, könnte der eventual auftretende Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen kleiner sein als der wahre Nutzen des Arzneimittels.
• Die Studie war offen (open-label). Sowohl Patientinnen und Patienten als auch die Ärztinnen und Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Obwohl der primäre Endpunkt durch eine blinde unabhängige zentrale Bewertung beurteilt wurde (was Bias reduziert), können offene Studiendesigns patientenberichtete Ergebnisse und Behandlungsentscheidungen dennoch beeinflussen.
• Die Population beschränkte sich auf PD-L1-positive Patientinnen und Patienten. Diese Ergebnisse gelten nur für Patientinnen und Patienten, deren Tumoren einen CPS von 10 oder höher aufweisen. Sie gelten nicht für die etwa 60 % der Patientinnen und Patienten mit dreifach-negativem Mammakarzinom, deren Tumoren PD-L1-negativ sind.
• Nur weibliche Patientinnen wurden eingeschlossen. Obwohl das dreifach-negative Mammakarzinom überwiegend bei Frauen auftritt, lassen sich die Ergebnisse möglicherweise nicht vollständig auf die seltenen männlichen Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung übertragen.
• Es wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität in dieser Veröffentlichung berichtet. Patient-reported Outcomes wurden erhoben, sind aber in diesem Bericht nicht enthalten, sodass wir noch nicht beurteilen können, ob das längere progressionsfreie Überleben in eine bessere Lebensqualität übersetzt wird.
• Die 95 %-Konfidenzintervalle für sekundäre Endpunkte (wie die Ansprechrate und die Dauer der Ansprechreaktion) wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst, was bedeutet, dass diese Ergebnisse mit einiger Vorsicht interpretiert werden sollten.

Fragen an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin

Wenn Sie oder eine nahestehende Person mit einem PD-L1-positiven fortgeschrittenen dreifach-negativen Mammakarzinom diagnostiziert wurden, kann diese Forschung für Ihre Therapiegespräche relevant sein. Erwägen Sie, Ihrem Onkologieteam folgende Fragen zu stellen:

1. Ist mein Tumor PD-L1-positiv? — Fragen Sie nach Ihrem Combined Positive Score (CPS) und ob er 10 oder höher ist, da diese Studie nur Patientinnen und Patienten mit einem CPS von 10 oder mehr einschloss.
2. Wäre Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab eine geeignete Erstlinientherapie für mich? — Diese Kombination ist noch nicht überall zugelassen, daher können Verfügbarkeit und Kostenübernahme je nach Region variieren.
3. Welche Nebenwirkungen sind zu erwarten? — Fragen Sie gezielt nach Durchfall, niedrigen Blutwerten, Übelkeit, Müdigkeit und immunvermittelten Nebenwirkungen durch Pembrolizumab sowie deren Management.
4. Welche Chemotherapie-Optionen hätte ich sonst? — Der Vergleich in der Studie betraf die neue Kombination mit Taxan-basierten oder Gemcitabin–Carboplatin-Regimen; fragen Sie, wie diese in Ihrer Situation abschneiden.
5. Gibt es eine klinische Studie, für die ich infrage komme? — Wenn die Kombination in Ihrer Region noch nicht zugelassen ist, kann eine klinische Studie ein Weg sein, Zugang dazu zu erhalten.
6. Welche Optionen habe ich, wenn die Erstbehandlung nicht mehr wirkt? — In dieser Studie konnten Patienten nach Progression Sacituzumab Govitecan erhalten; fragen Sie daher nach der Sequenzierung der Behandlungen.

Die Ergebnisse dieser Studie sind ermutigend, aber Therapieentscheidungen sind immer individuell. Ihr Behandlungsteam kann Ihnen helfen, die potenziellen Vorteile gegen die Risiken abzuwägen, basierend auf Ihrer spezifischen Situation.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom und warum ist es schwer zu behandeln?

Ein dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) ist eine aggressive Subtyp, der Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren fehlen, sodass Hormon- oder HER2-Zieltherapien nicht wirken. Bei etwa 40 % der TNBC-Fälle ist PD-L1 positiv, was bedeutet, dass sie ein Protein exprimieren, das durch Immuntherapie targetiert werden kann. Dies macht die Behandlung herausfordernd, doch es werden neue Kombinationen untersucht.

Wer war für diese klinische Studie zugelassen?

Die Studie schloss Erwachsene mit fortgeschrittenem PD-L1-positivem (CPS ≥ 10) dreifach-negativem Mammakarzinom ein, die keine vorherige Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten und entweder metastasiert oder lokal fortgeschritten und nicht resezierbar waren. Die Patienten mussten einen bestätigten dreifach-negativen Status haben und keine vorherige Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Sowohl Frauen als auch Männer waren zugelassen, aber nur Frauen wurden eingeschlossen.

Was waren die Hauptergebnisse der Studie?

In der Studie mit 443 Patienten lebten diejenigen, die Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab erhielten, median 11,2 Monate ohne Krebsprogression, verglichen mit 7,8 Monaten bei denen, die Chemotherapie plus Pembrolizumab erhielten. Dies entspricht einer Reduktion des Progressions- oder Todesrisikos um 35 %, und der Unterschied war hochsignifikant.

Welche Nebenwirkungen wurden mit der neuen Kombination beobachtet?

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) traten bei 71 % der Patienten unter Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab versus 70 % unter Chemotherapie plus Pembrolizumab auf. Allerdings brachen weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung mit der neuen Kombination ab (12 % versus 31 %). Häufige Nebenwirkungen waren Durchfall, niedrige weiße Blutkörperchenwerte, Übelkeit und Müdigkeit.

Ist diese neue Behandlung jetzt verfügbar?

Sacituzumab Govitecan ist bereits für die Zweit- oder Drittlinientherapie des metastasierten dreifach-negativen Mammakarzinoms zugelassen, doch seine Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie ist noch nicht überall zugelassen. Verfügbarkeit und Kostenübernahme können je nach Region variieren; Patienten sollten dies mit ihrem Onkologen besprechen und klinische Studien in Betracht ziehen, falls keine Zulassung vorliegt.

Was sind die Einschränkungen dieser Studie?

Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift, sodass unklar ist, ob die neue Kombination die Lebensdauer der Patienten verbessert. Die Studie war offen-label (offen für alle Beteiligten), und viele Patienten in der Chemotherapiegruppe erhielten später Sacituzumab Govitecan, was die Überlebensunterschiede verwässern könnte. Die Ergebnisse gelten nur für PD-L1-positive Patienten mit einem CPS von 10 oder höher.

Ich habe ein PD-L1-positives fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom, und mein Arzt empfiehlt Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab als Erstlinientherapie. Sollte ich vor Behandlungsbeginn eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann dabei helfen, zu bestätigen, dass Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab die richtige Erstlinientherapie für Ihr PD-L1-positives fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom ist. Diese Studie hat gezeigt, dass sie das Tumorwachstum länger verzögert als eine Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab (Median 11,2 vs. 7,8 Monate) und die Ansprechdauer nahezu doppelt so lang ist. Allerdings sind die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift, und die Kombination ist möglicherweise nicht überall zugelassen oder erstattet. Eine zweite Meinung kann auch Nebenwirkungen und alternative Behandlungsoptionen klären. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article: "Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer" by S.M. Tolaney, E. de Azambuja, K. Kalinsky, S. Loi, S.-B. Kim, C. Yam, B. Rapoport, S.-A. Im, B. Pistilli, W. Mchayleh, D.W. Cescon, J. Watanabe, M.A.L. Bañuelas, R. Freitas-Junior, J. Salvador Bofill, M. Afshari, D. Gary, L. Wang, C. Lai, and P. Schmid, for the ASCENT-04/KEYNOTE-D19 Clinical Trial Investigators.

Publication: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 394, pages 354–366. DOI: 10.1056/NEJMoa2508959.

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT05382286. Funded by Gilead Sciences, conducted in collaboration with Merck Sharp and Dohme (a subsidiary of Merck).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in Fachzeitschriften peer-reviewed veröffentlichter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Wenden Sie sich bezüglich Diagnose und Behandlungsoptionen immer an Ihr ärztliches Team.