Neue Kombinationstherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom: Was die ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie für Patientinnen und Patienten bedeutet

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Detaillierte Befunde
• Sicherheit und Nebenwirkungen
• Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Studie mit 443 Patientinnen und Patienten verbesserte Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben auf 11,2 Monate gegenüber 7,8 Monaten bei Standardchemotherapie plus Pembrolizumab.
• Die Kombination verringerte das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 35 % bei Patientinnen und Patienten mit unbehandeltem, PD-L1-positivem, fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom.
• Die Ansprechdauer betrug bei der neuen Kombination median 16,5 Monate im Vergleich zu 9,2 Monaten bei der Standardtherapie.
• Schwere Nebenwirkungen waren ähnlich häufig, jedoch hörten weniger Patientinnen und Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab ab (12 % gegenüber 31 %).
• Die Daten zum Gesamtüberleben waren noch nicht ausgereift; eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu bestätigen, ob sich der Vorteil des progressionsfreien Überlebens in einem längeren Leben niederschlägt.

Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen, und das dreifach-negative Mammakarzinom (TNBC) ist die aggressivste Unterform. Diese Krebsart wird als „dreifach-negativ“ bezeichnet, da die Tumorzellen drei Schlüsselmerkmale aufweisen, die andere Brustkrebsarten häufig besitzen: Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Da diese Rezeptoren fehlen, wirken hormonbasierte Therapien und HER2-Zielgerichtete Medikamente nicht bei TNBC, sodass Chemotherapie und andere Ansätze die Hauptoptionen bleiben.

Die Prognose für metastasiertes triple-negatives Mammakarzinom – also Krebs, der über die Brust hinaus auf andere Körperteile übertragen wurde – war historisch betrachtet schlecht. Nur etwa 15 % der Patientinnen mit metastasiertem TNBC überleben fünf Jahre nach der Diagnose.

Es gibt jedoch eine Untergruppe von Patientinnen, die möglicherweise bessere Behandlungsmöglichkeiten haben. Etwa 40 % der dreifach-negativen Mammakarzinome sind „programmed death ligand 1 (PD-L1)–positiv“, was bedeutet, dass die Tumorzellen ein Protein produzieren, das ihnen hilft, dem Immunsystem zu entgehen. Dieses Protein kann durch Immuntherapeutika gezielt angegriffen werden.

Warum diese Forschung wichtig ist

Die derzeit bevorzugte Erstlinientherapie für Patientinnen mit unbehandeltem, PD-L1-positivem, metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom ist das Immuntherapeutikum pembrolizumab (Keytruda) in Kombination mit Chemotherapie. Dieser Ansatz basiert auf der früheren KEYNOTE-355-Studie, die zeigte, dass pembrolizumab plus Chemotherapie (Taxane oder gemcitabine–carboplatin) die Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant verbesserte.

In der KEYNOTE-355-Studie hatten Patientinnen, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (mit einem kombinierten positiven Score von 10 oder höher), eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 9,7 Monaten mit der Kombinationstherapie versus 5,6 Monaten mit alleiniger Chemotherapie. Das Gesamtüberleben war ebenfalls länger: ein Median von 23,0 Monaten versus 16,1 Monaten.

Trotz dieser Verbesserung bestand weiterhin ein ungedeckter Bedarf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom erhält keine Behandlung über die erste Linie hinaus, was bedeutet, dass sich die Chance, ihnen zu helfen, nur einmal ergibt. Die Entwicklung einer wirksameren Erstlinientherapie könnte daher einen erheblichen Einfluss auf das Behandlungsergebnis der Patientinnen haben.

Die ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie wurde konzipiert, um einen anderen Ansatz zu testen: den Ersatz der Standardchemotherapie durch sacituzumab govitecan, eine neuere Art der zielgerichteten Therapie, während pembrolizumab im Behandlungsregime beibehalten wird.

Sacituzumab govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es funktioniert wie eine intelligente Bombe: Es besteht aus einem Antikörper, der auf ein Protein namens Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (Trop-2) abzielt, das häufig auf Krebszellen vorkommt, und ist mit einem Chemotherapeutikum namens SN-38 (einem Topoisomerase-I-Inhibitor) verbunden. Der Antikörper liefert SN-38 direkt an die Krebszellen. Sacituzumab govitecan wurde bereits in mehreren Ländern für Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom zugelassen, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, basierend auf der Phase-3-Studie ASCENT, die signifikante Verbesserungen sowohl im progressionsfreien Überleben als auch im Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie zeigte.

Die Frage, die Forscher stellten, war: Würde sacituzumab govitecan plus pembrolizumab besser wirken als Chemotherapie plus pembrolizumab als Erstbehandlung für fortgeschrittenes TNBC? Dies ist die Frage, der sich die ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie stellte.

Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde

Studiendesign und Patientengruppe

Dies war eine Phase-3, offen-label, randomisierte, internationale Studie, die an 186 Standorten in 28 Ländern durchgeführt wurde. Sie rekrutierte 443 Erwachsene mit unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom, deren Tumoren PD-L1-positiv waren, definiert als ein kombinierter positiver Score von 10 oder höher.

Der kombinierte positive Score (CPS) wird berechnet, indem die Anzahl der PD-L1-färbenden Zellen (Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen) durch die Gesamtzahl der vitalen Tumorzellen geteilt und mit 100 multipliziert wird. Ein Score von 10 oder höher deutet auf eine signifikante PD-L1-Expression hin, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der Krebs auf eine Immuntherapie anspricht.

Die Patientinnen mussten spezifische Kriterien erfüllen, um als having triple-negative breast cancer klassifiziert zu werden. Dazu gehörte, dass weniger als 1 % der Tumorzellen positiv für Östrogenrezeptor oder Progesteronrezeptor waren und ein HER2-Immunhistochemie-(IHC)-Ergebnis von 0, 1+ oder 2+ mit negativer in situ-Hybridisierung vorlag. Sowohl der TNBC-Status als auch die PD-L1-Expression wurden zentral anhand einer aktuellen oder archivierten Tumorgewebeprobe und des PD-L1-IHC-22C3-pharmDx-Assays bestätigt.

Behandlungsgruppen

Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 (wie ein Münzwurf) einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt:

• Sacituzumab govitecan plus pembrolizumab (221 Patientinnen): Sacituzumab govitecan wurde intravenös in einer Dosis von 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht an den Tagen 1 und 8 verabreicht, und pembrolizumab wurde intravenös in einer Dosis von 200 mg am Tag 1 von 21-Tage-Behandlungszyklen gegeben.
• Chemotherapie plus pembrolizumab (222 Patientinnen): Die Patientinnen erhielten eines von drei Standard-Chemotherapieregimes, das von ihrem Arzt gewählt wurde, plus pembrolizumab in 200 mg am Tag 1 von 21-Tage-Zyklen. Die Chemotherapie-Optionen waren:
  1. Paclitaxel mit 90 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche an den Tagen 1, 8 und 15 in 28-Tage-Zyklen
  2. Nanopartikel-albumingebundenes (nab) Paclitaxel mit 100 mg pro Quadratmeter an den Tagen 1, 8 und 15 in 28-Tage-Zyklen
  3. Gemcitabin mit 1000 mg pro Quadratmeter plus Carboplatin (mit einer Dosis, die auf eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 2 mg pro Milliliter pro Minute abzielt) an den Tagen 1 und 8 in 21-Tage-Zyklen

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis das Fortschreiten der Erkrankung durch eine blindierte unabhängige zentrale Beurteilung bestätigt war, unverträgliche Nebenwirkungen auftraten, die Einwilligung widerrufen wurde oder der Patient verstarb. Pembrolizumab wurde für maximal 35 Zyklen verabreicht. Bemerkenswerterweise durften Patienten in der Gruppe Chemotherapie plus Pembrolizumab Sacituzumab Govitecan als Einzeltherapie erhalten, nachdem ihre Erkrankung fortgeschritten war, wenn sie die Zulassungskriterien erfüllten — eine Studiendesign-Feature namens "Crossover".

Stratifizierung und Verblindung

Die Patienten wurden vor der Randomisierung nach drei Faktoren stratifiziert (gruppiert):

• Erkrankungsstatus zum Zeitpunkt der Rekrutierung (metastasiert bei Erstdiagnose, rezidivierend innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung oder rezidivierend mehr als 12 Monate nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung)
• Geografische Region (Kanada, die Vereinigten Staaten oder Westeuropa im Vergleich zum Rest der Welt)
• Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mittel als adjuvante oder neoadjuvante (vor oder nach der Operation) Therapie (ja vs. nein)

Die Studie war "offen-label" (offen), was bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Die wichtigsten Bewertungen des Tumoransprechens wurden jedoch durch eine "blinde unabhängige zentrale Beurteilung" durchgeführt, was bedeutet, dass die Radiologen, die die Scans auswerteten, nicht wussten, welche Behandlung der Patient erhalten hatte. Dies hilft, eine unvoreingenommene Bewertung der Ergebnisse sicherzustellen.

Endpunkte (Was wurde gemessen)

Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (PFS) — die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat — wie durch eine blindierte unabhängige zentrale Beurteilung bewertet. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (wie lange die Patienten lebten), die objektive Ansprechraten (der Prozentsatz der Patienten, bei deren Tumoren ein Schrumpfen oder Verschwinden auftrat, d. h. vollständiges oder teilweises Ansprechen) und die Dauer des Ansprechens. Patient-reported Outcomes wurden ebenfalls erhoben, aber in dieser Publikation nicht berichtet. Die Tumorbewertungen erfolgten alle 8 Wochen während der ersten 18 Monate und alle 12 Wochen danach, entweder mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).

Patientencharakteristika zum Basiszeitpunkt

Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Demografie und Erkrankungsmerkmale gut ausgeglichen. Das Medianalter betrug 54 Jahre in der Gruppe Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab (Spannweite 23 bis 88) und 55 Jahre in der Gruppe Chemotherapie plus Pembrolizumab (Spannweite 27 bis 82). Alle Patienten waren weiblich. Etwa 26 % in jeder Gruppe waren 65 Jahre oder älter.

Nach Rasse und Ethnie: 63 % der Patienten in der Sacituzumab-Gruppe waren weiß, 19 % asiatisch, 6 % indianischer Herkunft oder Alaska-Ureinwohner, 6 % schwarz und 5 % andere oder nicht spezifiziert. In der Chemotherapie-Gruppe waren 53 % weiß, 28 % asiatisch, 6 % indianischer Herkunft oder Alaska-Ureinwohner, 5 % schwarz und 8 % andere oder nicht spezifiziert. Alle Patienten hatten per Definition der Studie PD-L1-positive Tumoren.

Bezüglich des Erkrankungsstatus: 34 % der Patienten in beiden Gruppen hatten bei der Erstdiagnose metastasierte Erkrankung, 18 % hatten eine rezidivierende Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung und 48 % hatten eine rezidivierende Erkrankung mehr als 12 Monate nach Abschluss einer kurativ intendierten Behandlung. Die häufigsten Metastasenorte waren Lymphknoten (72 % in der Sacituzumab-Gruppe, 69 % in der Chemotherapie-Gruppe), Lunge (50 % vs. 43 %), Knochen (28 % vs. 20 %), Leber (25 % vs. 26 %) und Gehirn (4 % vs. 3 %).

Nur eine kleine Anzahl von Patienten hatte zuvor eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten: 4 % in der Sacituzumab-Gruppe und 5 % in der Chemotherapie-Gruppe. Unter den Patienten der Gruppe Chemotherapie plus Pembrolizumab erhielten 51 % ein Taxan (Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) und 49 % Gemcitabin plus Carboplatin.

Studienaufsicht und statistisches Design

Die Studie wurde von Gilead Sciences gesponsert und in Zusammenarbeit mit Merck Sharp and Dohme (dem Hersteller von Pembrolizumab) durchgeführt. Der Sponsor entwarf und leitete die Studie, sammelte Daten und führte die Datenanalyse gemeinsam mit den Untersuchern durch. Ein unabhängiger Data-Monitoring-Ausschuss übte die Aufsicht aus und prüfte routinemäßig Sicherheitsdaten. Alle Patienten gaben eine schriftliche informierte Einwilligung, und die Studie wurde von einem Institutional Review Board oder einem unabhängigen Ethikausschuss an jedem Standort genehmigt. Sie wurde gemäß den internationalen Good Clinical Practice-Richtlinien durchgeführt.

Die Studie war darauf ausgelegt, etwa 440 Patienten einzubeziehen. Der statistische Plan erforderte 227 Ereignisse (Erkrankungsfortschreiten oder Tod), um mit einer Power von 90 % einen Hazard Ratio von 0,65 auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % nachweisen zu können. Es wurde ein hierarchisches (schrittweises) Testverfahren verwendet, um die Gesamtfehlerwahrscheinlichkeit zu kontrollieren. Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren das Gesamtüberleben und die objektive Ansprechraten geplant, deskriptiv zusammengefasst zu werden, mit konservativen Schwellenwerten für eine formale Prüfung später.

Wichtige Ergebnisse: Detaillierte Befunde

Patientenrekrutierung und Nachsorge

Insgesamt wurden zwischen dem 17. Oktober 2022 und dem 21. August 2024 443 Patienten eingeschlossen. Zum Stichtag der Datenerfassung am 3. März 2025 betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 14,0 Monate (Spannweite von 0,1 bis 28,6 Monate).

Zum Zeitpunkt des Datenstichtags erhielten noch 43 % der Patienten in der Gruppe mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab die Studienbehandlung, im Vergleich zu 23 % in der Gruppe mit Chemotherapie plus Pembrolizumab. Der häufigste Grund für den Behandlungsabbruch war das Fortschreiten der Erkrankung: 37 % der Patienten in der Sacituzumab-Gruppe und 55 % in der Chemotherapie-Gruppe beendeten ihre Krebstherapie aufgrund des Fortschreitens. Nebenwirkungen führten bei 8 % der Patienten in der Sacituzumab-Gruppe und bei 18 % der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe zum Abbruch der Behandlung.

Progressionsfreies Überleben (Primärer Endpunkt)

Die Ergebnisse sprachen eindeutig für die Kombination aus Sacituzumab Govitecan. Bei den 221 Patienten, die Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab erhielten, traten 109 Ereignisse (Fortschreiten der Erkrankung oder Tod) auf, bei den 222 Patienten, die Chemotherapie plus Pembrolizumab erhielten, waren es 140 Ereignisse.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,2 Monate (95-%-Konfidenzintervall [KI], 9,3 bis 16,7) mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab, im Vergleich zu 7,8 Monaten (95-%-KI, 7,3 bis 9,3) mit Chemotherapie plus Pembrolizumab. Dies entspricht einem Hazard-Ratio für das Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod von 0,65 (95-%-KI, 0,51 bis 0,84; zweiseitig P<0,001).

Einfach ausgedrückt bedeutet dies, dass Patienten, die die Sacituzumab-Govitecan-Kombination erhielten, ein um 35 % geringeres Risiko hatten, dass ihre Erkrankung fortschreitet oder sie zu jedem beliebigen Zeitpunkt versterben, im Vergleich zu denen, die Chemotherapie plus Pembrolizumab erhielten. Der P-Wert von weniger als 0,001 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieser Unterschied auf Zufall beruht, bei weniger als 0,1 % liegt – es handelt sich um ein statistisch hochsignifikantes Ergebnis.

Der Nutzen zeigte sich früh und hielt an. Nach 6 Monaten waren 72 % der Patienten in der Sacituzumab-Gruppe ohne Fortschreiten der Erkrankung am Leben, im Vergleich zu 63 % in der Chemotherapie-Gruppe. Nach 12 Monaten betrugen die entsprechenden Werte 48 % versus 33 %.

Wichtig ist, dass der Nutzen des progressionsfreien Überlebens über alle vordefinierten Patientensubgruppen hinweg konsistent war, einschließlich solcher, die nach Alter, Erkrankungsstatus und geografischer Region definiert wurden. Eine vom Untersucher durchgeführte Sensitivitätsanalyse bestätigte das Ergebnis: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,3 Monate (95-%-KI, 9,2 bis 14,6) mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab versus 8,3 Monate (95-%-KI, 7,3 bis 9,3) mit Chemotherapie plus Pembrolizumab (Hazard-Ratio, 0,67; 95-%-KI, 0,52 bis 0,87).

Gesamtüberleben

Zum Zeitpunkt dieser primären Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift. Nur 26 % der gesamten Patienten waren verstorben, und das mediane Gesamtüberleben war in keiner der Behandlungsgruppen erreicht worden. Die Forscher wiesen darauf hin, dass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wie geplant zu späteren Zeitpunkten formell getestet würden, sobald mehr Daten vorliegen. Unter den Patienten, die die Chemotherapie plus Pembrolizumab abgebrochen hatten, erhielten 119 eine nachfolgende Behandlung; davon erhielten 96 Patienten (81 %) Sacituzumab Govitecan als nachfolgende Antikrebstherapie während der Cross-over-Phase der Studie.

Objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens

Der Anteil der Patienten mit einem objektiven Ansprechen (vollständiges oder teilweises Schrumpfen ihrer Tumore) betrug 60 % in der Gruppe mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab (95-%-KI, 53 bis 66), im Vergleich zu 53 % in der Gruppe mit Chemotherapie plus Pembrolizumab (95-%-KI, 46 bis 60).

Unter den Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war die Dauer des Ansprechens bei der Sacituzumab-Kombination deutlich länger. Die mediane Anspreddauer betrug 16,5 Monate (95-%-KI, 12,7 bis 19,5) mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab, im Vergleich zu 9,2 Monaten (95-%-KI, 7,6 bis 11,3) mit Chemotherapie plus Pembrolizumab. Das bedeutet, dass das Ansprechen bei Tumoren, die tatsächlich angesprochen haben, in der Sacituzumab-Gruppe im Durchschnitt fast 7 Monate länger anhielt – ein Unterschied, der für Patienten, die eine schnelle Rückkehr der Erkrankung vermeiden möchten, sehr bedeutsam sein kann.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Die Gesamtzahl schwerwiegender Nebenwirkungen war zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Schweregrade 3 oder höhere unerwünschte Ereignisse traten bei 71 % der Patienten mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab und bei 70 % derjenigen mit Chemotherapie plus Pembrolizumab auf. Die Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute eingestuft, wobei Schweregrad 3 schwere oder medizinisch bedeutsame Ereignisse und Schweregrad 4 lebensbedrohliche Ereignisse bedeutet.

Es gab jedoch einen bemerkenswerten Unterschied darin, wie oft Nebenwirkungen zum Abbruch der Behandlung führten. Der Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen trat bei 12 % der Patienten in der Sacituzumab-Gruppe auf, im Vergleich zu 31 % in der Chemotherapie-Gruppe. Dies deutet darauf hin, dass zwar beide Therapien mit ähnlicher Häufigkeit Nebenwirkungen verursachten, die Patienten in der Gruppe mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab ihre Behandlung jedoch besser fortsetzen konnten.

Unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei 3 % der Patienten in jeder Gruppe auf – eine ähnliche Rate in beiden Armen. Die spezifischen Nebenwirkungsprofile stimmten mit dem aus früheren Studien bereits bekannten Profil dieser Arzneimittel überein. Die Forscher wiesen darauf hin, dass die Sicherheitsdaten nach dem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 27.1, erfasst und codiert wurden.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patienten?

Diese Studie zeigt, dass Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab eine wirksamere Erstlinientherapie ist als Chemotherapie plus Pembrolizumab bei Patientinnen mit unbehandelt metastasiertem PD-L1-positivem, fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom. Die Verbesserung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit um 3,4 Monate in Kombination mit einer Reduktion des Fortschreitungs- oder Todesrisikos um 35 % stellt einen klinisch bedeutsamen Fortschritt dar.

Noch beeindruckender ist die nahezu Verdopplung der medianen Dauer des Ansprechens: von 9,2 Monaten auf 16,5 Monate. Für Patientinnen, die ansprechen, bedeutet dies, dass ihre Erkrankung über einen deutlich längeren Zeitraum unter Kontrolle gehalten wird. Ansprechende Patientinnen können zudem eine bessere Lebensqualität erfahren, da sie für längere Zeiträume von der Belastung durch das Fortschreiten der Erkrankung verschont bleiben.

Auch die Tatsache, dass weniger Patientinnen in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen haben (12 % vs. 31 %), ist beruhigend. Obwohl die Raten schwerer Nebenwirkungen insgesamt ähnlich waren, war das Regime aus Chemotherapie und Pembrolizumab häufiger nicht verträglich genug, um einen Abbruch zu erfordern.

Für die medizinische Gemeinschaft könnten diese Erkenntnisse den Standard der Versorgung verändern. Wenn die behördlichen Zulassungen folgen, könnte Patientinnen mit neu diagnostiziertem PD-L1-positivem, fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie statt Chemotherapie plus Pembrolizumab angeboten werden. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da etwa die Hälfte der Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom niemals eine Zweitlinientherapie erhält, wodurch die Wahl der Erstlinientherapie von besonderer Tragweite ist.

Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Jede klinische Studie hat Einschränkungen, und diese ist keine Ausnahme. Die wichtigste Einschränkung besteht darin, dass die Daten zum Gesamtüberleben zum Zeitpunkt dieses Berichts noch nicht ausgereift waren. Obwohl das progressionsfreie Überleben – ein Surrogatparameter – eindeutig für die Sacituzumab-Kombination sprach, wissen wir noch nicht, ob sich dies in einem längeren Leben der Patientinnen niederschlägt. Die Tatsache, dass 81 % der Patientinnen in der Chemotherapie-Gruppe, bei denen die Erkrankung fortschritt, im Anschluss Sacituzumab Govitecan über einen Crossover-Mechanismus erhielten, könnte den Unterschied beim Gesamtüberleben tatsächlich verwischen, da Patientinnen in beiden Gruppen letztlich Zugang zu dem neueren Arzneimittel hatten.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Studie offen (nicht doppelt verblindet) durchgeführt wurde. Zwar wurden die Tumorbeurteilungen von verblindeten Gutachtern vorgenommen, aber sowohl Patientinnen als auch behandelnde Ärztinnen und Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Dies kann potenziell eine Verzerrung in der Art und Weise einführen, wie Patientinnen behandelt werden, obwohl die strenge unabhängige Beurteilung der Bildgebungsverfahren diese Bedenken abschwächt.

Die Studie schloss nur Patientinnen mit PD-L1-positiver Erkrankung (CPS ≥10) ein, sodass die Ergebnisse nicht auf die etwa 60 % der Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom übertragbar sind, deren Tumoren PD-L1-negativ sind. Darüber hinaus waren alle Teilnehmerinnen in dieser Studie weiblich, was der Epidemiologie des TNBC entspricht, aber bedeutet, dass wir nur begrenzte Daten zu männlichen Patientinnen mit diesem Erkrankungssubtyp haben.

Die mediane Nachbeobachtungszeit war mit 14,0 Monaten relativ kurz, und Langzeitsicherheitsdaten – insbesondere für die Kombination aus Sacituzumab Govitecan – liegen noch nicht vollständig vor. Patient-reported Outcomes, die messen, wie sich Patientinnen fühlen und funktionieren, wurden erhoben, sind aber noch nicht berichtet worden; diese werden wichtig sein, um vollständig zu beurteilen, ob der Vorteil beim progressionsfreien Überleben in einer besseren Lebensqualität mündet.

Empfehlungen für Patientinnen

Wenn Sie oder eine nahestehende Person mit einem fortgeschrittenen dreifach-negativen Mammakarzinom diagnostiziert wurden, bedeutet diese Forschung in der Praxis Folgendes:

• Fragen Sie nach PD-L1-Tests. Die in dieser Studie gezeigten Vorteile gelten spezifisch für Patientinnen, deren Tumoren PD-L1-positiv sind mit einem Combined Positive Score (CPS) von 10 oder höher. Wenn Sie diesen Test noch nicht erhalten haben, sprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen darüber, ihn durchführen zu lassen.
• Erörtern Sie Erstlinientherapie-Optionen. Diese Studie deutet darauf hin, dass die Kombination aus Sacituzumab Govitecan und Pembrolizumab als initiale Behandlung wirksamer sein könnte als Chemotherapie plus Pembrolizumab. Fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt, ob diese Kombination für Ihre Situation zugelassen oder verfügbar ist und ob Sie möglicherweise für eine klinische Studie in Frage kommen.
• Erwägen Sie Nutzen und Risiken. Beide Behandlungsansätze führten bei etwa 70 % der Patientinnen zu Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher, aber Patientinnen, die Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab erhielten, hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, die Behandlung wegen Nebenwirkungen abzubrechen, und sprachen länger an. Besprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, wie sich die Nebenwirkungsprofile dieser Arzneimittel vergleichen und wie sie Ihren Alltag beeinflussen könnten.
• Bleiben Sie über Follow-up-Ergebnisse informiert. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift. Verfolgen Sie weiterhin die Ergebnisse dieser Studie, wenn sie aktualisiert werden, und fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob es die neuesten Daten gesehen hat.
• Bedenken Sie, dass dies nur ein Teil der Evidenz ist. Die Situation jedes einzelnen Patienten ist einzigartig. Faktoren wie die Lokalisation und das Ausmaß der Metastasierung, vorangegangene Behandlungen, andere gesundheitliche Bedingungen und persönliche Präferenzen spielen alle eine Rolle bei der Wahl der besten Behandlung. Diese Studie liefert überzeugende Beweise, aber die Entscheidung über Ihre Versorgung sollte gemeinsam mit Ihrem medizinischen Team getroffen werden.

Für Patientinnen, die bereits Chemotherapie plus Pembrolizumab erhalten haben und sich einem Fortschreiten der Erkrankung gegenübersiehen, unterstreicht diese Studie zudem den Wert von Sacituzumab Govitecan als nachfolgende Behandlung – 81 % der Patientinnen, bei denen es in dieser Studie zu einem Fortschreiten kam, erhielten es als Folgetherapie, und es ist bereits in vielen Ländern für Patientinnen zugelassen, die mindestens zwei vorangegangene systemische Therapien erhalten haben.

Zusammenfassend liefert die ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie starke statistische Evidenz dafür, dass Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab eine wirksamere Erstlinientherapie ist als der aktuelle Standard aus Chemotherapie plus Pembrolizumab für PD-L1-positives, fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom. Obwohl eine längere Nachbeobachtung erforderlich ist, um die Vorteile beim Gesamtüberleben zu bestätigen, machen die deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und der Dauer des Ansprechens sowie das günstige Profil bezüglich des Behandlungsabbruchs diese Kombination zu einer potenziell praxisverändernden Option für Patientinnen, die mit dieser herausfordernden Erkrankung konfrontiert sind.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom und warum ist es so schwer zu behandeln?

Dreifach-negatives Mammakarzinom weist keine Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und HER2-Rezeptoren auf, sodass Hormontherapien und HER2-zielgerichtete Medikamente nicht wirken. Es ist die aggressivste Subtyp des Mammakarzinoms. In fortgeschrittenen Stadien überleben etwa 15 % der Patienten fünf Jahre. Die Behandlung stützt sich auf Chemotherapie und neuere zielgerichtete Ansätze, wobei Immuntherapien bei PD-L1-positiven Tumoren hilfreich sind.

Was bedeutet PD-L1-positiv und warum ist das für meine Behandlung wichtig?

PD-L1 ist ein Protein auf einigen Tumorzellen, das ihnen hilft, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Etwa 40 % der dreifach-negativen Mammakarzinome sind PD-L1-positiv mit einem Combined Positive Score (CPS) von 10 oder höher. Diese Krebsarten sprechen eher auf Immuntherapeutika wie pembrolizumab an, die mit Chemotherapie oder anderen Behandlungen kombiniert werden können, um das Ergebnis zu verbessern.

Welche neue Behandlung wurde in dieser Studie für fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom getestet?

Die Forscher testeten die Kombination von sacituzumab govitecan, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Chemotherapie direkt an Krebszellen liefert, mit pembrolizumab, einem Immuntherapeutikum. Dies wurde gegen Standard-Chemotherapie plus pembrolizumab als Erstlinientherapie für Patienten mit unbehandeltem, PD-L1-positivem, fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom verglichen. Die Studie umfasste 443 Patienten in 28 Ländern.

Wie wirksam war die neue Kombination im Vergleich zur Standardbehandlung in dieser Studie?

In der Studie verlängerte sacituzumab govitecan plus pembrolizumab das progressionsfreie Überleben auf einen Median von 11,2 Monaten gegenüber 7,8 Monaten mit Chemotherapie plus pembrolizumab. Dies bedeutete ein um 35 % geringeres Risiko für Krankheitsprogression oder Tod. Auch die Ansprechen-Dauer war länger: 16,5 Monate gegenüber 9,2 Monaten. Die Daten zum Gesamtüberleben waren noch nicht ausgereift.

Welche Nebenwirkungen hatte die neue Behandlungskombination?

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) traten bei etwa 71 % der Patienten auf, die sacituzumab govitecan plus pembrolizumab erhielten, ähnlich wie bei den 70 % in der Chemotherapiegruppe. Allerdings hörten weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen mit der Behandlung auf: 12 % gegenüber 31 %. Todesfälle durch unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen gleich hoch, bei jeweils 3 %.

Wer kommt für diese neue Behandlungskombination infrage?

Die Studie schloss Erwachsene mit unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem unresezierbarem oder metastasiertem dreifach-negativem Mammakarzinom ein, das PD-L1-positiv war mit einem Combined Positive Score (CPS) von 10 oder höher. Alle Teilnehmerinnen waren weiblich. Die Patientinnen hatten keine vorherige systemische Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten, obwohl eine kleine Anzahl zuvor Immuntherapie als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung erhalten hatte.

Was sollte ich meinen Arzt zur Behandlung von fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom fragen?

Fragen Sie nach einem PD-L1-Test, um festzustellen, ob Ihr Tumor PD-L1-positiv ist mit einem Score von 10 oder höher. Besprechen Sie, ob sacituzumab govitecan plus pembrolizumab eine zugelassene oder verfügbare Erstlinientherapieoption ist. Fragen Sie auch nach den Nebenwirkungsprofilen und ob Sie möglicherweise für eine klinische Studie infrage kommen. Bleiben Sie über Follow-up-Ergebnisse informiert, da die Daten zum Gesamtüberleben noch ausreifen.

Wenn ich ein PD-L1-positives fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom habe, sollte ich eine zweite Meinung dazu einholen, ob sacituzumab govitecan plus pembrolizumab die richtige Erstlinientherapie für mich ist?

In der ASCENT-04/KEYNOTE-D19-Studie hatten Patienten mit unbehandeltem, PD-L1-positivem (CPS≥10) fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom, die sacituzumab govitecan plus pembrolizumab erhielten, ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,2 Monaten im Vergleich zu 7,8 Monaten für Chemotherapie plus pembrolizumab, was einem um 35 % geringeren Risiko für Progression oder Tod entspricht. Die Dauer des Ansprechens war ebenfalls länger (16,5 vs. 9,2 Monate). Da diese Kombination nun als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden kann, kann eine zweite Meinung helfen, den PD-L1-Status Ihres Tumors zu bestätigen und zu prüfen, ob diese Behandlung zu Ihrer Situation passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa2508959

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026;394:354-366

DOI: 10.1056/NEJMoa2508959

Funding: Gilead Sciences

Clinical Trial Registration: ClinicalTrials.gov number, NCT05382286

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in The New England Journal of Medicine veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten bezüglich aller Behandlungsentscheidungen ihre Gesundheitsdienstleister konsultieren.