Kombinierte Hormontherapie mit Aromatasehemmern bei Brustkrebs: Was Patientinnen wissen sollten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Hormontherapie und Brustkrebs: Die Grundlagen
• Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Die randomisierten klinischen Studien
• Das Problem der Arzneimittelwechselwirkungen
• Neuere Medikamente: Letrozol in Kombination mit Tamoxifen
• Was Laborstudien gezeigt haben
• Was dies für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen dieser Übersichtsarbeit
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In 10 randomisierten Studien verbesserte die Kombination des älteren Aromatasehemmers Aminoglutethimid mit Tamoxifen oder Gestagenen die Ergebnisse bei fortgeschrittenem Brustkrebs nicht.
• Aminoglutethimid senkte die Blutspiegel von Tamoxifen um durchschnittlich 73 % und von Megestrolacetat um 79 %, was erklärt, warum die Kombinationen scheiterten.
• In einer Pilotstudie mit 17 Patientinnen senkte Letrozol nicht die Tamoxifen-Spiegel und unterdrückte den Estradiolspiegel um einen Medianwert von 88,5 %.
• Bei Mäusen mit menschlichen Brustkrebszellen erschienen Tamoxifen plus Letrozol weniger wirksam als Letrozol allein.
• Stand 1999 war der Wert der Kombination neuerer Aromatasehemmer mit anderen hormonellen Wirkstoffen noch nicht belegt, sodass weitere Forschung erforderlich war.

Warum diese Forschung wichtig ist

Die Hormontherapie bleibt ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung für die meisten Frauen mit Brustkrebs. Sie wird in zwei Hauptsituationen eingesetzt: in der adjuvante Therapiesituation (nach der Operation, um die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls des Krebses zu verringern) und in der metastasierten Situation (wenn sich der Krebs auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat).

Im Jahr 1999 waren bereits eine Vielzahl hormoneller Wirkstoffe in der klinischen Anwendung. Dazu gehörten Antiöstrogene, Gestagene, Androgene, Östrogene (in hohen Dosen), Analoga des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons und Aromatasehemmer.

Trotz der Verfügbarkeit vieler Medikamente sprechen ein erheblicher Anteil der Tumoren nicht auf die Behandlung an. Tumoren, die ansprechen, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit irgendwann resistent werden. Die Notwendigkeit wirksamerer Hormonregime ist daher klar.

Da mehrere Wirkstoffklassen über unterschiedliche Mechanismen wirken und diese Medikamente in der Regel bei Voll dosen gut vertragen werden, rückten Forscher die Kombinationstherapie in den Fokus. Die Logik war einfach: Der Krebs aus mehreren Richtungen gleichzeitig anzugreifen, könnte wirksamer sein als ein einzelner Ansatz.

Hormontherapie und Brustkrebs: Die Grundlagen

Um diese Forschung zu verstehen, ist es hilfreich, die wichtigsten Akteure in der Hormontherapie bei Brustkrebs zu kennen:

• Tamoxifen (TAM) — ein Antiöstrogen, das den Östrogenrezeptor auf Brustkrebszellen blockiert. Anstatt Estrogen binden und das Wachstum fördern zu lassen, besetzt es den Rezeptor und wirkt als kompetitiver Inhibitor.
• Aromatasehemmer — Medikamente, die das Aromatase-Enzym blockieren, das Androgene in Östrogen umwandelt. Bei postmenopausalen Frauen ist diese Umwandlung die Hauptquelle für Östrogen im Körper.
• Gestagene — synthetische Hormone, die dem Progesteron ähneln, einschließlich Megestrolacetat (MA) und Medroxyprogesteronacetat (MPA).
• Danazol — ein synthetisches Hormon mit gestagenähnlicher Aktivität.

Der Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist gut definiert: Sie reduzieren die zirkulierenden Östrogene im Körper. Bemerkenswerterweise besteht auch in einem erheblichen Anteil der Brustkarzinome selbst eine Aromataseaktivität (Lipton et al. 1987), was ein weiterer Anreiz für die Untersuchung dieser Medikamente ist.

Die Idee, einen Aromatasehemmer mit Tamoxifen zu kombinieren, war besonders attraktiv. Die beiden Medikamente haben unterschiedliche Wirkmechanismen, die sich ergänzen könnten. Der Aromatasehemmer würde die Östrogenspiegel senken und Tamoxifen so effektiver als Konkurrent gegen das verbleibende Estradiol wirken lassen.

Bis 1999 waren neuere Aromatasehemmer auf den Markt gekommen, die wirksamer, selektiver und besser verträglich waren als das ursprüngliche Medikament Aminoglutethimid (Goss & Gwyn 1994). Dies führte zu einer erneuten Überprüfung des Kombinationsansatzes.

Wie die Forschung durchgeführt wurde

Dies ist ein Übersichtsartikel und keine einzelne klinische Studie. Die Autoren sammelten und analysierten alle veröffentlichten randomisierten Studien, die eine Kombinationstherapie mit Aromatasehemmern untersuchten. Sie berichteten auch über ihre eigenen Pilotstudien zur Kombination des neuen Medikaments Letrozol mit Tamoxifen.

In jeder randomisierten Studie wurde der Aromatasehemmer Aminoglutethimid (AG) verwendet. Da Aminoglutethimid auch die Nebennieren unterdrückt, wurde es immer zusammen mit Hydrocortison verabreicht.

Die Überprüfung untersuchte verschiedene Arten von Vergleichen:

• Fünf Studien, die Tamoxifen allein mit Tamoxifen plus Aminoglutethimid vergleichen
• Eine Studie, die eine Dreierkombination aus Tamoxifen plus Aminoglutethimid plus Danazol untersucht
• Drei Studien, die Aminoglutethimid zu einem Gestagen (Megestrolacetat oder Medroxyprogesteronacetat) hinzufügen
• Frühe pharmakokinetische Pilotstudien zu Letrozol in Kombination mit Tamoxifen
• Eine Labor- (präklinische) Studie mit menschlichen Brustkrebszellen, die in Mäusen gezüchtet wurden

Die Forscher untersuchten mehrere Endpunkte. Objektive Ansprechrate ist der Prozentsatz der Patienten, bei dem sich die Tumore messbar verkleinert haben. Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung gibt an, wie lange es dauert, bis der Krebs wieder wächst. Zeit bis zum Therapieversagen umfasst das Fortschreiten der Erkrankung sowie das Absetzen der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder anderer Gründe. Überleben wurde ebenfalls erfasst, soweit verfügbar.

Wichtige Ergebnisse: Die randomisierten klinischen Studien

Die Ergebnisse über die Studien hinweg waren bemerkenswert konsistent. Keine von ihnen zeigte einen klaren Vorteil für die Kombination von Aminoglutethimid mit einem anderen Hormonmittel.

Die folgende Tabelle fasst alle in diesem Artikel bewerteten randomisierten Studien zusammen:

*Das Ansprechen in der Megestrolacetat-(MA)-Gruppe wurde bei insgesamt 122 Patientinnen bestimmt.

Die größte Studie war die von Rose et al. (1986), die 179 für Zeitanalysen auswertbare Patientinnen und 166 für das Ansprechen auswertbare Patientinnen umfasste. Es gab keinen Hinweis auf einen therapeutischen Vorteil, und die Toxizität war höher, wenn Aminoglutethimid zu Tamoxifen hinzugefügt wurde.

Die vier kleineren Tamoxifen-Studien (Corkery 1982, Ingle 1986, Milsted 1985, Alonso-Muñoz 1988) ähnelten sich in den Ergebnissen. Die Zugabe von Aminoglutethimid verbesserte die Ansprechraten, die Zeit bis zum Krankheitsfortschritt oder das Überleben nicht signifikant.

Eine Studie stach heraus. Powles et al. (1984) verglichen Tamoxifen allein mit Tamoxifen plus Aminoglutethimid plus Danazol. Die Drei-Medikamente-Kombination führte zu einer höheren Ansprechrate (43 % vs. 31 %, P=0,05), ein Ergebnis knapp an der Grenze der statistischen Signifikanz. Das bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit etwa bei 5 % liegt, dass der Unterschied auf Zufall beruht.

Die Kombination zeigte jedoch keinen Vorteil in der Ansprechdauer. Tatsächlich dauerte das Ansprechen mit dem Drei-Medikamente-Regime etwa 17,5 Monate versus etwa 22,5 Monate mit Tamoxifen allein. Die Autoren selbst kamen zu dem Schluss, dass die Studie keinen therapeutischen Vorteil nachweisen konnte.

Die drei Gestagen-Studien spiegelten die Ergebnisse der Tamoxifen-Forschung wider. In der größten Studie untersuchten Russell et al. (1997) postmenopausale Frauen mit östrogenrezeptorpositiven Tumoren, die zuvor auf Tamoxifen angesprochen oder sich mindestens sechs Monate stabil verhalten hatten. Die objektiven Ansprechraten betrugen 6 % bei Megestrolacetat, 24 % bei Aminoglutethimid und 23 % bei der Kombination. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Zeit bis zum Behandlungsversagen oder im Überleben.

Wander et al. (1987) fanden identische Ansprechraten von 32 % für Aminoglutethimid allein und Aminoglutethimid plus Medroxyprogesteronacetat. Samonis et al. (1994) fanden keinen signifikanten Vorteil beim dreifachen Vergleich zwischen Medroxyprogesteronacetat, Aminoglutethimid und der Kombination.

Das Problem der Arzneimittelwechselwirkungen: Warum Kombinationen scheiterten

Warum haben diese Kombinationen nicht geholfen? Eine Studie von Lien und Kollegen aus dem Jahr 1990 lieferte eine wahrscheinliche Antwort: Die Medikamente haben sich im Körper gegenseitig beeinträchtigt.

Lien et al. (1990) untersuchten sechs postmenopausale Frauen, die bereits länger als sechs Monate Tamoxifen allein eingenommen hatten. Anschließend wurde Aminoglutethimid in einer Dosis von 250 mg viermal täglich (bei fünf Patientinnen) oder dreimal täglich (bei einer Patientin) hinzugefügt. Die Patientinnen nahmen zudem Cortisonacetat zwei Wochen lang zweimal täglich mit 50 mg und danach zweimal täglich mit 25 mg ein.

Die Ergebnisse waren dramatisch. Aminoglutethimid verursachte eine signifikante Verringerung der Fläche unter der Kurve (AUC) für Tamoxifen. Die AUC ist ein Maß für die Gesamtmenge des Medikaments, der der Körper im Laufe der Zeit ausgesetzt ist. Die mittlere Reduktion betrug 73 %, mit einem Bereich von 56 % bis 80 % über die Patientinnen hinweg.

Dies entsprach einer mittleren Erhöhung der Tamoxifen-Clearance um 222 % — das bedeutet, dass der Körper das Medikament mehr als dreimal so schnell eliminierte. Die Forscher untersuchten auch fünf Metaboliten (Abbauprodukte) von Tamoxifen, darunter N-Desmethyltamoxifen und 4-Hydroxytamoxifen. Die AUC für die meisten Metaboliten wurde ebenfalls reduziert, mit einer mittleren Reduktion von etwa 50 %.

Die Autoren schlossen, dass Aminoglutethimid höchstwahrscheinlich die Tamoxifen-Metabolismus induziert, wodurch der Abbau in der Leber beschleunigt wird. Diese Verringerung von Tamoxifen und seinen aktiven Metaboliten lieferte eine logische Erklärung dafür, warum die Kombinationsstudien keine Überlegenheit zeigen konnten. Tamoxifen war möglicherweise einfach weniger verfügbar, um gegen den Krebs zu kämpfen, wenn Aminoglutethimid vorhanden war.

Ähnliche Probleme traten bei den Gestagenen auf. Es wurde festgestellt, dass Aminoglutethimid die mittleren Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat um 50 % senkte (Van Deijk et al. 1985) und die mittleren Serumspiegel um 60 % (Lundgren et al. 1990). Es senkte die Serum-Megestrolacetat-Spiegel um einen auffälligen 79 % (Lundgren et al. 1990).

Es gab auch ein biochemisches Problem mit der Drei-Medikamente-Danazol-Kombination. Dowsett et al. (1986) zeigten, dass Aminoglutethimid und Danazol gegensätzliche Auswirkungen auf die Konzentration von freiem, biologisch aktivem Estradiol im Blut haben. Die gleichzeitige Anwendung von Danazol zusammen mit Aminoglutethimid wäre daher kontraproduktiv.

Neuere Medikamente: Letrozol kombiniert mit Tamoxifen

Die Einführung einer neuen Generation von Aromatasehemmern stellte die Frage erneut in den Raum. Die vielversprechendsten Wirkstoffe waren letrozole und anastrozole, die beide bis 1999 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) zugelassen waren. Diese neueren Medikamente sind oral wirksam, potent, spezifisch und gut verträglich (Dombernowsky et al. 1998; Buzdar et al. 1996).

Aufgrund ihrer früheren Erfahrungen mit letrozole (Ingle et al. 1997) entschieden sich die Autoren, dieses Medikament in Kombination mit tamoxifen zu untersuchen. Sie zogen Lehren aus der Erfahrung mit aminoglutethimide: Bevor sie eine große Phase-III-Studie starteten, testeten sie zunächst auf eine mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen tamoxifen und letrozole — das heißt, ob der eine Wirkstoff die Spiegel des anderen verändert.

In der ersten Pilotstudie (von Ingle und Kollegen zum Zeitpunkt dieser Überprüfung als unveröffentlichte Arbeit berichtet) erhielten die Patientinnen tamoxifen in einer Dosis von 20 mg täglich über sechs Wochen. Anschließend wurde letrozole in einer Dosis von 2,5 mg täglich hinzugefügt. Die Spiegel von tamoxifen, N-Desmethyl-tamoxifen und 4-Hydroxy-tamoxifen wurden in sechswöchigen Abständen bis zu 18 Wochen nach Hinzufügen von letrozole gemessen.

Siebzehn Patientinnen wurden sowohl in Woche 6 (vor letrozole) als auch in Woche 24 (18 Wochen nach Hinzufügen von letrozole) bewertet. Die Ergebnisse waren beruhigend: Es gab keinen systematischen Rückgang der tamoxifen-Spiegel oder seiner beiden Hauptmetaboliten nach dem Hinzufügen von letrozole.

Die prozentuale Veränderung variierte von Patientin zu Patientin erheblich, aber die Medianwerte lagen bei den meisten Messungen nahe bei null. Dies stand in starkem Gegensatz zum dramatischen Rückgang, der beobachtet wurde, als aminoglutethimide zu tamoxifen in der Lien-Studie hinzugefügt wurde.

Ebenso wichtig blieb die Östrogensuppression durch letrozole auch dann stark, wenn tamoxifen gleichzeitig verabreicht wurde. Alle Patientinnen erfuhren nach sechs Wochen Behandlung mit letrozole eine erhebliche Reduktion des Estradiols. Die Medianabsenkung betrug 88,5 %, mit einem Bereich von 73,7 % bis 95,2 %.

Eine ergänzende Studie von Dowsett et al. (1997a) stellte die umgekehrte Frage: Verändert tamoxifen die letrozole-Spiegel? In dieser Studie erhielten Patientinnen zunächst sechs Wochen lang täglich 2,5 mg letrozole, gefolgt vom Hinzufügen von tamoxifen in einer Dosis von 20 mg täglich. Blutproben wurden einen Tag vor dem Hinzufügen von tamoxifen und erneut nach sechs Wochen der kombinierten Behandlung entnommen.

Die Ergebnisse zeigten, dass die letrozole-Spiegel zwar etwas sanken. Der AUC-Wert für letrozole nahm um einen Mittelwert von 30,6 % (±17,9 %) ab. Diese Reduktion wurde bei 9 der 10 untersuchten Patientinnen beobachtet. Die Spannweite der Veränderung lag zwischen −5 % und +59,4 %, und die Reduktion überstieg 30 % bei sieben Patientinnen.

Die Autoren stellten fest, dass diese reduzierten letrozole-Spiegel geschätzten täglichen Dosen von nur 1,5 bis 2 mg entsprachen, anstatt der beabsichtigten 2,5 mg. Ob dieses Ausmaß der Reduktion klinisch relevant ist, blieb unklar, es war jedoch weitaus weniger schwerwiegend als der bei aminoglutethimide und tamoxifen beobachtete Rückgang von 73 %.

Was Laborstudien zeigten

Neuere präklinische Daten weckten Bedenken hinsichtlich der Kombination von Aromatasehemmern mit tamoxifen. Brodie et al. (1998) verwendeten MCF-7-Zellen, eine bekannte Brustkrebszelllinie, die stabil so modifiziert wurde, dass sie das Aromatase-Gen trägt. Diese Zellen wurden in ovariectomierten (chirurgisch sterilisierten) Nudusmäusen gezüchtet, wodurch ein Modell für postmenopausalen Brustkrebs geschaffen wurde, das körpereigenes Östrogen produziert.

Die Forscher verglichen tamoxifen, letrozole und anastrozole, sowohl einzeln als auch in Kombination. Die zentrale Erkenntnis war ernüchternd: Das Hinzufügen von tamoxifen zu einem Aromatasehemmer bot keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der Anwendung des Aromatasehemmers allein.

Tatsächlich schien letrozole allein, obwohl die Kombination aus tamoxifen und letrozole signifikant wirksamer war als tamoxifen allein, überlegen zu sein gegenüber der Kombination von tamoxifen und letrozole.

Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass tamoxifen den Nutzen der Aromatasehemmung möglicherweise tatsächlich beeinträchtigt, anstatt ihn zu verstärken. Eine mögliche Erklärung ist, dass die schwache östrogenähnliche Aktivität von tamoxifen die dramatische Senkung des Östrogenspiegels, die durch den Aromatasehemmer erreicht wird, teilweise aufhebt.

Was dies für Patientinnen bedeutet

Was ist also das Fazit für Patientinnen? Basierend auf den 1999 verfügbaren Beweisen verbesserte die Kombination eines Aromatasehemmers mit tamoxifen oder einem Gestagen die Ergebnisse bei fortgeschrittenem Brustkrebs nicht.

Speziell für aminoglutethimide waren die Erkenntnisse über mehrere randomisierte Studien hinweg konsistent. Kombinationen waren den Einzelmedikamenten nicht überlegen und waren manchmal toxischer. Arzneimittelwechselwirkungen — bei denen aminoglutethimide die Spiegel von tamoxifen im Durchschnitt um 73 %, megestrolacetat um 79 % und medroxyprogesteronacetat um 50 % bis 60 % senkte — erklären wahrscheinlich einen Großteil des Versagens.

Für die neueren Aromatasehemmer entwickelte sich das Bild noch. Letrozole reduzierte die tamoxifen-Spiegel nicht erheblich, was ein ermutigender Unterschied war. Die Östrogensuppression war auch in Kombination stark, mit einer medianen Reduktion des Estradiols um 88,5 %. Diese Erkenntnisse ließen es sinnvoll erscheinen, eine große Phase-III-Studie in Betracht zu ziehen.

Die Laborergebnisse von Brodie et al. (1998) führten jedoch zu Vorsicht. Wenn Aromatasehemmer allein der Kombination überlegen sind, könnte deren Kombination mit tamoxifen den Nutzen für Patientinnen tatsächlich verwässern.

Die abschließende Schlussfolgerung der Autoren war direkt und maßvoll: Das Konzept der Kombination von Aromatasehemmern mit Antiöstrogenen wie tamoxifen bleibt attraktiv, es sind jedoch weitere präklinische und klinische Forschungen erforderlich. Der Wert der Kombination von Aromatasehemmern mit anderen hormonellen Wirkstoffen muss noch belegt werden.

Einschränkungen dieser Forschungsübersicht

Diese Übersicht weist wichtige Einschränkungen auf, die Patientinnen verstehen sollten:

• Altes Medikament, alte Ära. Alle randomisierten Studien verwendeten Aminoglutethimid, ein Aromatasehemmer der ersten Generation, der heute nicht mehr häufig eingesetzt wird. Er erforderte eine Hydrocortison-Substitution und hatte erhebliche Nebenwirkungen.
• Kleine Stichprobengrößen. Mehrere Studien waren recht klein. So untersuchte Corkery et al. (1982) beispielsweise nur 9 bis 11 Patientinnen pro Gruppe. Kleine Studien können echte Unterschiede übersehen, aber auch unzuverlässige Ergebnisse liefern.
• Sehr kleine pharmakokinetische Studien. Die Studie von Lien zur Interaktion zwischen Tamoxifen umfasste nur sechs Frauen. Die Studie von Dowsett zu Letrozol umfasste nur 10 Patientinnen. Die Pilotstudie von Ingle umfasste 17.
• Nicht veröffentlichte Pilotdaten. Die pharmakokinetischen Ergebnisse zur Kombination aus Letrozol und Tamoxifen aus der Gruppe von Ingle wurden zum damaligen Zeitpunkt als unveröffentlichte Arbeit beschrieben, was bedeutet, dass sie noch nicht einer vollständigen Peer-Review unterzogen worden waren.
• Fokus auf fortgeschrittene Erkrankung. Diese Studien wurden bei Frauen mit metastasierter oder fortgeschrittener Brustkrebskrankheit durchgeführt. Die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht direkt auf die adjuvante Therapiesituation übertragen, in der Frauen nach der Operation Hormone einnehmen, um einem Rückfall vorzubeugen.
• Spezifische Patientengruppe. Die Studie von Russell setzte Tumoren mit positivem Östrogenrezeptorstatus und einen vorherigen Nutzen von Tamoxifen voraus. Die Ergebnisse gelten möglicherweise nicht für hormonrezeptornegative Erkrankungen oder für Frauen, die zuvor nicht auf eine Hormontherapie angesprochen hatten.
• Keine Phase-III-Daten für neuere Kombinationen. Stand 1999 hatte noch keine große randomisierte Studie festgestellt, ob Letrozol plus Tamoxifen bei Patientinnen der alleinigen Gabe von Letrozol überlegen ist.
• Einschränkungen des Tiermodells. Die präklinischen Befunde von Brodie stammten von Mäusen, denen menschliche Brustkrebszellen implantiert worden waren. Obwohl sie aufschlussreich sind, sagen Tiermodelle das Geschehen beim Menschen nicht perfekt voraus.

Empfehlungen für Patientinnen

Diese Forschung gehört zu einem bestimmten Moment in der Medizingeschichte – 1999, als Aromatasehemmer gerade erst in die routinemäßige Praxis Einzug hielten. Die Behandlung hat sich seitdem erheblich weiterentwickelt. Dennoch bleiben mehrere praktische Erkenntnisse aus dieser Übersicht relevant.

1. Fragen Sie nach der Begründung für jede Kombination. Wenn Ihr Onkologe eine Kombination zweier Hormontherapien vorschlägt, fragen Sie, welche Evidenz die Kombination unterstützt und ob Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen wurden.
2. Kennen Sie Ihren Hormonrezeptorstatus. Eine Hormontherapie wirkt hauptsächlich bei Tumoren mit positivem Östrogenrezeptor oder positivem Progesteronrezeptor. Diese Studien konzentrierten sich auf diese Patientengruppe.
3. Der Wert der Kombination von Aromatasehemmern mit anderen Hormonmitteln muss noch belegt werden. In den rezensierten Studien senkte Aminoglutethimid die Blutspiegel von Tamoxifen und von Megestrolacetat.
4. Verstehen Sie, dass eine Einzeltherapie oft der Standard ist. In dieser Übersicht schlug keine Kombination den besten Einzelwirkstoff. Aromatasehemmer und Tamoxifen blieben jeweils als wirksame Optionen für sich allein bestehen.
5. Fragen Sie nach Nebenwirkungen. In der größten rezensierten Studie (Rose 1986) erhöhte die Zugabe von Aminoglutethimid die Toxizität, ohne den Nutzen zu verbessern. Mehr Medikamente können mehr Nebenwirkungen bedeuten, ohne eine stärkere Wirkung zu erzielen.
6. Suchen Sie nach klinischen Studien. Die Autoren betonten, dass weitere Forschung erforderlich war. Fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob es aktuelle klinische Studien gibt, die neuere Hormonkombinationen untersuchen, die für Ihre Situation relevant sind.

Vor allem hebt diese Übersicht ein grundlegendes Prinzip der Krebstherapie hervor: Mehr Behandlung ist nicht immer eine bessere Behandlung. Jedes Medikament, das zu einem Therapieschema hinzugefügt wird, birgt das Potenzial für Wechselwirkungen, Nebenwirkungen und unerwartete Schäden. Entscheidungen über die Hormontherapie – allein oder in Kombination – sollten stets individuell getroffen werden, basierend auf Ihren spezifischen Tumoreigenschaften, vorangegangenen Behandlungen und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die Hormontherapie bei Brustkrebs, und warum gingen Forscher davon aus, dass die Kombination zweier Hormonmedikamente möglicherweise besser wirkt?

Die Hormontherapie behandelt Brustkrebs, indem sie den Östrogenspiegel blockiert oder senkt, was viele Tumore antreibt. Da verschiedene Medikamentengruppen auf unterschiedliche Weise wirken, ging man davon aus, dass der gleichzeitige Angriff auf die Östrogenproduktion und die Östrogenrezeptoren die Ergebnisse verbessern könnte. Diese Übersichtsstudie ergab jedoch, dass die Kombination älterer Aromatasehemmer mit Tamoxifen oder Gestagenen die Ergebnisse nicht verbesserte.

Verbesserte die Kombination eines Aromatasehemmers mit Tamoxifen oder einem Gestagen die Behandlungsergebnisse bei Brustkrebs in den untersuchten klinischen Studien?

Nein. In zehn randomisierten Studien, die das ältere Medikament Aminoglutethimid einsetzten, führten Kombinationen im Vergleich zu Einzelmedikamenten nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Ansprechraten, der Zeit bis zum Krankheitsfortschritt oder des Überlebens. In einigen Studien verursachte die Kombination mehr Nebenwirkungen. Arzneimittelwechselwirkungen senkten den Spiegel des jeweils anderen Medikaments, was wahrscheinlich erklärt, warum die Kombinationen scheiterten.

Warum führte die Kombination von Aminoglutethimid mit Tamoxifen oder Gestagenen nicht zum gewünschten Nutzen für Patientinnen?

Aminoglutethimid beschleunigte den Abbau von Tamoxifen und Gestagenen im Körper. In einer Studie an sechs Frauen senkte es die Tamoxifenspiegel um durchschnittlich 73 %. Es reduzierte auch die Spiegel von Megestrolacetat um 79 % und von Medroxyprogesteronacetat um 50 bis 60 %, sodass die anderen Medikamente weniger verfügbar waren, um gegen den Krebs zu wirken.

Verursachte die Kombination des neueren Medikaments Letrozol mit Tamoxifen ähnliche Arzneimittelwechselwirkungen?

Nein. In einer Pilotstudie an 17 Patientinnen senkte Letrozol die Tamoxifen- oder dessen Hauptmetaboliten-Spiegel nicht systematisch, und die Unterdrückung des Östrogens blieb stark. Eine separate Studie an 10 Patientinnen ergab, dass die Letrozolspiegel um etwa 30 % sanken, wenn Tamoxifen hinzugefügt wurde – weit weniger als der bei Aminoglutethimid beobachtete Rückgang von 73 %, doch ob dies klinisch relevant ist, war unklar.

Was zeigten Laborstudien zur Kombination von Aromatasehemmern mit Tamoxifen?

Bei Mäusen, die mit aromatase-produzierenden menschlichen Brustkrebszellen implantiert wurden, brachte das Hinzufügen von Tamoxifen zu Letrozol oder Anastrozol keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber dem alleinigen Einsatz des Aromatasehemmers. Letrozol allein wirkte möglicherweise überlegen als die Kombination, da die schwache östrogenähnliche Aktivität von Tamoxifen die östrogensenkende Wirkung der Aromatasehemmer teilweise aufhebt.

Welche Einschränkungen hatte diese Forschungsübersicht?

Alle randomisierten Studien setzten das alte Medikament Aminoglutethimid ein, viele Studien waren klein, und die pharmakokinetischen Studien umfassten nur 6 bis 17 Patientinnen. Einige Pilotdaten waren nicht veröffentlicht. Die Studien betrafen fortgeschrittenen Brustkrebs, nicht frühzeitige Erkrankungen, und die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht auf hormonrezeptor-negative Tumore übertragen. Bis 1999 war keine große Phase-III-Studie zu neueren Kombinationen abgeschlossen.

Sollte ich vor Beginn einer kombinierten Hormontherapie mit einem Aromatasehemmer und Tamoxifen bei Brustkrebs eine zweite Meinung einholen?

Die Kombination eines Aromatasehemmers mit Tamoxifen oder einem Gestagen hat sich bei fortgeschrittenem Brustkrebs nicht als vorteilhaft erwiesen; in einigen Fällen senkte die Kombination den Blutspiegel des jeweils anderen Medikaments. Für neuere Wirkstoffe wie Letrozol deuteten Laborbefunde sogar darauf hin, dass das Hinzufügen von Tamoxifen den Nutzen des alleinigen Aromatasehemmers verringern kann. Da das Hinzufügen eines Medikaments die Nebenwirkungen erhöhen kann, ohne die Wirksamkeit zu verbessern, kann eine zweite Meinung dabei helfen zu klären, ob Ihre empfohlene Kombination durch Beweise gestützt wird oder ob eine Hormontherapie mit einem einzelnen Wirkstoff die bessere Wahl ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf einer peer-reviewed wissenschaftlichen Veröffentlichung:

Original title: "Combination hormonal therapy involving aromatase inhibitors in the management of women with breast cancer"

Journal: Endocrine-Related Cancer (1999), volume 6, pages 265–269. Published by the Society for Endocrinology.

Dieser patientenfreundliche Artikel wurde als Übersetzung der ursprünglichen Forschung zu Bildungszwecken erstellt. Er ersetzt keine individuelle medizinische Beratung durch Ihr onkologisches Behandlungsteam.