乳腺癌芳香化酶抑制剂的联合激素治疗：患者须知

目录

• 要点
• 此项研究为何重要
• 激素治疗与乳腺癌：基础知识
• 研究方法
• 关键发现：随机临床试验
• 药物相互作用问题
• 新药：来曲唑与他莫昔芬联合使用
• 实验室研究结果
• 这对患者意味着什么
• 此项研究综述的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在10项随机试验中，将较老的芳香化酶抑制剂氨基导眠能与他莫昔芬或孕激素联合使用，并未改善晚期乳腺癌的预后。
• 氨基导眠能平均使血液中的他莫昔芬水平降低73%，甲地孕酮乙酸酯（megestrol acetate）水平降低79%，这解释了联合治疗失败的原因。
• 在一项包含17名患者的试点研究中，来曲唑未降低他莫昔芬水平，并使雌二醇水平中位下降88.5%。
• 在携带人类乳腺癌细胞的小鼠中，他莫昔芬联合来曲唑的效果似乎不如单用来曲唑。
• 截至1999年，将新型芳香化酶抑制剂与其他激素类药物联合使用的价值尚未得到证实，因此需要更多研究。

这项研究为何重要

激素治疗仍然是大多数乳腺癌女性患者治疗的重要组成部分。它主要用于两种情况：辅助治疗阶段（手术后，以降低癌症复发的可能性）和转移性阶段（当癌症已扩散到身体其他部位时）。

1999年时，已有多种激素类药物在临床使用。这些药物包括抗雌激素药、孕激素、雄激素、雌激素（高剂量）、促黄体生成素释放激素类似物以及芳香化酶抑制剂。

然而，尽管有多种药物可用，仍有相当一部分肿瘤对治疗无反应。即使有反应的肿瘤，最终也很可能会产生耐药性。因此，开发更有效的激素治疗方案的需求十分明确。

由于多类药物通过不同的机制发挥作用，并且这些药物在足量使用时通常耐受性良好，研究人员开始对联合疗法产生兴趣。其逻辑很简单：同时从多个角度攻击癌症的激素系统，可能比单一方法更有效。

激素治疗与乳腺癌：基础知识

要了解这项研究，了解乳腺癌激素治疗中的关键因素会有所帮助：

• 他莫昔芬 (TAM) — 一种抗雌激素药，可阻断乳腺癌细胞上的雌激素受体。它不让雌激素结合并促进生长，而是占据受体并作为竞争性抑制剂发挥作用。
• 芳香化酶抑制剂 — 阻断芳香化酶的药物，该酶负责将雄激素转化为雌激素。在绝经后女性中，这种转化是体内雌激素的主要来源。
• 孕激素 — 与孕酮相似的合成激素，包括甲地孕酮乙酸酯 (MA)和醋酸甲羟孕酮 (MPA)。
• 达那唑 — 一种具有类孕激素活性的合成激素。

芳香化酶抑制剂的机制已明确：它们减少体内循环雌激素水平。值得注意的是，芳香化酶活性也存在于相当一部分乳腺癌肿瘤本身中 (Lipton et al. 1987)，这为研究这些药物提供了另一个动力。

将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合使用的想法特别具有吸引力。这两种药物的作用机制不同，可能具有互补性。芳香化酶抑制剂会降低雌激素水平，使他莫昔芬能更有效地作为竞争者，对抗剩余的雌二醇。

到1999年，新型芳香化酶抑制剂已经问世，它们比最初的药物氨基导眠能 (aminoglutethimide) 效力更强、选择性更高且耐受性更好 (Goss & Gwyn 1994)。这促使人们重新审视联合疗法。

研究是如何进行的

这是一篇综述文章，而非单一临床试验。作者收集并分析了所有测试涉及芳香化酶抑制剂的联合激素疗法的已发表随机试验。他们还报告了自己关于新型药物来曲唑与他莫昔芬联合使用的初步研究。

每例随机试验中使用的芳香化酶抑制剂均为氨基导眠能 (AG)。由于氨基导眠能也会抑制肾上腺，因此它总是与氢化可的松一起给药。

该综述考察了几种类型的比较：

• 五项比较他莫昔芬单药与他莫昔芬联合氨基谷胺的试验
• 一项测试他莫昔芬联合氨基谷胺和达那唑三联疗法的试验
• 三项将氨基谷胺加至孕激素（甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮）的试验
• 来曲唑与他莫昔芬联合应用的早期药代动力学研究
• 一项使用在小鼠中生长的乳腺癌细胞进行的实验室（临床前）研究

研究人员考察了多个终点。客观缓解率是肿瘤可测量缩小的患者百分比。疾病进展时间是癌症再次生长之前的时间。治疗失败时间包括疾病进展以及因副作用或其他原因停止治疗。生存期在可用时也进行了记录。

主要发现：随机临床试验

各试验的结果非常一致。没有任何一项显示将氨基谷胺与其他激素药物联合使用具有明显优势。

下表总结了本文回顾的所有随机试验：

*甲地孕酮（MA）组的反应率在总共122名患者中确定。

规模最大的试验是Rose等人（1986年）的研究，其中包括179名可用于时间分析的患者和166名可用于反应评估的患者。没有发现治疗优势，且在他莫昔芬基础上加用氨鲁米特时毒性更大。

四项较小的他莫昔芬研究（Corkery 1982，Ingle 1986，Milsted 1985，Alonso-Muñoz 1988）结果相似。加用氨鲁米特并未显著改善缓解率、疾病进展时间或生存期。

有一项试验与众不同。Powles等人（1984年）比较了单用他莫昔芬与他莫昔芬联合氨鲁米特和达那唑的三联方案。三联方案产生了更高的缓解率（43% vs 31%，P=0.05），这一结果处于统计学显著性的边缘。这意味着差异由随机运气造成的可能性约为5%。

然而，联合用药在缓解持续时间方面未显示出优势。事实上，三联方案的缓解持续时间约为17.5个月，而单用他莫昔芬的缓解持续时间约为22.5个月。作者本人得出结论，该试验未能证明治疗优势。

三项孕激素研究印证了他莫昔芬的发现。在最大的一项研究中，Russell等人（1997年）研究了既往对他莫昔芬有反应或病情稳定至少六个月的雌激素受体阳性绝经后女性。甲地孕酮的客观缓解率为6%，氨鲁米特为24%，联合用药为23%。治疗失败时间或生存期无显著差异。

Wander等人（1987年）发现单用氨鲁米特与氨鲁米特联合醋酸甲羟孕酮的缓解率均为32%。Samonis等人（1994年）发现醋酸甲羟孕酮、氨鲁米特和联合用药三者之间比较无显著优势。

药物相互作用问题：为何联合治疗失败

这些联合治疗为何未能带来帮助？Lien及其同事（1990年）的一项研究提供了可能的答案：药物在体内相互干扰。

Lien等人（1990年）研究了六名单独服用他莫昔芬超过六个月的绝经后女性。随后加用氨鲁米特，剂量为每天四次每次250毫克（五名患者）或每天三次（一名患者）。患者还服用醋酸可的松，前两周每天两次每次50毫克，之后改为每天两次每次25毫克。

结果非常显著。氨鲁米特导致他莫昔芬的曲线下面积（AUC）显著下降。AUC是衡量身体随时间暴露于药物总量的指标。平均降低幅度为73%，患者间的范围为56%至80%。

这对应于他莫昔芬清除率的平均增加222%——意味着身体消除药物的速度加快了3倍以上。研究人员还检查了他莫昔芬的五种代谢物（分解产物），包括N-去甲基他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬。大多数代谢物的AUC也降低，平均降低幅度约为50%。

作者得出结论，氨鲁米特最可能诱导他莫昔芬的代谢，加速其在肝脏中的分解。他莫昔芬及其活性代谢物减少为联合治疗试验未能显示优越性提供了合理的解释。当存在氨鲁米定时，他莫昔芬可用于对抗癌症的量可能 simply 减少了。

孕激素也出现了类似问题。研究发现，氨鲁米特使醋酸甲羟孕酮的平均血浆水平降低50%（Van Deijk等人 1985年）和平均血清水平降低60%（Lundgren等人 1990年）。它使血清甲地孕酮水平显著降低79%（Lundgren等人 1990年）。

三联达那唑方案也存在生化问题。Dowsett等人（1986年）证明，氨鲁米特和达那唑对血液中游离、具有生物活性的雌二醇浓度有相反的影响。因此，将达那唑与氨鲁米特联合使用预计会产生适得其反的效果。

新型药物：来曲唑与他莫昔芬联合

新一代芳香化酶抑制剂的问世再次引发了这一疑问。最有前景的药物是来曲唑和阿那曲唑，两者均已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。这些新药具有口服活性、强效、特异性高且耐受性良好（Dombernowsky等 1998；Buzdar等 1996）。

基于此前对来曲唑的经验（Ingle等 1997），作者选择研究该药物与他莫昔芬的联合应用。他们从氨基导眠酮的经验中吸取了教训：在启动大型III期试验之前，他们首先测试了他莫昔芬与来曲唑之间是否存在药代动力学相互作用——即一种药物是否会改变另一种药物的水平。

在第一项试点研究中（Ingle及其同事在此综述发表时报告为未发表的工作），患者每日服用20毫克他莫昔芬，持续六周。然后加用每日2.5毫克的来曲唑。在加用来曲唑后的长达18周内，每六周测量一次他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬的水平。

17名患者在第6周（来曲唑使用前）和第24周（加用来曲唑后18周）均接受了评估。结果令人放心：加用来曲唑后，他莫昔芬及其两种主要代谢物的水平没有系统性下降。

百分比变化因患者而异，幅度很大，但大多数测量的中位变化接近零。这与Lien研究中加用氨基导眠酮到他莫昔芬时看到的急剧下降截然不同。

同样重要的是，即使同时给予他莫昔芬，来曲唑对雌激素的抑制作用依然强劲。所有患者在服用来曲唑六周后均经历了雌二醇的大幅降低。中位降低幅度为88.5%，范围为73.7%至95.2%。

Dowsett等人（1997a）进行的一项补充研究提出了相反的问题：他莫昔芬是否会改变来曲唑水平？在该研究中，患者每日服用2.5毫克来曲唑六周，随后加用每日20毫克他莫昔芬。在加用他莫昔芬前一天以及联合治疗六周后采集血液样本。

结果显示，来曲唑水平确实有所下降。来曲唑的AUC平均下降了30.6%（±17.9%）。在研究的10名患者中，有9人出现了这种减少。变化范围为−5%至+59.4%，其中7名患者的降低幅度超过30%。

作者指出，这些降低的来曲唑水平相当于估计每日剂量仅为1.5至2毫克，而非预期的2.5毫克。这种程度的减少是否具有临床重要性尚不清楚，但远轻于氨基导眠酮与他莫昔芬联用时看到的73%的下降。

实验室研究揭示了什么

最近的临床前数据引发了对芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合使用的担忧。Brodie等人（1998）使用了MCF-7细胞，这是一种众所周知的乳腺癌细胞系，经过稳定修饰以携带芳香化酶基因。这些细胞在卵巢切除（手术绝育）的裸鼠中培养，构建了一个产生自身雌激素的绝经后乳腺癌模型。

研究人员比较了他莫昔芬、来曲唑和阿那曲唑，单独使用和联合使用。关键发现令人警醒：在芳香化酶抑制剂基础上加用他莫昔芬，并未提供额外的益处。

事实上，虽然他莫昔芬与来曲唑的联合使用显著优于单用他莫昔芬，但单用来曲唑似乎优于他莫昔芬与来曲唑的联合使用。

这一结果表明，他莫昔芬实际上可能会干扰芳香化酶抑制带来的益处，而不是增加它。一种可能的解释是他莫昔芬微弱的类雌激素活性部分抵消了芳香化酶抑制剂实现的显著雌激素降低。

这对患者意味着什么

那么对患者的最终结论是什么？基于1999年可用的证据，将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬或孕激素联合使用并未改善晚期乳腺癌的预后。

具体而言，对于氨基导眠酮，多项随机试验的证据一致。联合用药并不优于单药，有时毒性更大。药物相互作用——氨基导眠酮平均降低他莫昔芬水平73%，醋酸甲地孕酮79%，醋酸甲羟孕酮50%至60%——可能解释了大部分失败原因。

对于较新的芳香化酶抑制剂，情况仍在发展中。来曲唑并未显著降低他莫昔芬水平，这是一个令人鼓舞的差异。即使联合使用，雌激素抑制作用依然强大，雌二醇中位降低88.5%。这些发现意味着可以合理考虑进行大型III期试验。

然而，Brodie等人（1998）的实验室数据引入了谨慎态度。如果单用芳香化酶抑制剂优于联合使用，那么将它们与他莫昔芬联合实际上可能会稀释给患者带来的益处。

作者的最终结论直接而审慎：将芳香化酶抑制剂与抗雌激素药物（如他莫昔芬）联合使用的概念仍然具有吸引力，但需要进一步的临床前和临床研究。将芳香化酶抑制剂与其他激素制剂联合使用的价值仍有待确立。

本综述的局限性

本综述存在重要的局限性，患者应充分了解：

• 药物陈旧，时代久远。 所有随机对照试验均使用氨基导眠能（aminoglutethimide），这是一种第一代芳香化酶抑制剂，目前已不常用。该药需要补充氢化可的松，且副作用显著。
• 样本量小。 几项试验的样本量非常小。例如，Corkery 等人（1982年）的研究每组仅纳入 9 至 11 名患者。小型试验可能会遗漏真实的差异，但也可能产生不可靠的结果。
• 药代动力学研究样本极小。 Lien 关于他莫昔芬的研究仅包括六名女性。Dowsett 关于来曲唑的研究仅包括 10 名患者。Ingle 的初步研究包括 17 人。
• 未发表的初步数据。 Ingle 团队关于来曲唑联合他莫昔芬的药代动力学结果在当时被描述为未发表的工作，意味着它们尚未经过完整的同行评审。
• 侧重于晚期疾病。 这些试验是在患有转移性或晚期乳腺癌的女性中进行的。研究结果可能无法直接转化为辅助治疗阶段的情况，在辅助治疗阶段，女性在手术后服用激素药物以预防复发。
• 特定的患者人群。 Russell 试验要求肿瘤为雌激素受体阳性，且此前对他莫昔芬有获益。结果可能不适用于激素受体阴性疾病，或此前未对激素治疗产生反应的女性。
• 缺乏关于新组合的 III 期数据。 截至 1999 年，尚无大型随机对照试验确立来曲唑联合他莫昔芬在患者中是否优于单用来曲唑。
• 动物模型的局限性。 Brodie 的临床前研究结果来自植入人类乳腺癌细胞的小鼠模型。虽然具有参考价值，但动物模型并不能完美预测患者在人体内的反应。

给患者的建议

这项研究属于医学史上的特定时刻——1999 年，当时芳香化酶抑制剂刚刚进入常规治疗。自那时以来，治疗方案已发生显著演变。尽管如此，本综述中的几个实用教训仍然具有相关性。

1. 询问任何联合用药的依据。 如果您的肿瘤科医生建议联合使用两种激素疗法，请询问支持该联合方案有哪些证据，以及是否已排除药物相互作用。
2. 了解您的激素受体状态。 激素治疗主要针对雌激素受体阳性或孕激素受体阳性的肿瘤。这些试验聚焦于这类患者群体。
3. 芳香化酶抑制剂与其他激素药物联合使用的价值仍有待确立。在综述的研究中，氨基导眠能降低了血液中他莫昔芬和醋酸甲地孕酮的水平。
4. 了解单药治疗通常是标准方案。 在本综述中，没有任何联合方案优于最佳的单药治疗。芳香化酶抑制剂和他莫昔芬各自作为单独的治疗选项仍然有效。
5. 询问副作用。 在规模最大的试验（Rose 1986）中，添加氨基导眠能增加了毒性，但未改善疗效。更多的药物可能意味着更多的副作用，而没有更多的疗效。
6. 寻找临床试验。 作者强调需要进一步的研究。请咨询您的肿瘤科团队，是否有当前的临床试验探索与您情况相关的新激素联合方案。

最重要的是，本综述强调了癌症医学的一个关键原则：更多的治疗并不总是更好的治疗。治疗方案中增加的每种药物都伴随着相互作用、副作用和意外伤害的潜在风险。关于激素治疗（单独使用或联合使用）的决定应始终个体化，基于您特定的肿瘤特征、既往治疗史和整体健康状况。

常见问题解答

乳腺癌的激素治疗是什么？为什么研究人员认为联合使用两种激素药物可能会更有效？

激素治疗通过阻断或降低雌激素来治疗乳腺癌，而雌激素会促进许多肿瘤的生长。由于多类药物以不同方式发挥作用，医生们推测同时抑制雌激素的产生和雌激素受体可能会改善疗效。然而，这项综述发现，将较旧的芳香化酶抑制剂与他莫昔芬或孕激素联合使用并未改善结果。

在回顾的临床试验中，将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬或孕激素联合使用是否改善了乳腺癌的治疗结果？

没有。在使用旧药氨基导眠能（aminoglutethimide）的十项随机试验中，与单药治疗相比，联合用药并未显著改善缓解率、疾病进展时间或生存率。在某些试验中，联合用药导致了更多的副作用。药物相互作用降低了伴侣药物的血药浓度，这很可能解释了联合治疗失败的原因。

为什么氨基导眠能（aminoglutethimide）与他莫昔芬或孕激素联合使用未能帮助患者？

氨基导眠能加速了体内对他莫昔芬和孕激素的分解。在一项针对六名女性的研究中，它使他莫昔芬的血药浓度平均降低了73%。它还使醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）水平降低79%，使醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）水平降低50%至60%，因此伴侣药物用于抗癌的可用性降低。

将新药来曲唑（letrozole）与他莫昔芬或孕激素联合使用是否引起了类似的药物相互作用？

没有。在一项针对17名患者的试点研究中，来曲唑并未系统性地降低他莫昔芬或其主要代谢物的水平，且雌激素抑制作用依然强劲。另一项针对10名患者的研究发现，加入他莫昔芬后，来曲唑的水平下降了约30%——远低于氨基导眠能观察到的73%降幅——但这在临床上是否有意义尚不清楚。

实验室研究关于将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合使用显示了什么结果？

在植入表达芳香化酶的人类乳腺癌细胞的小鼠中，在来曲唑（letrozole）或阿那曲唑（anastrozole）基础上加用他莫昔芬，并未比单独使用芳香化酶抑制剂带来额外益处。单独看来曲唑似乎优于联合用药，这可能是因为他莫昔芬微弱的类雌激素活性部分抵消了芳香化酶抑制剂的降雌激素作用。

这项研究综述的局限性是什么？

所有随机试验均使用了旧药氨基导眠能（aminoglutethimide），许多试验样本量较小，且药代动力学研究仅包括6至17名患者。部分试点数据未发表。这些试验涉及晚期乳腺癌，而非早期疾病，因此结果可能不适用于激素受体阴性肿瘤。截至1999年，尚未完成针对新组合的大型III期临床试验。

在开始将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合用于乳腺癌的激素治疗之前，我是否应该寻求第二诊疗意见？

研究表明，将芳香化酶抑制剂与他莫昔芬或孕激素联合使用并未改善晚期乳腺癌的治疗结果；在某些情况下，联合用药降低了另一种药物的血液浓度。对于来曲唑（letrozole）等新药，实验室研究甚至提示加用他莫昔芬可能会降低单独使用芳香化酶抑制剂的疗效。由于增加药物可能会在不提高疗效的情况下增加副作用，寻求第二诊疗意见有助于澄清您推荐的联合方案是否有证据支持，或者单药激素治疗是否是更好的选择。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于同行评审的科学出版物：

Original title: "Combination hormonal therapy involving aromatase inhibitors in the management of women with breast cancer"

Journal: Endocrine-Related Cancer (1999), volume 6, pages 265–269. Published by the Society for Endocrinology.

这篇患者友好型文章是作为原创研究的翻译而创建的，仅供教育目的。它不能替代您的肿瘤护理团队提供的个性化医疗建议。