Brustkrebs während der Schwangerschaft — Epidemiologie, Phänotypen, Manifestation während der Schwangerschaft und therapeutische Optionen

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie häufig ist Brustkrebs während der Schwangerschaft?
• Wie sich Brustkrebs während der Schwangerschaft äußert
• Diagnose von Brustkrebs während der Schwangerschaft
• Verständnis des Strahlenrisikos für den Fötus
• Tumorarten und Biologie
• Therapieprinzipien: Der große Überblick
• Chirurgie während der Schwangerschaft
• Sentinel-Lymphknoten-Staging und Medikamentensicherheit
• Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen der Evidenz
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• Brustkrebs ist der häufigste Krebs während der Schwangerschaft und betrifft etwa 1 von 3.000 bis 1 von 10.000 schwangeren Frauen, was jährlich 2.000 bis 4.000 Frauen in Europa entspricht.
• Eine Operation ist in jedem Trimester sicher, eine Strahlentherapie ist im ersten Schwangerschaftsdrittel möglich, und eine Chemotherapie kann ab der 12. Schwangerschaftswoche sicher verabreicht werden.
• Eine endokrine (hormonblockierende) Therapie und eine HER2-zielgerichtete Therapie sind während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert und müssen bis nach der Entbindung warten.
• Jeder verdächtige Brustklumpen oder Ausfluss aus der Brustwarze, der während der Schwangerschaft zwei Wochen oder länger anhält, sollte untersucht werden, auch wenn etwa 80 % dieser Läsionen gutartig sind.

Warum diese Forschung wichtig ist

Krebs während der Schwangerschaft ist selten. Etwa 1 von 1.000 Schwangerschaften wird durch Krebs bei der Mutter kompliziert, und Brustkrebs ist die häufigste dieser Krebserkrankungen. Die Autoren dieses Übersichtsartikels weisen darauf hin, dass die Anzahl der Fälle wahrscheinlich steigen wird. Zwei Trends treiben diesen Anstieg voran: Frauen verschieben die Schwangerschaft in ein höheres Alter. Die weiter verbreitete Anwendung genomweiter nicht-invasiver pränataler Tests deckt zufällig entdeckte mütterliche Krebsarten während der Schwangerschaft auf. Dieser Bluttest bei der Mutter screenet auf fetale chromosomale Aberrationen.

Die Behandlung von Krebs während der Schwangerschaft ist ein Balanceakt. Ärzte müssen das Leben der Mutter schützen, während sie den sich entwickelnden Fötus schützen. Die Autoren betonen, dass ein spezialisiertes multidisziplinäres Team — Spezialisten aus vielen Fachgebieten, die zusammenarbeiten — unerlässlich ist. Im Jahr 2012 gründete die Niederlande einen multidisziplinären Beratenden Ausschuss für Krebs in der Schwangerschaft. Dieses virtuelle Tumorboard gibt Klinikerinnen und Klinikern schnellen Zugang zu individuell zugeschnittenen Ratschlägen bei diagnostischen und therapeutischen Dilemmata. Zu den Mitgliedern gehören Chirurginnen und Chirurgen für Onkologie, gynäkologische Onkologinnen und Onkologen, Expertinnen und Experten für schwangerschaftsbezogene Medizin, Fertilitätsexpertinnen und -experten, Strahlentherapeutinnen und -therapeuten, medizinische Onkologinnen und Onkologen, Hämatologinnen und Hämatologen, pädiatrische Onkologinnen und Onkologen sowie Kinderärztinnen und -ärzte, Bildgebungsspezialistinnen und -spezialisten, eine klinische Pharmakologin, ein Klinischer Pharmakologe und eine Ethikerin.

Das Kernprinzip ist einfach zu formulieren, aber schwer umzusetzen. Frauen sollten wann immer möglich zeitnah eine aktuelle Krebsbehandlung erhalten. Die Schwangerschaft sollte so lange wie möglich aufrechterhalten werden. Die Behandlungsstrategie sollte von einem multidisziplinären Team definiert werden, das sorgfältig die Auswahl, die Abfolge und den Zeitpunkt jeder Behandlungsmethode abwägt. Der Beginn der Krebsbehandlung während der Schwangerschaft senkt oft die Risiken einer vorzeitigen Entbindung und Frühgeburtlichkeit.

Wie häufig ist Brustkrebs während der Schwangerschaft?

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart während der Schwangerschaft. Dies spiegelt einfach wider, wie häufig Krebs bei Frauen im gebärfähigen Alter ist — etwa 10 % aller Brustkrebspatientinnen sind unter 40 Jahre alt.

Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA, definiert als Alter von 15 bis 39 Jahren) ist Brustkrebs die häufigste Krebsdiagnose. Die altersstandardisierte Inzidenz beträgt 22,9 neue Fälle pro 100.000 weibliche AYA, und die altersstandardisierte Sterblichkeitsrate beträgt 2,2 pro 100.000 weibliche AYA.

Die Terminologie in diesem Bereich war inkonsistent. Die Begriffe "schwangerschaftsassoziiertes Mammakarzinom" (PABC) und "Brustkrebs während der Schwangerschaft" (PrBC) wurden locker verwendet. PABC fasst oft Brustkrebs, der während der Schwangerschaft diagnostiziert wird, und Brustkrebs, der innerhalb von 6 Monaten bis 1 Jahr nach der Entbindung diagnostiziert wird, zusammen. In jüngerer Zeit befürworten Experten, Brustkrebs, der während der Schwangerschaft diagnostiziert wird (PrBC), von Brustkrebs zu trennen, der in der postpartalen Phase auftritt (PPBC), die sich bis zu 5 bis 10 Jahre nach der Geburt erstrecken kann.

Die Zahlen setzen sich wie folgt zusammen:

• 0,2 % bis 2,6 % aller Brustkrebserkrankungen treten während der Schwangerschaft auf.
• 35 % bis 55 % aller Brustkrebsfälle bei Frauen unter 45 Jahren werden geschätzt innerhalb von 5 bis 10 Jahren nach der Schwangerschaft auftreten.
• PrBC findet sich bei 1 von 3.000 bis 1 von 10.000 Frauen, was etwa 2.000 bis 4.000 schwangeren Frauen in Europa pro Jahr entspricht.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für PrBC identifiziert. Die gleichen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, die bei altersstandardisiertem Brustkrebs in der Allgemeinbevölkerung auftreten, gelten auch hier. Frauen mit einer BRCA1-Keimbahnmutation (eine vererbte Mutation in einem Gen, das normalerweise DNA repariert) scheinen jedoch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von PrBC zu haben. Eine Studie an 20 Frauen mit schwangerschaftsassoziiertem Mammakarzinom verwendete ein Panel mit 94 Krebsgenen und fand heraus, dass 7 der Frauen pathogene Mutationen in BRCA1 oder CHEK2 trugen. Aufgrund ihres jungen Alters bei der Diagnose und der klinischen Konsequenzen für Verwandte sollten Frauen mit PrBC zur genetischen Beratung überwiesen werden.

Was eine große internationale Kohorte fand

Das International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy (INCIP) untersuchte 1.170 Patientinnen über einen Zeitraum von 20 Jahren. Die Forscher fanden heraus, dass 67 % der Patientinnen während der Schwangerschaft eine Krebsbehandlung erhielten und dass die Wahrscheinlichkeit, während der Schwangerschaft behandelt zu werden, im Laufe der Zeit zunahm. Dieser Anstieg war hauptsächlich auf die verstärkte Verwendung von Chemotherapie zurückzuführen.

Von 1.089 Einlingsschwangerschaften führten 955 (88 %) zu einer Lebendgeburt, und 48 % dieser Babys wurden vorzeitig geboren. Im Laufe der Zeit gab es mehr Lebendgeburten und weniger iatrogene Frühgeburten (durch medizinische Gründe bewusst ausgelöste Frühgeburten). Allerdings war die Exposition gegenüber antenataler Chemotherapie mit mehr fetalen Komplikationen verbunden. Antenatale Chemotherapie ist eine Chemotherapie, die vor der Geburt verabreicht wird. Spezifisch gab es mehr Neugeborene, die für das Gestationsalter klein waren. Es gab auch mehr Aufnahmen auf der neonatologischen Intensivstation (NICU).

Wie Brustkrebs während der Schwangerschaft in Erscheinung tritt

Schwangere Patientinnen mit Brustkrebs können dieselben Symptome bemerken wie nicht-schwangere Patientinnen — am häufigbar ein tastbarer Knoten oder ein Ausfluss aus der Brustwarze. Die Diagnose wird jedoch oft verzögert. Dies liegt daran, dass die Schwangerschaft normale physiologische Veränderungen der Brust verursacht, einschließlich Überfüllung, Hypertrophie (Vergrößerung), Ausfluss aus der Brustwarze und einer erhöhten Dichte des Brustgewebes. Diese Veränderungen können einen Tumor verbergen. Infolgedessen werden Frauen möglicherweise in fortgeschritteneren Krankheitsstadien diagnostiziert.

Die Autoren raten dringend dazu, jede verdächtige oder tastbare Schwellung, die während der Schwangerschaft zwei Wochen oder länger anhält, untersuchen zu lassen. Dies gilt auch, da etwa 80 % der während der Schwangerschaft gefundenen Brustläsionen als gutartig (nicht krebsartig) befunden werden.

Diagnose von Brustkrebs während der Schwangerschaft

Die Untersuchung einer tastbaren Schwellung in der Schwangerschaft umfasst drei Schritte: klinische Untersuchung, Bildgebung und Biopsie.

Lokale Stadieneinteilung (Untersuchung der Brust und der Lymphknoten)

Brustultraschall, einschließlich des axillären Bereichs (der Achselhöhle, in der sich die Lymphknoten befinden), ist die erste Wahl bei der Bildgebung. Ultraschall verwendet keine ionisierende Strahlung und kann offensichtliche gutartige Läsionen wie Zysten und Galaktozelen (milchgefüllte Zysten), die keiner weiteren Bewertung bedürfen, sofort identifizieren. Bei verdächtigen Läsionen kann eine Biopsie durchgeführt werden.

Die kombinierte Sensitivität (Fähigkeit, Krebs korrekt zu identifizieren) und Spezifität (Fähigkeit, Krebs korrekt auszuschließen) des Ultraschalls zur Erkennung von Malignitäten in der Schwangerschaft betragen 80,1 % bzw. 88,4 %.

Es kann auch eine initiale Mammographie durchgeführt werden, entweder mit einer einzelnen mediolateral-obliquen Ansicht (MLO, eine schräge Seitenansicht) oder mit einem Zwei-Ansichts-Verfahren (MLO plus kraniokaudal, eine Ansicht von oben nach unten). Das Krankheitsstadium sollte mithilfe des TNM-Staging-Systems der American Joint Committee on Cancer (AJCC) für Tumor-Lymphknoten-Metastasen bewertet werden. Ultraschall wird mit Mammographie kombiniert, indem kraniokaudale und mediolateral-oblique Ansichten beider Brüste verwendet werden. Damit werden das Ausmaß des Tumors, Multifokalität oder eine bilaterale Erkrankung beurteilt. Multifokalität bedeutet mehr als einen Tumorherd in derselben Brust. Bilaterale Erkrankung bedeutet Krebs in beiden Brüsten.

Der zusätzliche Nachweis durch die Kombination von Ultraschall und Mammographie ist vergleichbar mit einer kontrastmittelverstärkten MRT der Brust: 15,5 % Tumornachweis in derselben Brust und 3,9 % in der gegenüberliegenden Brust. Ultraschall wird auch zur Beurteilung des regionalen Lymphknotenstatus verwendet, und verdächtige Knoten können durch Feinnadelaspiration oder Biopsie bestätigt werden. Im Allgemeinen kann eine kontrastmittelverstärkte MRT der Brust während der Schwangerschaft entfallen.

Die Frage nach MRT und Gadolinium-Kontrastmittel

Außerhalb der Schwangerschaft wird eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung bei familiärem Brustkrebs im Zusammenhang mit BRCA-Mutationen in Betracht gezogen. Eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung wird auch bei lobulärem Krebs, dichtem Brustgewebe oder dem Verdacht auf Multizentrizität oder Multifokalität erwogen. Eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung wird vor einer neoadjuvante Therapie in Betracht gezogen, also einer Behandlung, die vor der Operation durchgeführt wird. Eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung wird erwogen, wenn die Befunde unklar oder widersprüchlich sind.

Während der Schwangerschaft ist die gadoliniumbasierte Kontrastmittelverstärkung (ein metallbasierter Farbstoff zur Schärfung von MRT-Bildern) jedoch umstritten. Es sind keine teratogenen Wirkungen dieser Substanzen beim Menschen bekannt, aber die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA klassifiziert sie als Schwangerschaftskategorie C. Gadoliniumbasierte Kontrastmittel passieren die Plazenta und gelangen in den fötalen Kreislauf. Nach der Ausscheidung im Urin können kleine Mengen, die in der Fruchtwasser verbleiben, in potenziell toxische freie Gadolinium-Ionen dissoziieren, mit unklaren langfristigen Auswirkungen auf den Fötus.

Daher ist eine kontrastmittelverstärkte MRT möglich, sollte jedoch während der Schwangerschaft nur dann durchgeführt werden, wenn sie die klinische Entscheidungsfindung beeinflusst und ein Aufschieben bis nach der Entbindung keine Option ist. Wenn sie verwendet wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis an Gadolinium verabreicht werden.

Distant Staging (Untersuchung auf Metastasierung)

Wie außerhalb der Schwangerschaft sollte eine weitere Stadieneinteilung nur bei hochriskatem frühem Brustkrebs durchgeführt werden. Dazu gehören klinisch positive axilläre Lymphknoten, große Tumoren (5 cm oder mehr), aggressive Tumorbiologie sowie klinische Anzeichen, Symptome oder Laborwerte, die auf eine metastasierte Erkrankung (gestreuten Krebs) hindeuten. In solchen Situationen werden ein CT-Scan der Brust, abdominelle Bildgebung und eine Knochenszintigraphie in Betracht gezogen.

PET/CT-Scans (Positronen-Emissions-Tomographie kombiniert mit Computertomographie) können die herkömmliche Bildgebung ersetzen, sind jedoch bei lobulärem Krebs und Tumoren niedrigen Grades möglicherweise weniger sensitiv.

Während der Schwangerschaft sind Ultraschall und MRT die bevorzugten Bildgebungsverfahren, da sie keine ionisierende Strahlung beinhalten und sehr genau arbeiten. Die Bildgebung mit ionisierende Strahlung kann selektiv in ungelösten Fällen durchgeführt werden. Zur Bildgebung mit ionisierende Strahlung gehören CT und PET/CT. Dies erfolgt, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt. Dies erfolgt, wenn die Ergebnisse die klinische Versorgung verändern und nicht verschoben werden können. Die Strahlendosen sollten so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar gehalten werden, und eine kumulative fötale Strahlenexposition von über 100 mGy sollte vermieden werden.

Die fötale Exposition gegenüber ionisierende Strahlung und die damit verbundenen fötalen Risiken hängen vom Gestationsalter, der Strahlendosis, der Expositionszeit und, falls zutreffend, dem verwendeten Radionuklid ab.

Verständnis des Strahlenrisikos für den Fötus

Die Autoren beschreiben zwei Kategorien von Strahlenschäden. Zeitpunkt und Ausmaß des Risikos sind von enormer Bedeutung.

Deterministische Effekte (Schäden, die erst oberhalb einer Schwellendosis auftreten) wie Fehlgeburt, Wachstumsrestriktion, kongenitale Fehlbildungen, Mikrozephalie (abnorm kleiner Kopf) oder beeinträchtigte fetale Entwicklung können auftreten, wenn die fetale Exposition eine Schwelle von 100 bis 200 mGy überschreitet. Im Allgemeinen kann der Einfluss der Strahlung auf die Schwangerschaft fetalen Tod in den ersten 2 Wochen nach der Empfängnis, Fehlbildungen bis zum 2. Monat und eine Verringerung des IQ zwischen dem 3. und 6. Monat umfassen.

Von der 8. bis zur 15. Schwangerschaftswoche ist der Fötus am anfälligsten für strahleninduzierte geistige Behinderung. Es kommt zu einer Verringerung von 21 IQ-Punkten pro 1.000 mGy oberhalb einer Schwelle von etwa 50 mGy. Von der 16. bis zur 25. Woche beträgt die Verringerung 13 IQ-Punkte pro 100 mGy oberhalb einer Schwelle von etwa 50 mGy. Nach der 25. Woche wurde kein klarer Zusammenhang beschrieben.

Wichtig ist, dass die Strahlendosen aus routinemäßigen diagnostischen Untersuchungen bis zu 100-mal niedriger sind als diese Schwellenwerte. Bei der Notwendigkeit mehrerer Bildgebungsuntersuchungen ist besondere Vorsicht bezüglich der kumulativen fetalen Strahlenexposition geboten, um ein versehentliches Überschreiten der Schwelle zu vermeiden.

Stochastische Effekte (zufällige, unvorhersehbare Effekte) sind onkogene oder mutagene Wirkungen der Strahlenexposition, die keine sichere Schwelle aufweisen. Das karzinogene Risiko erscheint im ersten Trimenon am höchsten. Eine fetale Exposition von 10 bis 20 mGy kann das Hintergrundrisiko für Leukämie im Kindesalter um den Faktor 1,5 bis 2,0 erhöhen, bei einer Hintergrundrate von etwa 1 zu 3.000.

Nur die direkte Exposition innerhalb des Strahlenfeldes erhöht das fetale Risiko. Die indirekte fetale Exposition durch Streustrahlung ist vernachlässigbar. Das bedeutet, dass eine abdominale Abschirmung während der Röntgenaufnahme oder CT nicht erforderlich ist — und sogar die interne Streuung erhöhen könnte.

Wie viel Strahlung liefern verschiedene Untersuchungen?

Zum Kontext: Die jährliche Hintergrundstrahlung beträgt 1,1 bis 2,5 mGy. Die folgende Tabelle zeigt typische fetale Strahlendosen aus verschiedenen Techniken.

Die Strahlendosen können je nach den Eigenschaften des verwendeten Bildgebungsgeräts und der Technik variieren, und die Dosen haben in den letzten Jahrzehnten für verschiedene bildgebende Verfahren abgenommen. Bei nuklearmedizinischen Untersuchungen hängt die fetale Exposition auch von den physikalischen und biochemischen Eigenschaften des Nuklids ab.

Um die Einheiten verständlich zu erklären: Die Exposition wird in Roentgen gemessen, was der pro Kilogramm Luft erzeugten Ionenmenge entspricht. Die Dosis wird in rad oder Gray gemessen, was der pro Kilogramm Gewebe abgegebenen Energie entspricht. 1 Gy entspricht 100 rad und 1 Gy entspricht 1.000 mGy. Die relative effektive Dosis wird in rem oder Sievert gemessen, was der für die biologische Wirksamkeit normierten abgegebenen Energie entspricht. 1 Sv entspricht 100 rem. Bei diagnostischen Röntgenstrahlen entspricht 1 rad 1 rem und 1 Gy entspricht 1 Sv.

Alternativen zu standardmäßigen Staging-Untersuchungen

Ganzkörper-Diffusionsgewichtete MRT kann zur Staging-Einteilung verwendet werden, wenn verfügbar. Aktuelle Studien zeigen eine hervorragende diagnostische Leistung bei der Erkennung von Fernmetastasen (einschließlich skelettaler, hepatischer und peritonealer Ausbreitung) sowie von Lymphknotenmetastasen bei schwangeren Krebspatientinnen. Diese Studien zeigten auch eine hohe Übereinstimmung zwischen verschiedenen Auswertern, eine Genauigkeit von 90 % für die Erkennung des Primärtumors, 98,5 % bis 99,5 % für die Erkennung von Lymphknotenmetastasen und 90 % bis 100 % für die Erkennung von Fernmetastasen.

In der nuklearmedizinischen Bildgebung können die beiden am häufigsten verwendeten Tracer — 18F-Fluorodesoxyglucose (FDG) und Technetium (Tc-99m) — bei schwangeren Patientinnen sicher verwendet werden. Mehrere Maßnahmen können die fetale Strahlendosis während nuklearmedizinischer Untersuchungen minimieren:

1. Sorgfältige Dosisberechnung, die physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft berücksichtigt.
2. Verwendung eines Blasenkatheters zusammen mit intravenöser Hydratation, um eine Ansammlung des Tracers in der mütterlichen Blase zu vermeiden.
3. Anpassung der Scanzeit.

Die Standardanwendung der Hybridbildgebung mit CT wird jedoch die kumulative fetale Strahlenexposition erhöhen. Als Alternative ist PET/MRT eine vielversprechende Entwicklung mit verbesserter Erkennung von Fernmetastasen im Vergleich zu PET/CT. Bisher wurde diese Technik nur in einer kleinen Serie schwangerer Krebspatientinnen spezifisch untersucht, wobei sie eine sehr niedrige fetale Strahlendosis von 3,3 mGy ergab.

Tumorarten und Biologie

Die pathologische Diagnose sollte auf einer Kernnadelbiopsie basieren, gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem AJCC TNM-Staging-System. Brustkrebs wird in die Stadien 0 bis IV eingeteilt. Das Staging umfasst prognostische Informationen über die Tumorbiologie. Dazu gehören der Tumorggrad, Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Dazu gehören auch Ki-67, ein Marker für die Geschwindigkeit der Zellteilung, und Genexpressionsdaten, wenn zutreffend.

Die Genexpressionsanalyse kann Brustkrebs in vier Typen einteilen:

• Luminal A: ER-positiv, PR-positiv, HER2-negativ, niedriges Ki67.
• Luminal B: ER-positiv, PR-positiv, entweder HER2-negativ oder HER2-positiv, hohes Ki67.
• HER2-reich: ER-negativ, PR-negativ, HER2-positiv.
• Basales Subtyp: ER-negativ, PR-negativ, HER2-negativ (auch als dreifach-negatives Mammakarzinom bezeichnet).

Brustkrebs während der Schwangerschaft ähnelt den Phänotypen, die bei jungen Patientinnen mit Brustkrebs am häufigsten vorkommen. Dabei handelt es sich hauptsächlich um hochgradige invasive Karzinome, sonst nicht näher spezifiziert (NOS). Diese Karzinome weisen oft Merkmale auf, die mit einem aggressiven Verhalten und größeren Tumoren verbunden sind. Bei diesen Karzinomen ist auch die Häufigkeit von positiven Lymphknoten und lymphovaskulären Invasionen höher. Eine lymphovaskuläre Invasion bedeutet, dass sich Krebszellen innerhalb von Lymph- oder Blutgefäßen befinden.

Vergleich zwischen schwangeren und nicht-schwangeren Patientinnen

Eine große Kohorte aus zwei Registern (INCIP und die Deutsche Gesellschaft für Mammologie) verglich 662 schwangere Krebspatientinnen mit 1.082 nicht-schwangeren Krebspatientinnen, alle bis zu 45 Jahre alt. Schwangere Patientinnen hatten häufiger:

• Brustkrebs im Stadium II: 60,1 % vs. 56,1 % (p=0,035, statistisch signifikant).
• Tumore vom Grad 3: 74,0 % vs. 62,2 % (p<0,001, hochsignifikant).
• Hormonrezeptor-negative Tumore: 48,4 % vs. 34,0 % (p<0,001).
• Dreifach-negatives Mammakarzinom: 38,9 % vs. 26,9 % (p<0,001).

HER2 war bei 29,2 % der schwangeren Patientinnen positiv, ein Unterschied, der nicht statistisch signifikant war.

Aufgeschlüsselt nach biologischem Subtyp ist Brustkrebs während der Schwangerschaft seltener vom Typ Luminal A und häufiger dreifach-negativ:

Molekulare Unterschiede

Die am häufigsten mutierten Gene bei Patientinnen mit Mammakarzinom sind TP53 und PIK3CA, ohne signifikante Unterschiede zwischen schwangeren und nicht-schwangeren Patientinnen. Andere molekulare Merkmale unterscheiden sich jedoch. Schwangerschafts-assoziiertes Mammakarzinom zeigt eine höhere Häufigkeit von Mutationen in der Mucin-Genfamilie und eine Anreicherung des mutationalen Merkmals einer Defizienz imMismatch-Reparaturmechanismus.

Die Mucin-Genfamilie spielt eine wichtige Rolle bei Glykosylierungsmechanismen (dem Prozess, bei dem Zucker an Proteine gebunden werden). Veränderungen der biologischen Funktionen der Glykosylierung stehen im Zusammenhang mit der Karzinogenese des Mammakarzinoms (die Entwicklung von Brustkrebs) und Metastasierung (Ausbreitung).

Ein aktueller systematischer Überblick fasst alle verfügbaren Daten zum genomischen Hintergrund und zu den Genmutationsmustern schwangerschafts-assoziierten Mammakarzinoms im Vergleich zu nicht-schwangeren Patientinnen zusammen. Der Überblick ergab eine abnorme (unregelmäßige) Expression mehrerer Gruppen von Genen:

• Onkogene, wie MYC, FOS und MUC1.
• Regulatoren der Apoptose (Gene, die den programmierten Zelltod steuern).
• Transkriptionsregulatoren.
• Gene, die an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt sind, wie Sig20 und BRCA1.
• Gene, die an der Zellproliferation beteiligt sind, wie IGF1 und MKI67.
• Gene, die an der Immunantwort beteiligt sind, wie PD1 und PDL1.

Im Gegensatz dazu waren die am stärksten herunterregulierten Gene Tumorsuppressorgene (TP53 und PTEN). Zu den am stärksten herunterregulierten Genen gehörten auch Gene, die den Zellzyklus regulieren (BCL2). Zu den am stärksten herunterregulierten Genen gehörten auch Gene, die an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt sind. Zu den am stärksten herunterregulierten Genen gehörten auch Gene, die an der Proteinmodifikation und dem Transport beteiligt sind. Forscher vermuten, dass diese Merkmale das Tumorwachstum während der Schwangerschaft oder nach der Geburt bei Brustkrebs fördern können, wobei deutliche Unterschiede zwischen Brustkrebs während der Schwangerschaft und postpartalem Brustkrebs bestehen.

Grundlagen der Behandlung: Der große Überblick

Das Ziel der Behandlung ist das bestmögliche onkologische Ergebnis für die schwangere Patientin. Ärztinnen und Ärzte sollten daher, wann immer möglich, den Standard der Versorgung für nicht-schwangere Patientinnen einhalten.

Die Merkmale der Patientin und des Tumors, das Stadium, das Gestationsalter sowie die Wünsche der Patientin und ihres Partners bezüglich der Schwangerschaft leiten alle die therapeutische Strategie. Es sollte klar sein, ob die Behandlung kurativ oder palliativ (auf die Linderung von Symptomen statt auf die Heilung gerichtet) ist und welche Behandlungsmodalität zuerst priorisiert werden soll. Die Prognose wird natürlich Entscheidungen über die Fortsetzung der Schwangerschaft beeinflussen.

Ein multidisziplinäres Team sollte die medizinischen (obstetrischen), onkologischen, strahlentherapeutischen, pädiatrischen, molekular- und klinisch-genetischen, ethischen und psychologischen Aspekte bewerten und abwägen. Die Patientin und ihr Partner benötigen eine sorgfältige Beratung zu Behandlungsoptionen, maternalen und fetalen Risiken sowie Entscheidungen über die Fortsetzung oder Beendigung der Schwangerschaft.

Entscheidend ist, dass die Beendigung der Schwangerschaft nicht als vorteilhaft für das Ergebnis erwiesen wurde. Eine vorzeitige Entbindung oder eine unnötige Verzögerung der Diagnose oder Behandlung, um die Therapie erst nach der Entbindung zu beginnen, sollte daher vermieden werden. Die Frühgeburtlichkeit kann oft minimiert werden, indem die Krebstherapie während der Schwangerschaft begonnen wird.

Basierend auf den Gesamtergebnissen der Überprüfung lassen sich die Behandlungsmodalitäten wie folgt aufschlüsseln:

• Chirurgie ist in allen Trimestern möglich.
• Strahlentherapie ist während der Schwangerschaft im ersten Halbjahr möglich.
• Chemotherapie kann ab der 12. Woche der Schwangerschaft sicher verabreicht werden.
• Hormontherapie (hormonblockierende Behandlung) und HER2-Zieltherapie sind während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert.

Chirurgie während der Schwangerschaft

Die Brustkrebschirurgie kann in jedem Stadium der Schwangerschaft sicher durchgeführt werden. Die derzeit verwendeten Anästhetika in Standardkonzentrationen sind nicht dafür bekannt, teratogene Effekte (Effekte, die Geburtsfehler verursachen) zu haben. Wie viel anästhetische Medikation die Plazenta passiert, hängt von ihrer Lipophilie (Fettlöslichkeit), dem Ionisierungsgrad, der Molekülmasse und der Proteinbindung ab.

Der Zeitpunkt der Operation sollte basierend auf den Merkmalen der Patientin und des Tumors, dem Gestationsalter und den Präferenzen bestimmt werden. Elektive Eingriffe sollten bis nach der Entbindung verschoben werden.

Im Allgemeinen umfassen die Risiken einer Operation während der Schwangerschaft vorzeitige Wehen, Fehlgeburt und fetale Distress. Bei nicht-abdominellen Eingriffen sind diese Risiken jedoch gering. Eine angemessene maternale Versorgung in der perioperativen Phase (um den Zeitpunkt der Operation herum) ist am wichtigsten für das Wohlbefinden des Fötus.

Spezifische Vorsichtsmaßnahmen, die die Autoren hervorheben:

• Legen Sie die Patientin nach der 20. Woche der Schwangerschaft in eine linksseitige Schräglage, um das Volumen der Vena cava (Blutrückfluss zum Herzen) zu optimieren.
• Verhindern Sie Hypoxie (niedriger Sauerstoffgehalt), Hypotonie (niedriger Blutdruck), Hypoglykämie (niedriger Blutzucker), Fieber, Schmerzen, Infektionen und Thrombosen (Blutgerinnsel), da diese die Gesundheit und Entwicklung des Fötus schädigen können.
• Verstehen Sie, dass die Plazentaperfusion primär vom maternalen Blutdruck abhängt und keine Autoregulation aufweist. Eine maternale Hypotonie durch Blutverlust oder Hypovolämie (niedriges Blutvolumen) kann daher die Perfusion verringern und fetale Hypoxie verursachen.
• Geben Sie eine angemessene Thromboprophylaxe mit niedrigmolekularem Heparin (LMWH), um das Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (Blutgerinnseln in den Venen) zu reduzieren.
• Behandeln Sie Schmerzen angemessen, da übermäßige Schmerzen vorzeitige Wehen auslösen können.

Die Überwachung der fetalen Herzfrequenz (FHF) mittels Kardiotokographie (CTG) während der Operation ist umstritten. CTG ist eine kontinuierliche elektronische Aufzeichnung des Herzschlags und der Wehen des Babys. Die Überwachung der fetalen Herzfrequenz kann jedoch helfen, eine fetale Distress zu erkennen. Dies hängt vom Gestationsalter und der potenziellen Lebensfähigkeit ab. Wenn eine fetale Überwachung durchgeführt wird, empfehlen die Autoren, die Operation in einer Einrichtung mit neonatologischen und pädiatrischen Diensten durchzuführen und einen Geburtshelfer sofort verfügbar zu haben. Geburtshelfer sollten wissen, dass FHF-Muster durch Anästhesie und Operation beeinflusst werden. Dennoch ist ein CTG vor und nach einem Eingriff eine Mindestanforderung. Wenn Anzeichen einer fetalen Distress auftreten, sollte das Personal die Lagerung der schwangeren Patientin ändern sowie Flüssigkeitsersatz und Sauerstoff verabreichen, unter anderem Maßnahmen.

Medikamente, die um die Operation herum als sicher gelten

Die Übersicht listet Medikamente auf, die während der Operation sicher verwendet werden können. Dazu gehören Desfluran, Propofol, Opioide (Sufentanil bis zu 30 mg und Morphium), Lidocain, Ketamin, perioperative Antiemetika (Ondansetron, Metoclopramid, Granisetron), Steroide (Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednison, Dexamethason) und Protonenpumpenhemmer.

Nicht empfohlene Medikamente sind NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika, außer wenn sie als Anti-Tokolytika zur Unterbrechung von Wehen verwendet werden) und Metamizol. Methylprednisolon, Hydrocortison und Prednison werden bevorzugt, da sie in der Plazenta aktiv metabolisiert werden und so niedrigere Konzentrationen im Fötus hinterlassen.

Auswahl des Eingriffs

Die Wahl der Brustkrebsoperation während der Schwangerschaft sollte denselben Richtlinien wie für nicht schwangere Frauen folgen, wobei bei Machbarkeit die brusterhaltende Therapie bevorzugt wird. Wenn eine sofortige Brustrekonstruktion in Betracht gezogen wird, sind prothetische Implantate möglich. Die autologe Rekonstruktion wird jedoch bis nach der Entbindung verschoben. Bei der autologen Rekonstruktion wird das eigene Gewebe der Patientin verwendet. In jedem Fall werden physiologische Veränderungen berücksichtigt.

Die Notwendigkeit einer Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation sollte nicht als Argument zugunsten einer Mastektomie herangezogen werden, da die Strahlentherapie nach der Entbindung beginnen kann.

Sentinel-Lymphknoten-Staging und Medikamentensicherheit

Das Sentinel-Lymphknoten-Staging (ein Verfahren, das den ersten Lymphknoten identifiziert und testet, zu dem sich Krebs wahrscheinlich ausbreitet) kann während der Schwangerschaft sicher durchgeführt werden. In einer Studie an prämenopausalen nicht schwangeren Patientinnen wurde eine peritumorale Injektion von 12 MBq 99m-Tc durchgeführt. Der Radiotracer wurde nur an der Injektionsstelle und im Sentinel-Lymphknoten nachgewiesen. Kein Teil des Radiotracers war im Abdomen nachweisbar. Die Sicherheit wurde in einer anderen Studie an 25 schwangeren Patientinnen mit 99m-Tc und/oder Methylblau bestätigt.

Eine wichtige Vorsichtsmaßnahme: Wenn ein Sentinel-Lymphknoten-Eingriff durchgeführt wird, sollte der blaue Farbstoff (Patent Blue®) vermieden werden. Er birgt ein geringes Risiko einer anaphylaktischen mütterlichen Reaktion (eine schwere allergische Reaktion) und daraus folgender fetaler Distress.

Was dies für Patientinnen bedeutet

Die zentrale Botschaft dieser Übersicht ist beruhigend, aber anspruchsvoll. Eine Schwangerschaft ist kein Grund, die Krebsbehandlung zu verzögern oder abzumildern. In den meisten Fällen können Frauen aggressiv behandelt werden, während sie ihre Schwangerschaft fortsetzen.

Die praktischen Konsequenzen für Patientinnen sind spezifisch:

• Sie können während der Schwangerschaft eine Chemotherapie erhalten, jedoch nicht vor der 12. Schwangerschaftswoche.
• Sie können in jedem Trimenon eine Brustoperation einschließlich Sentinel-Lymphknoten-Testung durchführen lassen.
• Sie können während der Schwangerschaft keine hormonblockierende Therapie oder HER2-zielgerichtete Therapie erhalten — diese müssen bis nach der Entbindung warten.
• Ultraschall und MRT sind die bevorzugten Bildgebungsverfahren; CT und PET/CT werden nur eingesetzt, wenn der Nutzen das fetale Risiko eindeutig überwiegt.
• Das fetale Wachstum sollte während des gesamten Verlaufs überwacht werden, und eine langfristige Nachsorge der Kinder in spezialisierten Zentren wird empfohlen.

Da Brustkrebs während der Schwangerschaft häufiger dreifach-negativ und von höherem Grad ist als Brustkrebs bei nicht schwangeren Frauen ähnlichen Alters, ist eine rasche Diagnose wichtig. Eine Schwellung, die länger als 2 Wochen anhält, verdient eine Bildgebung und gegebenenfalls eine Biopsie — auch wenn 8 von 10 solchen Schwellungen sich als gutartig erweisen.

Die Autoren betonen auch, dass ein vorzeitiger Geburtsbeginn ausschließlich zum Therapiebeginn meist der falsche Schritt ist. Eine Frühgeburt birgt eigene schwere Risiken, und der Beginn einer Krebstherapie während der Schwangerschaft reduziert oft die Notwendigkeit einer vorzeitigen Entbindung.

Einschränkungen der Evidenz

Dies ist ein Übersichtsartikel, keine neue klinische Studie. Es bestehen weiterhin mehrere wichtige Lücken.

Randomisierte Studien bei schwangeren Krebspatientinnen sind aus ethischen Gründen nicht durchführbar. Die meisten Erkenntnisse stammen aus Registern und Kohortenstudien, wie der INCIP-Kohorte mit 1.170 Patientinnen und der kombinierten INCIP-/German-Breast-Group-Kohorte mit 662 schwangeren und 1.082 nicht-schwangeren Patientinnen.

Die Sicherheit von PET/MRI wurde nur in einer kleinen Serie schwangerer Krebspatientinnen untersucht, trotz des vielversprechend niedrigen fetalen Strahlendosiswerts von 3,3 mGy. Die Langzeitwirkungen freier Gadolinium-Ionen, die im Fruchtwasser verbleiben können, sind weiterhin unklar. Und obwohl eine antenatale Chemotherapie mit einem höheren Anteil an klein für das Gestationsalter geborenen Neugeborenen und NICU-Admissionen assoziiert war, sind die Gründe für diese Assoziation nicht vollständig geklärt.

Praktische Empfehlungen

Basierend auf dieser Übersichtsarbeit sollten Patientinnen und Kliniker die folgenden Schritte berücksichtigen:

1. Melden Sie jede Brustverhärtung oder jeden Warzenhautausfluss, der während der Schwangerschaft 2 Wochen oder länger anhält. Gehen Sie nicht davon aus, dass es sich lediglich um eine Schwangerschaftsveränderung handelt.
2. Fordern Sie einen Brustultraschall als ersten bildgebenden Test an. Er ist in der Schwangerschaft sicher und genau.
3. Verlangen Sie eine Überweisung zur genetischen Beratung, da ein junges Diagnosealter das Vorliegen vererbter Mutationen wahrscheinlicher macht.
4. Fordern Sie die Betreuung durch ein multidisziplinäres Team mit Expertise in Krebs während der Schwangerschaft an. Dafür gibt es eigens eingerichtete Beratungsgremien.
5. Besprechen Sie mit Ihrem Team den vollständigen Ablauf und Zeitpunkt von Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, bevor Sie Entscheidungen über den Geburtszeitpunkt treffen.
6. Stellen Sie sicher, dass das fetale Wachstum während der Behandlung überwacht wird, und vereinbaren Sie eine langfristige kinderärztliche Nachsorge nach der Geburt.

Die Kernaussage der Autoren ist klar. Die Schwangerschaft sollte so lange wie möglich aufrechterhalten werden, die Therapie darf nicht verzögert werden, und jede Entscheidung sollte von einem multidisziplinären Team individuell getroffen werden, das mütterliche, fetale und familiäre Aspekte gemeinsam abwägt.

Häufig gestellte Fragen

Ich bin schwanger und habe eine Brustverhärtung festgestellt. Wie wahrscheinlich ist es, dass es sich um Krebs handelt?

Etwa 80 % der während der Schwangerschaft gefundenen Brustläsionen erweisen sich als gutartig (nicht-krebserregend). Dennoch sollte jede verdächtige oder tastbare Masse, die 2 Wochen oder länger anhält, untersucht werden. Die Diagnose wird oft verzögert, da normale Schwangerschaftsveränderungen – Überwölbung, Vergrößerung, Warzenhautausfluss und erhöhte Brustdichte – einen Tumor verdecken können, sodass Frauen möglicherweise in fortgeschritteneren Stadien diagnostiziert werden.

Welche Tests werden zur Diagnose von Brustkrebs während der Schwangerschaft verwendet?

Die Untersuchung umfasst klinische Untersuchungen, Bildgebung und Biopsie. Der Brustultraschall, einschließlich des Achselbereichs, ist die erste Wahl der Bildgebung, da er keine ionisierende Strahlung verwendet und gutartige Zysten identifizieren kann. Auch eine initiale Mammographie kann durchgeführt werden. Bei verdächtigen Läsionen wird eine Kernstanzbiopsie durchgeführt. Eine kontrastmittelgestützte Brust-MRT kann während der Schwangerschaft in der Regel entfallen.

Kann ich während der Schwangerschaft eine Operation wegen Brustkrebs durchführen lassen?

Ja. Die Brustkrebsoperation kann in jedem Trimester sicher durchgeführt werden. Die derzeit verwendeten Anästhetika in Standardkonzentrationen sind nicht dafür bekannt, teratogene Wirkungen zu haben. Auch die Sentinel-Lymphknoten-Staging-Untersuchung kann während der Schwangerschaft sicher durchgeführt werden. Der blaue Farbstoff Patent Blue® sollte jedoch vermieden werden. Patent Blue® birgt ein geringes Risiko für eine mütterliche Anaphylaxie und fetale Distress.

Kann ich während der Schwangerschaft eine Chemotherapie erhalten?

Die Chemotherapie kann ab der 12. Schwangerschaftswoche sicher verabreicht werden. Vor der 12. Woche darf sie nicht gegeben werden. In einer Studie mit 1.170 Patientinnen erhielten 67 % während der Schwangerschaft eine Krebstherapie, und die Wahrscheinlichkeit dafür nahm im Laufe der Zeit zu, hauptsächlich aufgrund eines steigenden Chemotherapieeinsatzes. Allerdings war die antenatale Chemotherapie mit einem höheren Anteil an klein für das Gestationsalter geborenen Neugeborenen und NICU-Admissionen verbunden.

Sind eine Hormontherapie und eine HER2-Zieltherapie während der Schwangerschaft sicher?

Nein. Eine endokrine (hormonblockierende) Therapie und eine HER2-Zieltherapie sind während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Diese Behandlungen müssen bis nach der Entbindung warten. Eine Operation ist in allen Trimestern möglich. Eine Strahlentherapie ist in der ersten Hälfte der Schwangerschaft möglich. Eine Chemotherapie kann ab der 12. Woche gegeben werden. Hormon- und HER2-Zieltherapien können jedoch während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Wie hoch ist das Risiko einer Strahlenexposition für mein Baby durch Bildgebungsverfahren?

Die Strahlendosen aus routinemäßigen diagnostischen Untersuchungen liegen bis zu 100-mal unter der Schwelle von 100–200 mGy für deterministische Effekte wie Fehlbildungen. Eine fetale Exposition von 10–20 mGy kann das Hintergrundrisiko für Leukämie im Kindesalter um den Faktor 1,5–2,0 erhöhen, bei einem Hintergrundwert von etwa 1 zu 3.000. Ultraschall und MRT werden bevorzugt, da sie keine ionisierende Strahlung verwenden.

Sollte ich frühzeitig entbinden, um mit der Krebstherapie zu beginnen?

Nein. Das Baby vorzeitig zu entbinden, ausschließlich um mit der Behandlung zu beginnen, ist in der Regel der falsche Schritt. Eine Frühgeburt birgt eigene schwerwiegende Risiken, und der Beginn der Krebstherapie während der Schwangerschaft reduziert oft die Notwendigkeit einer frühen Entbindung. Eine Schwangerschaftsabbruch wurde nicht als vorteilhaft für das Ergebnis erwiesen. Die Schwangerschaft sollte so lange wie möglich aufrechterhalten werden, während die Behandlung ohne Verzögerung fortgesetzt wird.

Wann sollte eine Patientin, bei der während der Schwangerschaft Brustkrebs diagnostiziert wurde, eine zweite Meinung einholen?

Brustkrebs während der Schwangerschaft ist selten. Die Behandlung ist ein Balanceakt zwischen der Sicherheit der Mutter und des Fötus. Eine zweite Meinung ist sinnvoll, wenn der Behandlungsplan nicht eindeutig den Standardrichtlinien folgt. Die Standardversorgung umfasst eine Operation in jedem Trimester und eine Strahlentherapie in der ersten Hälfte der Schwangerschaft. Die Standardversorgung umfasst eine Chemotherapie ab der 12. Woche und keine endokrine oder HER2-Zieltherapie während der Schwangerschaft. Es ist auch ratsam, eine Überprüfung einzuholen, wenn die Diagnose verzögert wurde, wenn eine frühe Entbindung hauptsächlich zum Behandlungsbeginn vorgeschlagen wird oder wenn es sich um ein dreifach-negatives Mammakarzinom handelt. Ein multidisziplinäres Team sollte die Reihenfolge und den Zeitpunkt jeder Modalität abwägen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Breast cancer during pregnancy- epidemiology, phenotypes, presentation during pregnancy and therapeutic modalities

Authors: Ingrid Boere (medical oncologist), Christianne Lok (gynaecological oncologist), Philip Poortmans (radiation oncologist), Linetta Koppert (surgical oncologist), Rebecca Painter (obstetrical gynaecologist), Marry M. van den Heuvel-Eibrink (pediatric oncologist), and Frederic Amant (gynaecological oncologist)

Affiliations: Erasmus MC Cancer Institute, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Center for Gynecological Oncology Amsterdam (CGOA), Antoni van Leeuwenhoek Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands; Iridium Network and University of Antwerp, Faculty of Medicine and Health Sciences, Wilrijk-Antwerp, Belgium; Department of Obstetrics and Gynecology, Amsterdam University Medical Centers, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, the Netherlands; Gynecologic Oncology, UZ Leuven, Belgium

Publication: Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, volume 82 (2022), pages 46–59

Article history: Received 21 April 2022; received in revised form 2 May 2022; accepted 2 May 2022

DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2022.05.001

License: © 2022 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. Open access under the CC BY license.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.