Mammakarzinom in der Schwangerschaft: Ein Patientenratgeber zum ESMO-Expertenkonsens 2023

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie der Konsens entwickelt wurde
• Die drei Experten-Arbeitsgruppen
• Frage 1: Ist Krebs während der Schwangerschaft anders als Krebs nach der Entbindung?
• Frage 2: Warum werden mehr Fälle diagnostiziert?
• Frage 3: Können genomische Tests die Behandlung bei hormonrezeptorpositiven Erkrankungen leiten?
• Frage 4: Welche bildgebenden Verfahren dienen der Diagnose und Stadieneinteilung des Tumors selbst?
• Frage 5: Wie sollte der gesamte Körper auf Metastasen untersucht werden?
• Frage 6: Sind diese Tumoren biologisch anders?
• Frage 7: Ist die Prognose schlechter als bei anderen jungen Patientinnen?
• Zeitpunkt der Chemotherapie: Warum das erste Trimenon wichtig ist
• Was dies für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen dieser Arbeit
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Brustkrebs während der Schwangerschaft ist biologisch von Krebs nach der Entbindung zu unterscheiden; das Gremium empfahl, die beiden Gruppen getrennt zu untersuchen, wobei sich alle 24 Experten einig waren.
• Eine Chemotherapie ist im ersten Trimenon kontraindiziert, da eine Exposition dort mit einem Risiko von bis zu 20 % für schwere Geburtsfehler verbunden ist; sie kann nach der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche verabreicht werden.
• Der Brustultraschall ist die bildgebende Untersuchung der ersten Wahl für den Tumor und die Lymphknoten; eine kontrastmittelgestützte Magnetresonanztomographie sollte aufgrund der Gadolinium-Exposition des Fötus vermieden werden.
• Bei angemessener Behandlung ist die Prognose ähnlich wie bei anderen jungen Patientinnen im gleichen Stadium und Subtyp; diese Aussage verfügte über das höchste Evidenzniveau im Bericht.
• Da die Evidenz begrenzt ist, betonte das Gremium, dass die Präferenzen der Patientin und ihres Partners bei jeder Behandlungsentscheidung ein besonderes Gewicht haben müssen.

Warum diese Forschung wichtig ist

Während der Schwangerschaft diagnostizierter Brustkrebs, von Ärzten als PrBC bezeichnet, ist selten. Er gehört zudem zu den schwierigsten Situationen in der Onkologie, da gleichzeitig zwei Patientinnen betroffen sind: die Mutter und das ungeborene Kind. Jede Behandlungsentscheidung muss beiden dienen.

Randomisierte kontrollierte Studien (Studien, bei denen Patientinnen zufällig verschiedenen Behandlungen zugeordnet werden) können ethisch nicht an schwangeren Frauen durchgeführt werden. Das bedeutet, dass die Evidenzbasis dünn ist. Fortschritte in der Brustkrebsbehandlung außerhalb der Schwangerschaft lassen sich oft nicht einfach auf die Schwangerschaft übertragen, da ein Medikament, das der Mutter hilft, dem Fötus schaden kann.

Die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen) von Brustkrebs bei jungen Frauen steigt. Gleichzeitig bleiben einige Fragen zu schwangeren Patientinnen weiterhin kontrovers. Um diese Lücke zu schließen, veranstaltete die ESMO 2022 einen virtuellen Konsensbildungsprozess. Ziel war es, Expertenstatements zu Themen zu erarbeiten, die in der aktuellen ESMO Clinical Practice Guideline nicht mit fundierter Evidenz abgedeckt werden konnten.

Das Gremium machte eine Sache deutlich: Da harte Evidenz fehlt, müssen die eigenen Präferenzen der Patientin und die ihres Partners bei jeder Behandlungsentscheidung ein besonderes Gewicht haben.

Wie der Konsens entwickelt wurde

An dem Prozess nahmen 24 führende Experten aus 13 Ländern teil. Der Prozess wurde von Dr. Sibylle Loibl und Dr. Frédéric Amant geleitet. Die Experten wurden Arbeitsgruppen zugeteilt, die jeweils einen definierten Sachbereich mit zwei benannten Vorsitzenden abdeckten.

Planung, Vorbereitung und Durchführung folgten den Standardarbeitsanweisungen der ESMO. Wichtig ist, dass die Gruppe keine systematische Literaturrecherche durchführte. Stattdessen bewerteten sie die verfügbare Evidenz und erarbeiteten Statements durch Expertendiskussion.

Jedes Statement im Dokument trägt zwei Bewertungen:

• Ein Evidenzniveau und die Stärke der Empfehlung, angegeben in Klammern nach dem Statement (z. B. III oder V). Das Gremium verwendete das Bewertungssystem der Infectious Diseases Society of America–United States Public Health Service.
• Ein Prozentsatz des Expertenkonsenses, berechnet aus der Anzahl der zustimmenden oder ablehnenden Stimmen. Enthaltungen wurden weder als Zustimmung noch als Ablehnung gezählt.

Das endgültige Manuskript wurde von allen Gremiumsmitgliedern überprüft und genehmigt. Das Gremium erkannte offen an, dass der allgemeine Mangel an hochwertiger Evidenz bedeutet, dass viele Statements auf Expertenmeinung und nicht auf Studienergebnissen beruhen.

Die drei Expertenarbeitsgruppen

Der Methodenabschnitt beschreibt drei Arbeitsgruppen, jede mit zwei Vorsitzenden. Die veröffentlichte Zusammenfassung des Prozesses bezieht sich auch auf vier Gruppen; die drei detailliert beschriebenen Gruppen waren:

1. Gruppe 1 — Inzidenz, Epidemiologie, Biologie und Pathologie, diagnostische Abklärung, Stadieneinteilung und Risikobewertung, Prognose. Vorsitzende: Vincent Vandecaveye und Fedro Peccatori.
2. Gruppe 2 — Klinische Pharmakologie systemischer Arzneimittel während der Schwangerschaft: Management der lokalisierten Erkrankung und (neo)adjuvanter Therapien sowie Management der systemischen (fortgeschrittenen) Erkrankung. Vorsitzende: Giuseppe Curigliano und Peter Schmid.
3. Gruppe 3 — Geburtshilfliche Versorgung, fetale und neonatale Nachsorge und Ergebnisse, Metastasen beim Fötus, Management der Schwangerschaft während der Antikrebstherapie, Stillen und psychologische Unterstützung. Vorsitzende: Elyce Cardonick und Mathilde van Gerwen.

Die nachfolgenden Aussagen stammen von Arbeitsgruppe 1 sowie einer zentralen Aussage zur Timing der Chemotherapie aus der Pharmakologie-Gruppe.

Frage 1: Ist Krebs während der Schwangerschaft anders als Krebs nach der Geburt?

Die Antwort des Panels: Ja. Brustkrebs, der in der Zeit nach der Entbindung (nach der Geburt) diagnostiziert wird, ist biologisch von jenem unterschieden, der während der Schwangerschaft diagnostiziert wird. Das Panel empfahl, dass künftige Studien jede Gruppe separat untersuchen sollten, anstatt sie zusammenzufassen (Evidenzniveau III).

Alle 24 Experten stimmten zu, es gab 0 Meinungsverschiedenheiten — ein Konsens von 100 %.

Schwangerschaftsassoziierter Brustkrebs ist definiert als Krebs, der während der Schwangerschaft oder innerhalb eines Jahres nach der Entbindung diagnostiziert wird. Die Geburt in jedem Alter führt zu einem kurzfristigen Anstieg des Brustkrebsrisikos unmittelbar nach der Entbindung, gefolgt von einem niedrigeren Risiko in den ersten Jahren danach.

Warum ist diese Unterscheidung wichtig? Die Brustdrüse ist ein hochdynamisches Gewebe. Sie erreicht ihren höchsten funktionalen Zustand während der Stillzeit, wenn sie Milch produziert und dem Baby einen Immunschutz bietet. Wenn das Stillen endet, wird das während Schwangerschaft und Stillzeit aufgebaute zusätzliche Gewebe nicht mehr benötigt, und die Drüse schrumpft zurück in ihren Zustand vor der Schwangerschaft. Ärzte bezeichnen diesen Prozess als postpartale Involution.

Postpartaler Brustkrebs (PPBC), der bis zu 10 Jahre nach einer Schwangerschaft diagnostiziert wird, ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Forscher glauben, dass die Brustumgebung während der Involution das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren fördern kann. Die Involution ist gekennzeichnet durch massiven Zelltod (Apoptose), Wundheilungsaktivität und die Unterdrückung von T-Zellen (eine Art von Immunzellen).

Die Behandlungsentscheidungen divergieren dann. Bei Krebs während der Schwangerschaft müssen Ärzte die Versorgung individuell an das Krankheitsstadium und die Tumorbioologie anpassen, genau wie bei jedem anderen Brustkrebs, und sie müssen das Gestationsalter und die Sicherheit des Fötus berücksichtigen. Bei postpartalem Krebs gibt es keinen zu schützenden Fötus. Eine Standardbehandlung mit voller Intensität für Hochrisiko-Erkrankungen ist obligatorisch.

Das Panel fügte einen praktischen Punkt hinzu. Die Anzahl der Schwangerschaften (Parität) einer Frau sowie ihr Alter bei der ersten und letzten Entbindung sollten in der Krankengeschichte jeder Brustkrebspatientin sorgfältig dokumentiert werden. Diese Details beeinflussen die Prognose.

Frage 2: Warum werden mehr Fälle diagnostiziert?

Die Antwort des Panels: Der steigende Trend, die Kinderzeugung ins höhere Alter zu verschieben, scheint die wahrscheinlichste Erklärung für die zunehmende Diagnose von Brustkrebs während der Schwangerschaft zu sein (Evidenzniveau III).

Auch hier stimmten 24 Experten zu und keiner widersprach — ein Konsens von 100 %.

Die Inzidenz von Brustkrebs bei prämenopausalen Frauen steigt in vielen Bevölkerungsgruppen. Die meisten, aber nicht alle, Studien haben einen steigenden Anteil schwangerschaftsassoziierter Brustkrebserkrankungen festgestellt.

Der Trend bei PrBC hängt von zwei Faktoren gleichzeitig ab: der zugrunde liegenden Rate von Brustkrebs in der Bevölkerung und den Mustern der Kinderzeugung. Das Brustkrebsrisiko nimmt mit dem Alter zu. Wenn Frauen also die Schwangerschaft in die Jahre verschieben, in denen Brustkrebs häufiger wird, steigt die Zahl der Schwangerschaften, die von Brustkrebs kompliziert sind, unabhängig von anderen Trends.

Studien, die das Alter berücksichtigten, fanden den Anstieg bei PrBC weniger ausgeprägt. Das Panel betrachtete auch "Störfaktoren" — Zustände, die mit sowohl höheren Schwangerschaftsraten als auch höheren Brustkrebsraten verbunden sind. Wenn die Anzahl der Frauen in diesen überlappenden Gruppen wächst, kann die dokumentierte Inzidenz aus diesem Grund ebenfalls steigen.

Frage 3: Können genomische Tests die Behandlung bei hormonrezeptorpositiven Erkrankungen leiten?

Die Antwort des Panels: Genomische Assays — Labortests, die die Aktivität mehrerer Gene in einem Tumor auswerten, um das Rezidivrisiko einzuschätzen — können zur Entscheidungsfindung bei schwangeren Patientinnen mit knotennegativem, östrogenrezeptorpositivem (ER+) Brustkrebs berücksichtigt werden. Patienten müssen jedoch über die Grenzen dieser Tests und die schwache Evidenzlage in der Schwangerschaft informiert werden (Evidenzniveau V).

Die Abstimmung ergab 21 Ja-Stimmen, 1 Nein-Stimme und 2 Enthaltungen — ein Konsens von 95,45 %.

Keine Studie hat speziell untersucht, wie gut kommerziell verfügbare genomische Signaturen das Outcome bei Frauen vorhersagen, die während der Schwangerschaft diagnostiziert wurden. Nur eine Studie untersuchte die Genexpression unter Verwendung der GENE70-Signatur und fand keinen Unterschied zwischen den verglichenen Gruppen.

Selbst außerhalb der Schwangerschaft wird von Experten debattiert, wie gut diese genomischen Tests bei jungen Patientinnen abschneiden und ob sie zuverlässig Frauen identifizieren können, die Chemotherapie sicher vermeiden dürfen. Dennoch weisen kritische Analysen auf ihre klinische Nützlichkeit in dieser Altersgruppe hin.

Dies ist wichtig, weil ER-positive Tumore bei jungen Frauen sich von denen bei älteren Frauen unterscheiden. Die meisten gehören dem hochproliferativen luminalen B-Genotyp an — einem Subtyp, dessen Zellen sich schnell teilen und der stärker von einer Chemotherapie profitiert. Nur geschätzt 15 % bis 20 % der Brustkrebserkrankungen bei jungen Frauen sind luminal A, der Subtyp, bei dem allein eine endokrine (hormonelle) Therapie ausreichen würde.

Für schwangere Patientinnen mit einem frühstadierten ER-positiven Krankheitsbild liegen keine Daten vor. Dennoch sagte das Gremium, dass genomische Tests bei Patientinnen ohne Lymphknotenbefall (pN0) vernünftigerweise in Betracht gezogen werden könnten, um eine Niedrigrisikosituation zu bestätigen. Wenn ein Niedrigrisiko bestätigt wird, könnte allein eine Hormontherapie angemessen sein — sie muss jedoch bis nach der Entbindung verschoben werden.

Frage 4: Welche Bildgebungsverfahren diagnostizieren und stadien den Tumor selbst?

Die Antwort des Gremiums: Der Brustultraschall ist das bildgebende Verfahren der ersten Wahl zur Beurteilung des Primärtumors und zum Staging der Lymphknoten in der Achselhöhle (axillär) und über dem Schlüsselbein (supraklavikulär) (Evidenzniveau III). Es wird ergänzt durch Mammographie oder in ausgewählten Fällen durch Magnetresonanztomographie (MRT) mit einer diffusionsgewichteten Sequenz. Dies hilft, die Ausdehnung des Tumors zu definieren und festzustellen, ob es mehrere Tumorareale gibt (Evidenzniveau IV).

Die Abstimmung ergab 23 Ja-Stimmen, 0 Nein-Stimmen und 1 Enthaltung — ein Konsens von 100 %.

Der Ultraschall steht an erster Stelle, weil er offensichtlich gutartige Befunde wie Zysten und Galaktozelen (milchgefüllte Zysten) sofort von soliden Brustknötchen trennt, die eine Kernstichbiopsie benötigen. Bei nicht-schwangeren Frauen beträgt die Sensitivität (Fähigkeit, Krebs korrekt zu erkennen) des Ultraschalls 80,1 % und die Spezifität (Fähigkeit, Krebs korrekt auszuschließen) 88,4 %.

Eine zusätzliche Mammographie in einer einzelnen mediolateral-obliquen Ansicht ist indiziert, um Mikroverkalkungen (winzige Kalziumablagerungen) oder Gewebeveränderungen zu suchen, wenn die erste Beurteilung bereits auf Krebs hindeutet.

Ultraschall ist auch die primäre Methode zur Beurteilung vergrößerter Lymphknoten in der Achselhöhle und um das Schlüsselbein herum. Die berichtete Sensitivität bei nicht-schwangeren Frauen liegt zwischen 26,4 % und 92 %, die Spezifität zwischen 55,6 % und 98,1 %. Die Hinzunahme einer ultraschallgeführten Kernstichbiopsie oder Feinnadelaspiration-Zytologie (FNAC, bei der eine dünne Nadel Zellen entnimmt) der Lymphknoten verbessert die Genauigkeit der Bestimmung des Knotenstatus vor der Operation. Die Sensitivität der ultraschallgeführten FNAC liegt zwischen 36 % und 86,4 %, die Spezifität zwischen 95,7 % und 100 %. Da ein positives FNAC-Ergebnis so zuverlässig ist, ist es sehr nützlich für die Planung der Entfernung der axillären Lymphknoten.

Eine wichtige Vorsichtsmaßnahme: Die natürlichen Veränderungen des Brustgewebes während der Schwangerschaft reduzieren die Genauigkeit all dieser bildgebenden Verfahren.

Ein kontrastmittelgestütztes MRT der Brust sollte vermieden werden. Die Exposition des Fötus gegenüber Gadolinium-Kontrastmittel erhöht das Risiko für rheumatologische, entzündliche oder Hauterkrankungen sowie für Totgeburt oder Neugeborenentod. Stattdessen ermöglicht die Hinzunahme der diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI) ein MRT ohne Kontrastmittel. Für das regionale Lymphknotenstaging weisen nicht-kontrastmittelgestützte MRTs mit DWI Sensitivitäten von 72,4 % bis 97 % und Spezifitäten von 54,4 % bis 91,7 % auf. Zur Detektion multipler Tumorherde oder Krebs in der gegenseitigen Brust beträgt die Sensitivität 75,7 % bis 78,9 %. Dennoch ist ein nicht-kontrastmittelgestütztes MRT der Brust selten erforderlich und dient hauptsächlich als Ergänzung zum Ultraschall.

Zur Abschirmung: Die Notwendigkeit einer Bleiabdeckung während diagnostischer und stadierender Untersuchungen sollte am besten mit dem Radiologen besprochen werden. Moderne Geräte richten den Strahl präzise aus, ohne den Fötus zu schädigen. Wenn der Strahl weniger präzise ist, wird eine fetale Abschirmung empfohlen.

Frage 5: Wie sollte der gesamte Körper auf Ausbreitung untersucht werden?

Die Antwort des Gremiums: Das lokoregionale Tumorstadium (wie weit sich der Krebs lokal ausgebreitet hat) bestimmt die Staging-Strategie während der Schwangerschaft. Röntgenaufnahme der Brust und Ultraschall des Abdomens sind für das initiale Screening leicht zugänglich. Wenn die Ergebnisse unklar sind oder das Risiko einer Ausbreitung hoch ist, wird zusätzliche Bildgebung empfohlen. Diese Bildgebung besteht aus einem nicht-kontrastmittelgestützten MRT mit DWI der gesamten Wirbelsäule, der Beckenknochen und der Leber, kombiniert mit einem CT-Scan der Brust. Wenn ein Ganzkörper-MRT mit diffusionsgewichteter Sequenz (WB-DWI/MRT) am behandelnden Zentrum verfügbar ist, wird es als einstufige Staging-Methode empfohlen (Evidenzniveau III).

Die Abstimmung ergab 22 Ja-Stimmen, 0 Nein-Stimmen und 2 Enthaltungen — ein Konsens von 100 %.

Das initiale Tumorstadium und der Pathologiebericht entscheiden im Allgemeinen darüber, wie viel Bildgebung benötigt wird. Die meisten Patientinnen mit frühem Brustkrebs werden wahrscheinlich nicht von einem umfangreichen Staging profitieren.

Zusätzliche Bildgebung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Risikofaktoren vorliegen:

• Klinisch positive axilläre Lymphknoten
• Große Tumoren, zum Beispiel mit einem Durchmesser von mehr als 5 cm
• Aggressive Tumorbiologie, wie triple-negative Tumoren, HER2-positive Tumoren oder luminaler Tumoren mit einem hohen Ki67-Wert (ein Marker für schnelle Zellteilung)
• Klinische oder laborchemische Anzeichen dafür, dass sich der Krebs ausgebreitet hat

Die aktuellen internationalen Leitlinien sind sich uneinig darüber, wie und wann nach Metastasen in den am häufigsten betroffenen Stellen gesucht werden soll: Knochen, Leber und Lunge. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und ein Ultraschall der Leber sind schnell und einfach durchzuführen, haben jedoch eine relativ niedrige Sensitivität für die Erkennung von Lungen- und Lebermetastasen und können Krebs in den Knochen überhaupt nicht nachweisen.

Wenn ein metastasiertes Krankheitsstadium stark vermutet wird, wird die Stadieneinteilung erweitert. Eine kontrastmittelfreie MRT mit DWI der Wirbelsäule, des Beckens und der Leber wird mit einer Niedrigdosis-CT des Brustkorbs kombiniert. Die CT des Brustkorbs bietet eine überlegene Sensitivität bei minimaler Strahlenbelastung für den Fötus. In einer aktualisierten Metaanalyse (eine Studie, die Ergebnisse vieler Studien zusammenfasst) zeigte die skelettale MRT mit DWI eine hohe gepoolte Sensitivität und Spezifität für Knochenmetastasen. Dies war besser als die Knochenszintigraphie (ein nuklearmedizinischer Knochenscan). Die Leber-MRT mit DWI schneidet bei der Erkennung von Lebermetastasen genauso gut ab wie eine kontrastmittelgestützte MRT.

WB-DWI/MRT ist eine aufstrebende Option. Sie identifiziert den Primärtumor und stuft nodale und entfernte Metastasen in einem einzigen Schritt genauer ein als die konventionelle Stadieneinteilung, insbesondere bei schwangeren Patientinnen mit Brustkrebs. Sie ist hochgradig genau für Knochen-, Leber- und Peritonealmetastasen (Verkleidung der Bauchhöhle). Sie erkennt auch zusätzliche Lymphknotenmetastasen unabhängig von der Form der Knoten. Die WB-DWI/MRT sollte nur durch eine unkontrastierte CT des Brustkorbs ergänzt werden, wenn die auf der MRT sichtbaren Lungennoduli unklar sind.

Hinweis zur Strahlenbelastung: Tracer für die nuklearmedizinische Bildgebung setzen den Fötus einer relativ niedrigen Strahlendosis aus. Standard-Hybridbildgebungsverfahren, die einen nuklearmedizinischen Scan mit einer CT kombinieren, erhöhen die Gesamtdosis jedoch auf zwischen 10 und 50 mGy (Milligray, eine Einheit der Strahlendosis). Aus diesem Grund werden nur Niedrigdosis-PET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit CT) und Knochenszintigraphie als Optionen zweiter Wahl empfohlen. Sie sollten selektiv eingesetzt werden, wenn entfernte Befunde ungeklärt bleiben und der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus eindeutig überwiegt, oder wenn MRT nicht verfügbar ist. Der Stadieneinteilungsplan sollte am besten gemeinsam mit dem Radiologen und einem medizinischen Physiker besprochen werden. Das Ziel besteht darin, die Strahlenexposition des Fötus so niedrig wie möglich zu halten, wobei eine kumulative Dosis von 100 mGy als Maximum gilt.

Frage 6: Sind diese Tumoren biologisch unterschiedlich?

Die Antwort des Gremiums: Bei während der Schwangerschaft diagnostizierten Tumoren bestehen nur begrenzte biologische Unterschiede. Bisher scheinen sich diese Unterschiede nicht wesentlich auf das Patientenmanagement auszuwirken (Evidenzniveau III).

Die Abstimmung ergab 21 Ja-Stimmen, 1 Nein-Stimme und 2 Enthaltungen — ein Konsens von 95,45 %.

Mehrere Studien haben die Standardparameter der klinischen und pathologischen Merkmale zwischen schwangeren und jungen nicht-schwangeren Patientinnen mit Brustkrebs verglichen. Der histologische Grad (wie abnormal die Zellen aussehen) und das Subtyp waren in beiden Gruppen durchgängig vergleichbar.

Einige Studien verzeichneten eine Tendenz zu einem höheren Anteil an Östrogenrezeptor-negativen (ER−)-Tumoren bei schwangeren Patientinnen, aber die Unterschiede erreichten kaum statistische Signifikanz. Die größte Studie verglich 311 schwangere Patientinnen mit 865 nicht-schwangeren Patientinnen. In dieser Studie war der Anteil der ER−-Tumoren in der schwangeren Gruppe fast doppelt so hoch: 53,4 % gegenüber 25,5 % — grob gesagt 53 von 100 im Vergleich zu 26 von 100.

Es wurde auch gezeigt, dass während der Schwangerschaft diagnostizierte Tumoren hohe Spiegel an RANK-Ligand (RANKL, Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kappa B Ligand) aufweisen. Diese Befunde unterstreichen, wie die Schwangerschaft das mikroskopische Umfeld der Brust verändern kann, was wiederum die Tumorbiologie verändert.

Auf genomischer Ebene scheint das Muster häufiger somatischer Mutationen (während des Lebens erworbene Genveränderungen, wie bei TP53 und PIK3CA) zwischen schwangeren und altersentsprechenden nicht-schwangeren Patientinnen vergleichbar zu sein. Allerdings zeigte die Ganzgenomsequenzierung eine höhere Häufigkeit von nicht-silenten Mutationen (Veränderungen, die die Proteinstruktur verändern). Die Ganzgenomsequenzierung zeigte auch mehr Mutationen in der Mucin-Genfamilie. Die Ganzgenomsequenzierung zeigte zudem eine Anreicherung für ein mutationaler Signatur der Mismatch-Reparatur-Defizienz (ein Muster der DNA-Schädigung, das typisch für eine defekte DNA-Reparatur ist).

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht klar. Eine Möglichkeit ist, dass bestimmte vorbestehende Subklone (kleine Gruppen von Tumorzellen) während der Schwangerschaft einen Wachstumsvorteil erlangen.

Frage 7: Ist die Prognose schlechter als bei anderen jungen Patientinnen?

Die Antwort des Gremiums: nein — vorausgesetzt, der Krebs wird angemessen behandelt. Die Prognose von während der Schwangerschaft diagnostiziertem Brustkrebs ist ähnlich wie die von jungen Patientinnen mit Brustkrebs im gleichen Stadium und mit demselben Krankheits-Subtyp (Evidenzniveau II). Dies war das höchste Evidenzniveau, das für eine Aussage in dieser Gruppe vergeben wurde.

In der Vergangenheit berichteten viele Studien, dass schwangerschaftsassoziiierter Brustkrebs eine schlechtere Prognose habe als nicht-schwangerschaftsassoziierter Brustkrebs. Eine landesweite, registriebasierte Studie mit 234 Patientinnen, die zwischen 1970 und 2018 mit PrBC diagnostiziert wurden, fand ein Hazard-Ratio (HR) für den Tod von 1,80 mit einem 95-%-Konfidenzintervall (KI) von 1,43 bis 2,28. Ein Hazard-Ratio von 1,80 bedeutet, dass das Risiko zu sterben zu jedem gegebenen Zeitpunkt in dieser Gruppe etwa 80 % höher war als in der Vergleichsgruppe.

Eine neuere große Metaanalyse von 76 Studien fand ein HR für den Tod von 1,46 (95-%-KI 1,12 bis 1,90) für Patientinnen mit PrBC.

Das Gremium wies jedoch auf einen entscheidenden Fehler in diesen älteren Analysen hin. Die Patientinnen wurden während der Schwangerschaft nicht unbedingt angemessen behandelt, und einige Analysen schlossen Krebsfälle ein, die innerhalb eines Jahres nach der Entbindung diagnostiziert wurden — wobei postpartale Fälle mit ihrer schlechteren Prognose eingemischt wurden.

Die größte bisher durchgeführte Fall-Kontroll-Studie unterstützt dies. Sie umfasste 311 Patientinnen mit diagnostiziertem Schwangerschafts-assoziiertem Brustkrebs (PrBC) und 865 nicht-schwangere Kontrollpersonen, die alle unabhängig vom Schwangerschaftsstatus ähnliche Behandlungen erhielten. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 1,06 (95%-KI 0,66 bis 1,68) — im Wesentlichen kein Unterschied. Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Serie von 58 triple-negativen, schwangerschafts-assoziierten Brustkrebsfällen, wobei eine gepaarte Analyse mit 92 nicht-schwangeren Patientinnen keinen Überlebensunterschied fand. Eine aktuelle Studie mit mehr als 600 Patientinnen mit PrBC, die während der Schwangerschaft mit Chemotherapie behandelt wurden, unterstützt diese früheren Befunde.

Wenn also adäquat behandelt, scheinen schwangere Patientinnen mit Brustkrebs eine hochgradig vergleichbare Prognose zu haben wie andere Patientinnen im gleichen Alter und Stadium.

Die Situation ist beim postpartalen Brustkrebs anders. Dort werden die involvierende Brust und ihre ungewöhnliche immunologische Umgebung als Ursache für eine schlechtere Prognose angesehen. Daher ist es unerlässlich, hochriskante Erkrankungen im postpartalen Zeitraum mit voller Standardintensität zu behandeln.

Zeitpunkt der Chemotherapie: Warum das erste Trimenon entscheidend ist

Die Antwort des Panels: Eine Chemotherapie ist im ersten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (darf nicht gegeben werden), um Störungen der Organbildung zu vermeiden (Evidenzniveau V). Der Nutzen für den Fötus durch die Verzögerung der Behandlung bis ins zweite Trimenon muss gegen das Risiko für die Mutter abgewogen werden. Obwohl ein früherer Beginn der Chemotherapie mit einer beeinträchtigten fetalen Wachstumsentwicklung assoziiert ist, erreichen die Kinder ihre Entwicklungsmeilensteine. Eine Chemotherapie kann daher im zweiten und dritten Trimenon verabreicht werden.

Eine frühe Exposition gegenüber Chemotherapie wurde mit einem Risiko von bis zu 20 % für schwere Fehlbildungen in Verbindung gebracht — etwa 20 von 100 Schwangerschaften, die einer Exposition ausgesetzt waren. Das Risiko für kongenitale Fehlbildungen ist nur während der ersten 12 Wochen der Schwangerschaft erhöht.

Nach 12 bis 14 Wochen der Gestation sind eine Reihe von Chemotherapeutika sicher und praktikabel anwendbar. Standard-(neo)adjuvante Schemata auf Basis von Anthracyclinen und Taxanen (Familien von Chemotherapie-Wirkstoffen) können genau so verabreicht werden wie außerhalb der Schwangerschaft.

Nach 35 Wochen der Gestation wird eine Chemotherapie im 3-wöchigen Rhythmus in der Regel nicht empfohlen, damit sich die Blutwerte der Mutter erholen und die Entbindung sicher geplant werden kann.

Dies ist ein Abwägungsprozess, und das Panel betonte, dass Entscheidungen gemeinsam mit der Patientin getroffen werden sollten, wobei das mütterliche Risiko des Wartens gegen das fetale Risiko der Behandlung abgewogen wird.

Was bedeutet dies für die Patientinnen?

Die Gesamtaussage ist beruhigend, mit klaren Grenzen. Eine Brustkrebsdiagnose während der Schwangerschaft ist automatisch keine schlechtere Diagnose als dieselbe Krebsart bei einer nicht-schwangeren Frau im gleichen Alter. Dies gilt, solange die Behandlung dem für das Stadium und den Tumortyp angemessenen Standardansatz mit voller Intensität folgt.

• Der Zeitpunkt ist alles entscheidend. Die Chemotherapie muss bis nach dem ersten Trimenon warten. Nach 12 bis 14 Wochen können standardmäßige Schemata auf Basis von Anthracyclinen und Taxanen angewendet werden.
• Ultraschall führt bei der Bildgebung. Er ist das Mittel der ersten Wahl sowohl für die Brustverhärtung als auch für die Lymphknoten.
• Kontrastmittel-unterstützte MRT ist ausgeschlossen aufgrund der Gadolinium-Exposition des Fötus, aber eine nicht-kontrastmittelgestützte MRT mit diffusionsgewichteter Bildgebung ist in ausgewählten Fällen eine sichere Alternative.
• Die Staging-Untersuchung sollte angemessen sein. Die meisten frühen Brustkrebsfälle benötigen keine ausgedehnte Bildgebung. Hochrisiko-Merkmale lösen ein erweitertes Staging aus.
• Hormontherapie allein ist während der Schwangerschaft keine Option. Selbst wenn genomische Tests ein niedriges Risiko nahelegen, muss die endokrine Therapie bis nach der Entbindung verschoben werden.
• Dokumentieren Sie Ihre Schwangerschaftsanamnese. Parität und Alter bei erster und letzter Geburt beeinflussen die Prognose und sollten Teil der Akte jeder Patientin mit Brustkrebs sein.

Da die Evidenz in diesem Bereich begrenzt ist, betonte das Panel, dass die Werte und Präferenzen der Patientin und ihres Partners bei der gemeinsamen Entscheidungsfindung stark gewichtet werden sollten.

Einschränkungen dieser Arbeit

Es ist wichtig, klar zu stellen, was dieses Dokument ist und was nicht.

1. Es liegen keine randomisierten Studien vor und können bei schwangeren Patientinnen auch nicht durchgeführt werden. Die Evidenzbasis ist daher begrenzt und in einigen Bereichen widersprüchlich.
2. Es wurde keine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Die Arbeitsgruppe hat die Empfehlungen durch Expertenbesprechungen erarbeitet, anstatt eine formale, umfassende Überprüfung jeder veröffentlichten Studie vorzunehmen.
3. Viele Empfehlungen beruhen auf Expertenmeinung. Die Arbeitsgruppe hat selbst den „Expertenmeinungs-Level“ der Aussagen hervorgehoben und aus diesem Grund die Prozentsätze der Übereinstimmung sowie Enthaltungen offen dargelegt.
4. Die Evidenzgrade variieren. Die Prognoseempfehlung (Ebene II) ist stärker als mehrere Empfehlungen zu Bildgebung und Behandlung (Ebenen III bis V).
5. Genomische Tests in der Schwangerschaft sind nicht belegt. Keine Studie hat diese Tests speziell an schwangeren Patientinnen validiert.
6. Die Genauigkeit der Bildgebung ist in der Schwangerschaft reduziert, da sich das Brustgewebe während dieser Zeit natürlich verändert.
7. Einige Themen gehen über diesen Bericht hinaus. Die geburtshilfliche Versorgung, die Nachsorge von Fötus und Neugeborenem, das Stillen, die psychologische Unterstützung und die vollständige pharmakologische Diskussion wurden von anderen Arbeitsgruppen behandelt und sind hier nicht detailliert dargestellt.

Praktische Empfehlungen

Basierend auf den Aussagen der Arbeitsgruppe sollten Patientinnen und ihre Behandlungsteams Folgendes erwarten:

1. Fordern Sie ein multidisziplinäres Team an. Die Arbeitsgruppe betonte, dass die Staging-Strategie mit einem Radiologen und einem medizinischen Physiker besprochen werden sollte, um die Strahlenbelastung des Fötus zu minimieren, wobei 100 mGy als maximale kumulative Dosis gilt.
2. Erwarten Sie zunächst eine Ultraschalluntersuchung sowie eine einseitige Mammographie, wenn Krebs vermutet wird, und eine MRT ohne Kontrastmittel mit diffusionsgewichteter Bildgebung nur in ausgewählten Fällen.
3. Erwarten Sie keine kontrastmittelverstärkte MRT. Gadolinium sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.
4. Erwarten Sie ein begrenztes Staging, es sei denn, Risikofaktoren liegen vor — positive axilläre Lymphknoten, Tumoren größer als 5 cm, aggressive Biologie (dreifach-negativ, HER2-positiv oder hohes Ki67) oder Anzeichen einer Metastasierung.
5. Planen Sie die Chemotherapie für das zweite und dritte Trimenon. Vermeiden Sie sie vollständig in den ersten 12 Wochen.
6. Erwägen Sie genomische Tests sorgfältig, wenn Sie eine node-negative, ER-positive Erkrankung haben. Sie können hilfreich sein, sind aber in der Schwangerschaft nicht belegt.
7. Verschieben Sie die Hormontherapie bis nach der Geburt, selbst wenn die Tests ein niedriges Risiko nahelegen.
8. Wissen Sie, dass die Erkrankung nach der Geburt anders verläuft. Wenn innerhalb eines Jahres nach der Geburt — oder bis zu 10 Jahre später — Krebs festgestellt wird, ist eine vollständige Standardtherapie für Hochrisikomerkrankungen erforderlich.
9. Treffen Sie Entscheidungen im Team. Die Arbeitsgruppe hat ausdrücklich erklärt, dass die Präferenzen der Patientin und des Partners besonders wichtig sind, wenn die Evidenz gering ist.

Häufig gestellte Fragen

Mir wurde gerade während der Schwangerschaft Brustkrebs diagnostiziert. Ist meine Prognose schlechter als bei anderen jungen Frauen?

Ein internationales Expertengremium kam zu dem Schluss, dass die Prognose bei angemessener Behandlung des Krebses ähnlich ist wie bei anderen jungen Brustkrebspatientinnen mit demselben Stadium und Subtyp. Diese Aussage stützte sich auf das höchste in dem Bericht angegebene Evidenzniveau. Ältere Analysen, die auf ein schlechteres Ergebnis hindeuteten, schlossen oft Patientinnen ein, die während der Schwangerschaft nicht angemessen behandelt wurden, oder mischten Fälle nach der Geburt, bei denen die Prognose ungünstiger ist.

Kann ich während der Schwangerschaft eine Chemotherapie erhalten, und wann ist es sicher, damit zu beginnen?

Eine Chemotherapie ist im ersten Trimester kontraindiziert, da eine Exposition dann mit einem Risiko von bis zu 20 % für schwere Fehlbildungen verbunden ist. Nach 12 bis 14 Wochen können Standardtherapien auf Basis von Anthracyclinen und Taxanen verabreicht werden, ebenso wie außerhalb der Schwangerschaft. Nach der 35. Schwangerschaftswoche wird in der Regel ein dreiwöchiger Rhythmus nicht empfohlen, damit sich die Blutwerte erholen und die Geburt sicher geplant werden kann.

Welche bildgebenden Untersuchungen muss ich durchführen lassen, um den Krebs während der Schwangerschaft zu diagnostizieren und zu stadien?

Der Ultraschall der Brust ist die Untersuchung der ersten Wahl für den Tumor sowie für die Lymphknoten in der Achselhöhle und über dem Schlüsselbein. Ergänzend wird eine Mammographie oder in ausgewählten Fällen eine MRT mit diffusionsgewichteter Sequenz durchgeführt. Eine kontrastmittelgestützte MRT sollte vermieden werden, da die Exposition des Fötus gegenüber Gadolinium Risiken birgt. Die Stadieneinteilung ist in der Regel eingeschränkt, es sei denn, Risikofaktoren wie positive Lymphknoten oder ein großer Tumor liegen vor.

Können genomische Tests anzeigen, ob ich bei hormonrezeptorpositivem Krebs sicher auf eine Chemotherapie verzichten kann?

Genomische Assays können für schwangere Frauen mit brustkrebs ohne Lymphknotenbefall und estrogenrezeptorpositivem Brustkrems in Betracht gezogen werden, Patientinnen müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Evidenzlage in der Schwangerschaft schwach ist. Keine Studie hat speziell untersucht, wie gut diese Tests das Ansprechen in der Schwangerschaft vorhersagen. Wenn die Testung eine Situation mit niedrigem Risiko bestätigt, könnte alleinige Hormontherapie angemessen sein, sie muss jedoch bis nach der Geburt verschoben werden.

Ist Brustkrebs, der während der Schwangerschaft festgestellt wird, anders als Krebs, der nach der Geburt diagnostiziert wird?

Ja. Das Expertengremium kam zu dem Schluss, dass Brustkrebserkrankungen, die während der Schwangerschaft diagnostiziert werden, biologisch von denen unterschieden werden müssen, die nach der Entbindung festgestellt werden, und empfahl, beide Gruppen getrennt zu untersuchen. Alle 24 Experten stimmten diesem Vorschlag zu. Nach der Geburt auftretender Brustkrebs, der bis zu 10 Jahre nach einer Schwangerschaft diagnostiziert wird, ist mit einer ungünstigeren Prognose verbunden, sodass bei Feststellung eine vollständige Standardtherapie für Hochrisiko-Erkrankungen erforderlich ist.

Warum werden mehr Fälle von Brustkrebs während der Schwangerschaft diagnostiziert?

Das Expertengremium kam zu dem Schluss, dass die Verzögerung des Kinderwunschs bis ins höhere Alter die wahrscheinlichste Erklärung ist. Das Brustkrebsrisiko steigt mit dem Alter; wenn Frauen die Schwangerschaft in Jahre verschieben, in denen Brustkrebs häufiger auftritt, werden mehr Schwangerschaften dadurch kompliziert. Studien, die das Alter berücksichtigten, zeigten einen weniger ausgeprägten Anstieg. Alle 24 Experten stimmten dieser Aussage zu.

Wie wird mein ganzer Körper auf Absiedelungen untersucht, und was ist mit der Strahlenbelastung für mein Baby?

Für die initiale Screening-Untersuchung werden ein Röntgenbild der Brust und ein Ultraschall des Abdomens verwendet. Wenn die Ergebnisse unklar sind oder das Risiko hoch ist, wird eine MRT ohne Kontrastmittel mit diffusionsgewichteter Bildgebung der Wirbelsäule, des Beckens und der Leber sowie ein CT der Brust empfohlen. Eine Ganzkörper-MRT mit diffusionsgewichteter Sequenz wird als Methode in einem einzigen Schritt empfohlen, wo immer verfügbar. Der Stadieneinteilungsplan sollte mit einem Radiologen und einem medizinischen Physiker besprochen werden, wobei die kumulative Strahlendosis für den Fötus unter 100 mGy gehalten wird.

Ich wurde während der Schwangerschaft mit Brustkrebs diagnostiziert — wann sollte ich eine zweite Meinung einholen?

Holen Sie eine zweite Meinung ein, wenn der Behandlungsplan nicht den Konsensstandards für die Schwangerschaft entspricht: Chemotherapie in den ersten 12 Wochen geplant, kontrastmittelgestützte MRT oder Hormontherapie vor der Entbindung. Eine Überprüfung ist auch angezeigt, wenn die Stadieneinteilung umfangreich ist, ohne Hochrisikomerkmale wie positive axilläre Lymphknoten, Tumoren über 5 cm oder aggressive Biologie. Eine Überprüfung ist auch angezeigt, wenn genomische Testungen verwendet werden, um eine Verzögerung der Chemotherapie zu rechtfertigen. Da die Evidenzlage in der Schwangerschaft begrenzt ist und viele Empfehlungen auf Expertenmeinungen beruhen, haben die Präferenzen von Patientin und Partner ein besonderes Gewicht. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige zweite Meinungen von Experten an.

Quelleninformationen

Original article title: ESMO Expert Consensus Statements on the management of breast cancer during pregnancy

Authors: S. Loibl, H. A. Azim Jr, T. Bachelot, P. Berveiller, A. Bosch, E. Cardonick, C. Denkert, M. J. Halaska, M. Hoeltzenbein, A. L. V. Johansson, C. Maggen, U. R. Markert, F. Peccatori, P. Poortmans, E. Saloustros, C. Saura, P. Schmid, E. Stamatakis, M. van den Heuvel-Eibrink, M. van Gerwen, V. Vandecaveye, G. Pentheroudakis, G. Curigliano, and F. Amant.

Publication: Annals of Oncology, Volume 34, Issue 10, 2023, starting at page 849. Available online 10 August 2023. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.001. Copyright 2023 European Society for Medical Oncology, published by Elsevier Ltd.

Panel composition: 24 experts from 13 countries, chaired by S. Loibl and F. Amant. The consensus process followed ESMO standard operating procedures.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er spiegelt die Konsenserklärungen und deren angegebene Evidenzstärken sowie Einigkeit wider. Da die Behandlung während der Schwangerschaft von den individuellen Umständen abhängt, sollten Patientinnen alle Entscheidungen mit ihrem eigenen medizinischen Team besprechen.