Die Zugabe von Palbociclib zur Erhaltungstherapie verlängert die Zeit ohne Fortschreiten bei fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem, HER2-positivem Mammakarzinom

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer konnte an der Studie teilnehmen?
• Der Behandlungsplan und die Dosierung
• Was die Forscherinnen gemessen haben
• Statistischer Plan: Wie groß und wie sicher
• Ergebnisse: Die teilnehmenden Patientinnen
• Wichtige Befunde: Wie gut die Behandlung wirkte
• Wichtige Befunde: Nebenwirkungen
• Klinische Implikationen: Was das für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen und praktische Ratschläge
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• In einer Phase-3-Studie mit 518 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-positivem fortgeschrittenem Mammakarzinom verlängerte die Zugabe von Palbociclib zur Erhaltungstherapie das mediane progressionsfreie Überleben von 29,1 auf 44,3 Monate.
• Das Risiko für ein Fortschreiten des Krebses oder den Tod war mit Palbociclib um 25 % geringer (Hazard Ratio 0,75), was ein statistisch signifikanter Unterschied ist; die Daten zum Gesamtüberleben sind jedoch noch nicht ausgereift.
• Schwere Neutropenie trat bei 55,9 % der Patienten unter Palbociclib versus 2,0 % unter der Standardtherapie auf, und 57,7 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion.
• Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten vier bis acht Zyklen einer trastuzumab-basierten Induktionschemotherapie ohne Progression abgeschlossen und die Studienbehandlung innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Infusion begonnen.
• Die Studie war offen für alle Beteiligten (open-label), und die Subgruppenanalysen waren nicht ausreichend statistisch abgesichert, sodass sie keine Aussage darüber treffen kann, welche spezifischen Patientengruppen am meisten vom Zusatz von Palbociclib profitieren.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Etwa jeder fünfte Brustkrebs bildet zu viel eines Proteins namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Ärzte bezeichnen diese als „HER2-positiv“. Forscher haben jahrzehntelang an Medikamenten gearbeitet, die HER2 blockieren, und diese Medikamente haben die Ergebnisse für Patientinnen und Patienten maßgeblich verbessert.

Mehr als 50 % der HER2-positiven Brustkrebserkrankungen tragen zudem Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren oder beide. Diese werden als „Hormonrezeptoren“ bezeichnet. Wenn ein Tumor sowohl HER2 als auch Hormonrezeptoren aufweist, handelt es sich um eine biologisch eigenständige Untergruppe, die sich anders verhält als Tumoren mit nur einem dieser Merkmale.

Die aktuelle Standard-First-Line-Behandlung für hormonrezeptor-positive, HER2-positive metastasierte Brustkrebserkrankungen (Krebs, der sich über die Brust hinaus ausgebreitet hat) verläuft in zwei Phasen. Zuerst folgt eine Induktionschemotherapie (Chemotherapie zur schnellen Schrumpfung des Tumors), kombiniert mit zwei HER2-blockierenden Medikamenten — Trastuzumab und Pertuzumab — über mehrere Zyklen. Danach folgt die Erhaltungstherapie: die fortgesetzte doppelte HER2-Blockade plus endokrine Therapie (hormonblockierende Behandlung).

Doch es gibt ein Problem. Laborstudien zeigen, dass der HER2-Signalweg und der Östrogenrezeptor-Signalweg miteinander kommunizieren. Dieser „Crosstalk“ kann Tumoren dabei helfen, einer Behandlung zu widerstehen, wenn Ärzte nur einen Signalweg blockieren. Forscher haben zudem eine dritte treibende Kraft identifiziert: die Achse aus Cyclin D1 und den cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) — Proteine, die steuern, wie schnell sich Zellen teilen. Diese Maschinerie scheint den Start, das Wachstum und das Überleben von Tumoren bei HER2-positivem Brustkrebs zu antreiben. Sie trägt offenbar auch zur Resistenz gegen sowohl endokrine Therapien als auch HER2-Zieltherapien bei.

Diese Erkenntnisse gaben den Forschern eine klare Hypothese: Die gleichzeitige Blockade von HER2, dem Östrogenrezeptor und der Zellteilungs-Maschinerie könnte die Krankheitskontrolle verbessern und möglicherweise zu einem längeren Überleben führen. Frühere Studienphasen hatten bereits gezeigt, dass die Kombination eines CDK4/6-Inhibitors mit sowohl HER2-Zieltherapien als auch endokrinen Therapien machbar und sicher ist und zusätzlichen Nutzen bieten könnte. Daher testete das Forschungsteam Palbociclib — einen selektiven Inhibitor von CDK4 und CDK6 — während der Erhaltungsphase der Behandlung.

Wie die Studie konzipiert wurde

Die Studie trug den Namen PATINA (Randomisierte, offene klinische Studie zur zielgerichteten Therapie mit Palbociclib zur Behandlung metastasierter Brustkrebserkrankungen). Es handelte sich um eine Phase-3-Studie, das heißt die letzte und größte Testphase, bevor eine Behandlung für den routinemäßigen Einsatz in Betracht gezogen wird. Sie wurde an 123 Standorten in acht Ländern durchgeführt.

PATINA war „open-label“, was bedeutet, dass Patientinnen und Patienten sowie ihre Ärzte wussten, welche Behandlung jede Person erhielt. Sie war zudem randomisiert, sodass die Patientinnen und Patienten per Zufall den Gruppen zugeteilt wurden und nicht nach Wahl der Ärztin oder des Arztes. Die Forscher wiesen die Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 zufällig zu. Eine Gruppe erhielt die Erhaltungstherapie mit anti-HER2-Medikamenten und endokriner Therapie plus Palbociclib (die Palbociclib-Gruppe). Die andere Gruppe erhielt dieselben Therapien ohne Palbociclib (die Standardtherapie-Gruppe).

Die Studie wurde von Pfizer finanziert, das auch das in der Studie verwendete Palbociclib bereitstellte, zusammen mit einer akademischen Zusammenarbeit, die von der Alliance Foundation Trials geleitet wurde. Partnergruppen waren Breast Cancer Trials (Australien und Neuseeland), Fondazione Michelangelo, GBG Forschungs, PrECOG Cancer Research Group, SOLTI Breast Cancer Research Group und Unicancer.

Ein multinationaler Lenkungsausschuss überwachte die Studie, und dieser Ausschuss umfasste Vertreter von Pfizer. Ein unabhängiger Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss der Alliance prüfte die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten. Die Studie folgte den Richtlinien für Gute Klinische Praxis des International Council for Harmonisation und den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki. Jede Patientin und jeder Patient gab eine schriftliche informierte Einwilligung, und das institutionelle Ethikkomitee oder die Ethikkommission jedes Standorts genehmigte den Studienplan.

Wer konnte an der Studie teilnehmen

Teilnahmeberechtigt waren Frauen und Männer ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem (durch Gewebeuntersuchung nachgewiesenem) hormonrezeptor-positivem und HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs. Der Hormonrezeptor konnte entweder der Östrogenrezeptor oder der Progesteronrezeptor sein.

Die Positivität für Hormonrezeptoren wurde als mindestens 1 % nukleäre Färbung von Tumorzellen bei immunhistochemischer (IHC)-Analyse definiert — ein Labortest, der Antikörper zur Detektion spezifischer Proteine im Gewebe verwendet. Die HER2-Positivität wurde als IHC-Score von 3+ oder als durch In-situ-Hybridisierung nachgewiesene Genamplifikation definiert, gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists.

Die Patientinnen und Patienten mussten zudem spezifische Regeln bezüglich ihrer Behandlungshistorie erfüllen:

• Sie hatten mindestens vier und maximal acht Zyklen einer trastuzumab-basierten Induktionschemotherapie abgeschlossen, ohne Anzeichen dafür, dass sich der Krebs verschlechtert hätte. Das bedeutete das Erreichen eines kompletten Ansprechens (Krebs nicht mehr nachweisbar), eines partiellen Ansprechens (Krebs ist geschrumpft) oder eines stabilen Krankheitsverlaufs (Krebs ist weder gewachsen noch geschrumpft), wie an ihrem jeweiligen Behandlungsstandort beurteilt.
• Die Induktionstherapie umfasste Trastuzumab und Pertuzumab plus ein Taxan (eine Art der Chemotherapie). Eine alleinige HER2-Blockade mit Trastuzumab war bei bis zu 20 % der Patientinnen erlaubt; für diese Patientinnen konnte das chemotherapeutische Grundgerüst entweder ein Taxan oder Vinorelbin sein.
• Zwischen der letzten Infusion der Induktionstherapie und der ersten Gabe der zugewiesenen Studienmedikation durften nicht mehr als 12 Wochen vergehen.
• Die Patientinnen mussten nach jeder vorherigen neoadjuvanten (vor der Operation) oder adjuvanten (nach der Operation) anti-HER2-Therapie bis zur Diagnosestellung eines metastasierten Mammakarzinoms eine krankheitsfreie Zeit von mindestens 6 Monaten zurückgelegt haben.
• Sie dursten keine vorherige systemische Therapie für das metastasierte Mammakarzinom erhalten haben, außer ihrer Induktionstherapie.

Patientinnen mit asymptomatischen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS, d. h. Gehirn oder Rückenmark) bei Diagnosestellung waren einschlussfähig. Wenn sie zuvor eine Strahlentherapie des ZNS erhalten hatten, mussten zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und dem Tag 1 von Zyklus 1 mindestens 3 Wochen liegen, und sie durften keine Glukokortikoid-(Steroid-)Therapie mehr benötigen.

Die endokrine Therapie in der Studie war entweder ein Aromatasehemmer oder Fulvestrant. Prämenopausale Patientinnen mussten eine Ovarialsuppression erhalten — eine Behandlung, die die Hormonproduktion der Eierstöcke unterdrückt.

Die Randomisierung war stratifiziert, d. h., die Patientinnen wurden basierend auf vier Faktoren in ausgewogene Untergruppen eingeteilt: ihr Ansprechen auf die Induktionstherapie (vollständiges oder partielles Ansprechen versus stabiler Krankheitsverlauf), ob sie eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante anti-HER2-Therapie erhalten hatten (ja oder nein), die Art der erhaltenen endokrinen Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) und ob sie eine einzelne oder doppelte HER2-Blockade erhielten (allein Trastuzumab oder Trastuzumab plus Pertuzumab).

Der Behandlungsplan und die Dosierung

Palbociclib wurde als Tablette zum Einnehmen in einer Dosis von 125 mg täglich über 21 Tage gefolgt von 7 Tagen Pause in sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen verabreicht. Bei Bedarf waren Dosisreduktionen auf 100 mg und anschließend auf 75 mg gemäß der zugelassenen Fachinformation des Arzneimittels erlaubt. Wenn eine Patientin eine Reduktion unter 75 mg benötigte, wurde Palbociclib dauerhaft abgesetzt.

Vollständige Blutbilder (Bluttests zur Messung verschiedener Zelltypen) wurden beim Baseline-Status, am Tag 1 der Zyklen 1 bis 4 und anschließend alle 3 Monate kontrolliert. Patientinnen in der Palbociclib-Gruppe erhielten zusätzlich ein Blutbild am Tag 22 von Zyklus 1.

Anti-HER2- und endokrine Therapien wurden gemäß den Standardrichtlinien verabreicht, einschließlich subkutaner (unter die Haut) Formulierungen von Trastuzumab und Pertuzumab, wo verfügbar. Patientinnen, die aus Sicherheitsgründen einen Bestandteil der Therapie absetzten, durften die verbleibenden Medikamente weiterhin erhalten. Wichtig: Die Gabe von Wachstumsfaktoren — Medikamenten, die die Produktion weißer Blutkörperchen steigern — war während der Studie nicht erlaubt.

Was die Forscherinnen und Forscher gemessen haben

Der primäre Endpunkt (das Hauptergebnis, auf das die Studie ausgelegt war) war das von den Prüferinnen und Prüfereinschätzte progressionsfreie Überleben. Dies war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum dokumentierten Krankheitsfortschritt oder Tod aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Patientinnen, die bis zum Stichtag der Datenerfassung weder einen Fortschritt aufgewiesen hatten noch verstorben waren, wurden zum Datum ihrer letzten Tumorbeurteilung zensiert — d. h., ihre Daten wurden bis zu diesem Zeitpunkt berücksichtigt.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten:

• Bestätigtes objektives Ansprechen — gemessen ab der Randomisierung und definiert als ein vollständiges oder partielles Ansprechen, das über mindestens zwei aufeinanderfolgende Beurteilungen anhielt
• Gesamtüberleben — wie lange die Patientinnen lebten
• Sicherheit — Nebenwirkungen und deren Schweregrad

Die Tumorbeurteilungen erfolgten nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1. Diese Bildgebungen fanden beim Baseline-Status (innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung) und anschließend alle 12 Wochen statt, bis zum Krankheitsfortschritt, unakzeptablen toxischen Effekten, Rückzug der Einwilligung oder Tod. Eine Hirnbildgebung war für Patientinnen ohne Symptome nicht erforderlich. Unerwünschte Ereignisse wurden bis 42 Tage nach der letzten Gabe einer Studienmedikation erfasst und nach den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, eingestuft.

Die Forscherinnen und Forscher verfolgten zudem den klinischen Nutzen, der Patientinnen widerspiegelt, die angesprochen hatten oder über einen bedeutenden Zeitraum einen stabilen Krankheitsverlauf aufwiesen.

Statistischer Plan: Wie groß und wie sicher

Die Studie war darauf ausgelegt, einen Hazard Ratio von 0,667 für das untersucherbewertete progressionsfreie Überleben zu erfassen. Ein Hazard Ratio vergleicht das Risiko zwischen Gruppen; ein Wert von 0,667 würde bedeuten, dass die Gruppe mit Palbociclib zu jedem Zeitpunkt etwa ein Drittel weniger Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod hatte. Diese Berechnung ging von einem medianen progressionsfreien Überleben von 13,0 Monaten in der Standardtherapie-Gruppe und von 19,5 Monaten in der Palbociclib-Gruppe aus.

Die Untersucher berechneten, dass 269 Ereignisse (Krankheitsprogression oder Tod) benötigt wurden, um der Studie eine Power von 90 % bei einem einseitigen Log-Rank-Test mit einem Alpha-Niveau von 0,025 zu verleihen. „Power“ beschreibt die Wahrscheinlichkeit, einen tatsächlichen Unterschied zu erkennen, falls einer existiert. Das Alpha-Niveau ist das akzeptierte Risiko für ein falsch-positives Ergebnis.

Es waren zwei interimistische Analysen geplant: eine Futility-Analyse nach 135 Ereignissen (etwa 50 % des Ziels) und eine Wirksamkeitsanalyse nach 175 Ereignissen (etwa 65 %). Die Futility-Analyse prüft, ob die Studie vorzeitig beendet werden sollte, weil die Behandlung eindeutig nicht wirkt. Die Stichprobengröße wurde auch so abgeschätzt, dass sie eine Power von 80 % bietet, um einen Vorteil beim Gesamtüberleben zu erfassen, der das Überleben von 50 Monaten auf 71,4 Monate verlängert (Hazard Ratio, 0,70), bei einem einseitigen Alpha-Niveau von 0,025.

Das Gesamtüberleben würde hierarchisch mit einem strengen einseitigen Alpha-Niveau von 0,0002 getestet, wenn das progressionsfreie Überleben bei der interimistischen oder finalen Analyse signifikant wäre. Andernfalls würde die finale Analyse des Gesamtüberlebens durchgeführt, nachdem 247 Todesfälle eingetreten waren.

Interimistische Analysen für das progressionsfreie Überleben fanden im Juli 2021 (für Futility) und im Dezember 2021 (für Wirksamkeit) statt. Die finale Analyse des progressionsfreien Überlebens wurde im Oktober 2024 durchgeführt, als 262 der erforderlichen 269 Ereignisse eingetreten waren. Diese Entscheidung beruhte auf ausgereiften Follow-up-Daten (Median, 53,5 Monate), einer fortgesetzten Behandlung bei 131 Patientinnen und einem abflachenden Ereignisrate — etwa ein Progressions- oder Todesereignis pro Monat von Oktober 2023 bis Oktober 2024. Basierend auf den primären und sensitiven Analysen empfahl das Data and Safety Monitoring Board, die Studiendaten freizugeben.

Die Wirksamkeitsanalysen umfassten alle randomisierten Patientinnen. Die Sicherheitsanalysen umfassten die Sicherheitspopulation — alle Patientinnen, die mindestens eine Dosis einer protokollzugewiesenen Therapie erhalten hatten. Die primären Analysen verwendeten unstratifizierte Modelle und wurden mit stratifizierten Modellen bestätigt. Zweiseitige P-Werte werden für alle Endpunkte berichtet. Es waren keine statistischen Anpassungen für multiple Vergleiche für sekundäre Endpunkte geplant, daher sollten diese Konfidenzintervalle nicht anstelle einer formalen Hypothesentests verwendet werden. Alle Analysen verwendeten SAS Version 9.4 und R Version 4.4.1 mit einem Datenstichtag vom 14. Oktober 2024.

Ergebnisse: Die eingeschlossenen Patientinnen

Von Juni 2017 bis Juli 2021 schlossen sich insgesamt 518 Patientinnen der Studie an und wurden randomisiert zugewiesen: 261 zur Kombination aus Palbociclib plus anti-HER2-Therapie und endokrinen Therapien und 257 zur alleinigen anti-HER2-Therapie und endokrinen Therapie.

Etwa 10 % der gescreenten Patientinnen wurden aus verschiedenen Gründen als nicht geeignet eingestuft, darunter ein Krankheitsfortschritt nach vorheriger Induktionstherapie — wobei die genaue Anzahl aufgrund des Fortschreitens nicht erfasst wurde. Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Gruppen gut ausgeglichen.

Das mediane Alter betrug 53,4 Jahre, mit einem Bereich von 28,7 bis 84,3 Jahren. Fast alle Patientinnen — 99,4 % — waren weiblich, und 61,8 % waren postmenopausal. Die Mehrheit der Patientinnen war weiß (77,4 % derer mit Daten; 15,6 % hatten fehlende Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit). Schwarze Patientinnen waren sowohl unterrepräsentiert als auch ungleich zwischen den Gruppen verteilt: 4 Patientinnen (1,5 %) in der Palbociclib-Gruppe und 11 Patientinnen (4,3 %) in der Standardtherapie-Gruppe.

Geografisch stammten 32,0 % der Patientinnen aus Nordamerika und 68,0 % aus Westeuropa, Australien oder Neuseeland. Der Performance-Status — ein Maß dafür, wie gut Patientinnen alltägliche Aktivitäten ausführen können — war bei 56,8 % 0 (voll aktiv) und bei 42,7 % 1 (eingeschränkt in anstrengenden Aktivitäten, aber in der Lage, leichte Arbeit zu verrichten).

Bezüglich der Tumoreigenschaften:

• 97,5 % waren östrogenrezeptorpositiv und 69,3 % waren progesteronrezeptorpositiv
• 74,1 % hatten einen IHC-HER2-Score von 3+, und 25,1 % hatten einen Score von 2+ mit Genamplifikation
• 73,2 % hatten viszeral Metastasen (Krebs in Organen wie Leber oder Lunge), 22,6 % hatten nicht-viszerale Metastasen und 3,9 % hatten Metastasen im zentralen Nervensystem

Insgesamt 54,4 % der Patientinnen hatten de novo metastasierte Erkrankung. Die Forscher definierten dies als metastasierte Erkrankung bei einer Patientin, die keine vorherige anti-HER2-Therapie erhalten hatte und sich innerhalb von 1 Jahr nach der Diagnose des primären Mammakarzinoms an der Studie anmeldete.

Die mediane Anzahl der Induktionstherapie-Zyklen vor der Randomisierung betrug sechs. Insgesamt hatten 70,1 % der Patientinnen ein komplettes oder partielles Ansprechen, und 29,3 % hatten zum Ende der Induktion eine stabile Erkrankung. Die Mehrheit — 94,0 % — erhielt eine duale anti-HER2-Therapie, und 90,7 % erhielten einen Aromatasehemmer. Von den 29 Patientinnen (5,6 %), die mit Trastuzumab ohne Pertuzumab behandelt wurden, erhielten nur 2 während der Induktion Vinorelbine statt eines Taxans.

Am Ende der Studie erhielten noch 75 Patientinnen (28,7 %) in der Palbociclib-Gruppe und 56 (21,8 %) in der Standardtherapie-Gruppe die Studienmedikation. Der häufigste Grund für das Absetzen der Behandlung war ein Krankheitsfortschritt: 124 Patientinnen (47,5 %) in der Palbociclib-Gruppe und 136 Patientinnen (52,9 %) in der Standardtherapie-Gruppe.

Wichtige Ergebnisse: Wie gut die Behandlung wirkte

Bei einem medianen Follow-up von 53,5 Monaten hatte die Palbociclib-Gruppe ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben. Das mediale progressionsfreie Überleben betrug 44,3 Monate (95-%-Konfidenzintervall [KI], 32,4 bis 56,8) in der Palbociclib-Gruppe versus 29,1 Monate (95-%-KI, 23,3 bis 38,6) in der Standardtherapie-Gruppe. Das Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod betrug 0,75 (95-%-KI, 0,59 bis 0,96).

Das statistische Ergebnis war signifikant: zweiseitig ungeschichtet P=0,02 und geschichtet P=0,03. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet ein P-Wert von 0,02, dass die Wahrscheinlichkeit für ein solches große Zufallsunterschiede bei tatsächlich keiner Wirkung des Arzneimittels bei etwa 2 % liegt. Dies liegt unter dem vorab festgelegten Schwellenwert für statistische Signifikanz der Studie.

Das geschätzte progressionsfreie Überleben zu festen Zeitpunkten sprach deutlich zugunsten der Palbociclib-Gruppe:

• Nach 12 Monaten: 84,9 % mit Palbociclib versus 73,2 % mit der Standardtherapie
• Nach 24 Monaten: 65,2 % versus 55,3 %
• Nach 48 Monaten: 46,5 % versus 38,3 %

Die Subgruppenanalysen waren unterpowert — das bedeutet, dass in der Studie nicht genügend Patientinnen und Patienten in jeder Subgruppe rekrutiert wurden, um fundierte Schlussfolgerungen darüber zu ziehen, wer am meisten profitiert. Diese Daten werden berichtet, sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

Die bestätigte Ansprechrate (vollständiges oder partielles Ansprechen, das über mindestens zwei aufeinanderfolgende Bewertungen anhält, unter Ausschluss von Patientinnen und Patienten, die bereits ein vollständiges Ansprechen auf die Induktionstherapie erreicht hatten) betrug 32,9 % (95-%-KI, 26,9 bis 39,4) in der Palbociclib-Gruppe und 24,8 % (95-%-KI, 19,3 bis 30,0) in der Standardtherapie-Gruppe.

Die mediane Dauer des bestätigten Ansprechens betrug 44,9 Monate (95-%-KI, 27,1 bis 51,6) in der Palbociclib-Gruppe und 30,8 Monate (95-%-KI, 26,0 bis nicht bewertbar aufgrund einer geringen Anzahl von Ereignissen) in der Standardtherapie-Gruppe.

Ein größerer Prozentsatz der Patientinnen und Patienten in der Palbociclib-Gruppe erreichte ein vollständiges Ansprechen: 14,3 % versus 11,3 %. Dies galt unabhängig davon, wie die Patientinnen und Patienten auf die Induktionstherapie angesprochen hatten.

Ein klinischer Nutzen zeigte sich bei 88,9 % (95-%-KI, 84,4 bis 92,4) der Palbociclib-Gruppe und 80,9 % (95-%-KI, 75,6 bis 85,6) der Standardtherapie-Gruppe.

Zum Stichtag der Datenerfassung waren 123 Patientinnen und Patienten verstorben: 60 in der Palbociclib-Gruppe und 63 in der Standardtherapie-Gruppe. Dies ergab ein Hazard Ratio für den Tod von 0,86 (95-%-KI, 0,61 bis 1,23). Da das Konfidenzintervall die 1,0 überschneidet, ist dieser Überlebensunterschied statistisch nicht schlüssig — die Daten sind noch nicht ausgereift. Gemäß dem Studienprotokoll wird die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens durchgeführt, nachdem 247 Todesfälle gemeldet wurden.

Wichtige Erkenntnisse: Nebenwirkungen

Insgesamt 509 Patientinnen und Patienten wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen: 261 in der Palbociclib-Gruppe und 248 in der Standardtherapie-Gruppe. Neun Patientinnen und Patienten aus der Standardtherapie-Gruppe wurden ausgeschlossen — 8 haben vor Behandlungsbeginn ihre Einwilligung widerrufen, und 1 hat überhaupt keine Behandlung erhalten.

Nebenwirkungen jeglichen Schweregrads traten bei jeder Patientin und jedem Patienten in der Palbociclib-Gruppe (100 %) und bei 94,4 % der Standardtherapie-Gruppe auf. Der wesentliche Unterschied lag im Schweregrad.

Nebenwirkungen vom Grad 3 — schwerwiegend genug, um eine medizinische Intervention zu erfordern, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich — waren mit Palbociclib mehr als doppelt so häufig: 79,7 % versus 30,6 %. Dieser Unterschied wurde hauptsächlich durch Neutropenie (gefährlich niedrige Spiegel von Neutrophilen, einer Art weißer Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen): 55,9 % versus 2,0 % — und Leukopenie (niedrige Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen): 15,7 % versus 0,8 % getrieben.

Nebenwirkungen vom Grad 4 — lebensbedrohlich und eine dringende Intervention erforderlich — traten bei 10,0 % der Patientinnen und Patienten in der Palbociclib-Gruppe und bei 3,6 % in der Standardtherapie-Gruppe auf.

Detaillierte Aufschlüsselung der Neutropenie:

• Grad 2: 14,6 % mit Palbociclib versus 3,6 % mit Standardtherapie
• Grad 3: 55,9 % versus 2,0 %
• Grad 4: 4,6 % versus 0 %

Zwei Patientinnen und Patienten in der Palbociclib-Gruppe entwickelten eine fieberhafte Neutropenie — ein Fieber in Kombination mit einer niedrigen Neutrophilenzahl, was ein medizinischer Notfall ist.

Müdigkeit vom Grad 2 oder höher war bei Palbociclib häufiger: Grad 2 bei 22,2 % gegenüber 12,9 %, und Grad 3 bei 5,0 % gegenüber 0 %.

Durchfall war ebenfalls bei Palbociclib häufiger: Grad 2 bei 27,6 % gegenüber 10,9 %, und Grad 3 bei 9,6 % gegenüber 1,2 %. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von Durchfall vom Grad 2 oder 3 betrug in der Palbociclib-Gruppe 2,3 Monate. Bemerkenswerterweise hatten unter den Patientinnen und Patienten, die im Laufe der Palbociclib-Behandlung jemals einen Durchfall vom Grad 3 entwickelten, 30,8 % bereits vor Studienbeginn Durchfall als Basissymptom angegeben.

Stomatitis (Mundgeschwüre und Entzündungen) vom Grad 2 oder 3 trat bei 9,9 % der Patientinnen und Patienten in der Palbociclib-Gruppe und bei 0,4 % der Gruppe mit Standardtherapie auf.

Nebenwirkungen vom Grad 5 — tödliche Ereignisse, die anderen Ursachen als der Studienbehandlung zugeschrieben wurden — traten bei 3,8 % der Palbociclib-Gruppe und bei 4,4 % der Standardtherapie-Gruppe auf. Keine Todesfälle wurden vom Untersucher als mit der Studienbehandlung zusammenhängend eingestuft. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 28,7 % der Patientinnen und Patienten unter Palbociclib und bei 21,8 % unter Standardtherapie auf.

Dosisreduktionen waren häufig. Die Palbociclib-Dosis wurde bei 57,7 % der Patientinnen und Patienten reduziert — einmalig bei 27,7 % der behandelten Patientinnen und Patienten und zweimal bei 30,0 %. Die mittlere Zeit bis zur ersten Dosisreduktion betrug 3,2 Monate. Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Dosisreduktion führte, und trat bei 72,3 % derjenigen auf, die eine Reduktion erfuhren.

Nebenwirkungen führten bei 18,0 % der Patientinnen und Patienten zum Absetzen von Palbociclib. Der häufigste Grund war eine unkomplizierte Neutropenie — niedrige weiße Blutkörperchenwerte ohne begleitendes Fieber oder Infektion.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Für Patientinnen und Patienten mit hormone receptor-positivem, HER2-positivem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die eine Induktionschemotherapie ohne Verschlechterung ihres Krebses abgeschlossen haben, verzögert die Zugabe von Palbociclib zur Erhaltungstherapie das Wiederauftreten der Erkrankung signifikant. Der mittlere Gewinn betrug etwa 15 Monate — von 29,1 Monaten auf 44,3 Monate.

Der Nutzen bestand zu jedem gemessenen Zeitpunkt. Nach zwei Jahren hatten 65,2 % der Patientinnen und Patienten unter Palbociclib keine Progression erfahren, verglichen mit 55,3 % unter Standardtherapie. Nach vier Jahren betrugen diese Werte 46,5 % bzw. 38,3 %. Mit anderen Worten: Von je 100 behandelten Patientinnen und Patienten waren nach zwei Jahren etwa 10 noch progressionsfrei, die unter alleiniger Standardtherapie nicht progressionsfrei geblieben wären.

Mehr Patientinnen und Patienten erzielten zudem ein tiefes Ansprechen. Vollständige Remissionen waren bei Palbociclib häufiger (14,3 % gegenüber 11,3 %), und die mittlere Dauer des Ansprechens war länger (44,9 Monate gegenüber 30,8 Monate). Diese Befunde stützen die zugrunde liegende Biologie: Das gleichzeitige Blockieren von HER2, des Östrogenrezeptors und des CDK4/6-Inhibitors scheint einige der Resistenzmechanismen zu überwinden, die auftreten, wenn nur ein oder zwei Signalwege gezielt gehemmt werden.

Der Kompromiss ist die Verträglichkeit. Fast 80 % der Patientinnen und Patienten unter Palbociclib erlitten eine Nebenwirkung vom Grad 3, verglichen mit etwa 31 % unter Standardtherapie. Der Großteil dieses Unterschieds entfiel auf Neutropenie, die bei 55,9 % der mit Palbociclib behandelten Patientinnen und Patienten im Grad 3 auftrat, gegenüber 2,0 % derjenigen unter Standardtherapie. Dies ist wichtig, da Patientinnen und Patienten häufige Blutuntersuchungen benötigen. Mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten erforderte eine Dosisreduktion (57,7 %), und 18,0 % setzten Palbociclib wegen der Nebenwirkungen ab.

Beruhigenderweise wurden keine Todesfälle auf die Studienbehandlung zurückgeführt. Tödliche Ereignisse aus anderen Ursachen waren in der Palbociclib-Gruppe sogar leicht seltener (3,8 % gegenüber 4,4 %). Die Gabe von Wachstumsfaktoren war in dieser Studie nicht erlaubt, was dazu geführt haben könnte, dass die Neutropenie deutlicher ausgeprägt war als im klinischen Alltag — ein Punkt, den Patientinnen und Patienten mit ihren Onkologinnen und Onkologen besprechen sollten.

Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Die bedeutendste Einschränkung ist, dass die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift sind. Bei bisher 123 Todesfällen betrug das Hazard-Verhältnis für den Tod 0,86 (95 %-Konfidenzintervall, 0,61 bis 1,23). Da dieses Konfidenzintervall die 1,0 einschließt, kann die Studie noch nicht sagen, ob Palbociclib das Leben verlängert. Die abschließende Analyse ist nach 247 Todesfällen geplant.

Zweitens war die Studie offen (open-label), was bedeutet, dass Patientinnen und Patienten sowie Ärztinnen und Ärzte wussten, wer Palbociclib erhielt. Dieses Design kann beeinflussen, wie Symptome berichtet und wie eine Progression beurteilt wird, obwohl die Forscher standardisierte RECIST-Kriterien verwendeten, um dieses Risiko zu verringern.

Drittens waren die Subgruppenanalysen unterpowert. Die Studie war nicht groß genug, um zu bestimmen, welche spezifischen Patientengruppen am meisten profitieren — zum Beispiel, ob prämenopausale Patientinnen ebenso gut abschneiden wie postmenopausale Patientinnen, oder ob viszerale Erkrankungen anders ansprechen als nicht-viszerale Erkrankungen.

Viertens wurden keine statistischen Anpassungen für multiple Vergleiche bei sekundären Endpunkten vorgenommen. Das bedeutet, dass die Konfidenzintervalle für die Ansprechraten, den klinischen Nutzen und andere sekundäre Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden sollten und nicht als endgültiger Beweis gelten.

Fünfts waren schwarze Patientinnen und Patienten unterrepräsentiert (2,9 % der Studienpopulation) und ungleichmäßig auf die beiden Gruppen verteilt. Die meisten Teilnehmerinnen und Teilnehmer waren weiß (77,4 % derjenigen mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit, wobei 15,6 % keine Informationen zur ethnischen Zugehörigkeit angaben). Dies begrenzt, wie sicher sich die Ergebnisse auf alle Bevölkerungsgruppen verallgemeinern lassen.

Schließlich wurden bei etwa 10 % der gescreenten Patientinnen und Patienten Ungeeignetheit festgestellt, darunter einige, deren Erkrankung nach der Induktionstherapie fortschritt. Die genaue Anzahl aufgrund einer Progression wurde nicht erfasst. Das bedeutet, dass die eingeschlossene Population nicht jede in der Praxis gesehene Patientin oder jeden Patienten widerspiegeln mag.

Empfehlungen und praktische Ratschläge

Wenn Sie oder eine Person, die Ihnen am Herzen liegt, an einem fortgeschrittenen, hormonrezeptor-positiven und HER2-positiven Brustkrebs erkrankt sind, finden Sie hier wichtige Punkte zur Besprechung mit Ihrem Onkologieteam:

1. Fragen Sie, ob Sie für die Teilnahme infrage kommen. In dieser Studie durften Patientinnen nach Abschluss von vier bis acht Zyklen einer trastuzumab-basierten Induktionschemotherapie ohne Krankheitsprogression teilnehmen und die neue Therapie innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Infusion der Induktionsbehandlung beginnen.
2. Erwarten Sie häufigere Blutuntersuchungen. Die Neutropenie war die vorherrschende Nebenwirkung. Die kompletten Blutbilder wurden bei Studienbeginn, am Tag 1 der Zyklen 1 bis 4 und anschließend alle drei Monate kontrolliert, mit einer zusätzlichen Kontrolle am Tag 22 des Zyklus 1.
3. Wissen Sie, dass Dosisreduktionen häufig und erwartet sind. Mehr als die Hälfte der Patientinnen benötigte eine niedrigere palbociclib-Dosis, meist innerhalb von etwa 3,2 Monaten. Die Reduktionen erfolgten von 125 mg auf 100 mg und dann auf 75 mg. Dies ist ein geplanter Teil der Behandlung und kein Zeichen des Versagens.
4. Melden Sie Fieber unverzüglich. Zwei Patientinnen entwickelten eine fieberhafte Neutropenie, die eine dringende medizinische Versorgung erfordert. Jedes Fieber während der Einnahme von palbociclib sollte sofort Anlass geben, Ihr Behandlungsteam zu kontaktieren.
5. Achten Sie auf Durchfall und Mundgeschwüre. Durchfall trat typischerweise etwa 2,3 Monate nach Behandlungsbeginn auf. Eine Stomatitis betraf etwa 1 von 10 Patientinnen unter palbociclib. Beide sind bei frühzeitiger Meldung gut behandelbar.
6. Erörtern Sie die Unterstützung mit Wachstumsfaktoren. Diese war in dieser Studie nicht erlaubt, Ihr Behandlungsteam könnte sie jedoch im klinischen Alltag je nach Ihren Blutwerten in Betracht ziehen.
7. Verstehen Sie, dass die Frage zum Überleben weiterhin offen ist. Fragen Sie Ihren Onkologen, wie er den Nutzen des progressionsfreien Überlebens gegen die Belastung durch Nebenwirkungen abwägt und ob neuere Daten seine Empfehlung geändert haben.

Das Fazit: Die Ergänzung von palbociclib zur Erhaltungstherapie ist ein echter, messbarer Fortschritt für diese spezifische Patientengruppe. Sie verzögert das Fortschreiten der Erkrankung um etwa 15 Monate im Median. Sie bringt jedoch auch häufige niedrige Blutwerte und eine hohe Rate an Dosisreduktionen mit sich. Die Entscheidung ist ein Abwägen zwischen der Verzögerung des Tumorwachstums und dem Management von Therapienebenwirkungen – eine Entscheidung, die am besten auf der Grundlage eines vollständigen Bildes Ihrer individuellen Gesundheit und Prioritäten getroffen wird.

Häufig gestellte Fragen

Wer hatte Anspruch auf die Teilnahme an der PATINA-Studie?

Teilnahmeberechtigt waren erwachsene Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem, HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs, die vier bis acht Zyklen einer trastuzumab-basierten Induktionschemotherapie ohne Verschlechterung der Erkrankung abgeschlossen hatten. Sie durften keine andere systemische Therapie für metastasierte Erkrankungen erhalten haben, und die Behandlung musste innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Infusion der Induktion beginnen. Asymptomatische Metastasen im zentralen Nervensystem waren unter bestimmten Bedingungen erlaubt.

Was bewirkte die Ergänzung von palbociclib zur Erhaltungstherapie?

In der PATINA-Studie verlängerte die Ergänzung von palbociclib zur Standard-Erhaltungstherapie die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Erkrankung von 29,1 Monaten auf 44,3 Monate. Das entspricht einer relativen Reduktion des Progressions- oder Todesrisikos um 25 %. Der Nutzen zeigte sich an jedem gemessenen Zeitpunkt, jedoch sind die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift, sodass nicht bekannt ist, ob palbociclib das Leben verlängert.

Welche Nebenwirkungen traten bei Patientinnen unter palbociclib auf?

Die Hauptnebenwirkung war die Neutropenie, also niedrige Werte der weißen Blutkörperchen. Eine schwere Neutropenie trat bei 55,9 % der Patientinnen unter palbociclib versus 2,0 % unter der Standardtherapie auf. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Durchfall und Mundgeschwüre. Mehr als die Hälfte der Patientinnen benötigte eine Dosisreduktion, und 18 % brachen die Einnahme von palbociclib wegen der Nebenwirkungen ab. Keine Todesfälle wurden der Studiemedikation zugeschrieben.

Wie häufig sind Blutuntersuchungen während der Behandlung mit palbociclib erforderlich?

In der Studie wurden die kompletten Blutbilder bei Studienbeginn, am Tag 1 der Zyklen 1 bis 4 und anschließend alle drei Monate kontrolliert. Patientinnen in der palbociclib-Gruppe hatten eine zusätzliche Blutuntersuchung am Tag 22 des Zyklus 1. Da Neutropenien häufig waren, ist eine häufige Überwachung wichtig. Ihr Behandlungsteam wird den genauen Zeitplan für Sie festlegen.

Was bedeutet ein medianes progressionsfreies Überleben von 44,3 Monaten?

Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit ist der Zeitpunkt, zu dem die Hälfte der Patienten in einer Gruppe ein Fortschreiten ihres Krebses erlebt hat oder verstorben ist. In der PATINA-Studie betrug diese Zeit 44,3 Monate mit palbociclib und 29,1 Monate mit der Standardtherapie. Sie sagt nicht voraus, was mit einer einzelnen Person geschieht, zeigt aber, dass die Behandlung das Fortschreiten der Erkrankung bei vielen Patienten verzögert hat.

Kann die palbociclib-Dosis bei Auftreten von Nebenwirkungen reduziert werden?

Ja. In der Studie waren Dosisreduktionen häufig und erwartet. Mehr als die Hälfte der Patienten benötigte eine niedrigere Dosis, meist innerhalb von etwa 3,2 Monaten. Die Reduktionen erfolgten schrittweise von 125 mg auf 100 mg und dann auf 75 mg. Falls eine Reduktion unter 75 mg erforderlich war, wurde palbociclib dauerhaft abgesetzt. Eine Dosisreduktion ist ein geplanter Bestandteil des Managements von Nebenwirkungen und kein Zeichen eines Therapieversagens.

Verbessert palbociclib das Gesamtüberleben?

Das ist noch nicht bekannt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 123 Patienten verstorben, und die Hazard-Ratio für den Tod betrug 0,86 mit einem Konfidenzintervall, das den Wert 1,0 umfasste, was bedeutet, dass das Ergebnis statistisch nicht schlüssig ist. Die Studie verfolgt die Patienten weiterhin fort, und die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens ist nach Meldung von 247 Todesfällen geplant.

Ich habe ein hormonrezeptorpositives, HER2-positives fortgeschrittenes Mammakarzinom und habe die Induktionschemotherapie ohne Progression abgeschlossen — sollte ich vor der Zugabe von palbociclib zur Erhaltungstherapie eine zweite Meinung einholen?

Dies ist eine vernünftige Entscheidung, die Sie mit einem weiteren Experten besprechen sollten. Die Zugabe von palbociclib verlängerte die mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 29,1 auf 44,3 Monate, jedoch hatten 55,9 % der behandelten Patienten eine Neutropenie vom Grad 3, 57,7 % benötigten eine Dosisreduktion und 18,0 % brachen die Medikation wegen Nebenwirkungen ab. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift. Eine zweite Meinung kann dabei helfen, diesen progressionsfreien Nutzen gegen die Belastung durch Nebenwirkungen abzuwägen und zu bestätigen, ob Sie die Einschlusskriterien der Studie erfüllen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Palbociclib for Hormone-Receptor-Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer

Authors: O. Metzger, S. Mandrekar, S. Goel, J. Gligorov, E. Lim, E. Ciruelos, S. Loibl, T. Dockter, X. Gonzàlez Farré, P.A. Francis, F. Lynce, J. Lanzillotti, C. DuFrane, A. Wall, C. Strand, I. Krop, I. Vaz-Luis, D. Tripathy, S. Loi, A. Prat, M. Goetz, S. Escrivá-de-Romaní, D. Porter, J. Spoenlein, D.G. Stover, S. Sardesai, P. Heudel, M. Koehler, C. Huang Bartlett, A. Holynskyj, P. Gopalakrishna, E. Gauthier, S. Delaloge, K. Miller, E.P. Winer, L. Gianni, A.H. Partridge, A. DeMichele, and L.A. Carey

Publication: New England Journal of Medicine, 2026;394:451-462. Article updated March 27, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2511218. Copyright © 2026 Massachusetts Medical Society.

Trial registration: PATINA, ClinicalTrials.gov number NCT02947685.

Funding: Pfizer and others (academic collaboration led by Alliance Foundation Trials in partnership with Breast Cancer Trials, Fondazione Michelangelo, GBG Forschungs, PrECOG Cancer Research Group, SOLTI Breast Cancer Research Group, and Unicancer).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine persönliche medizinische Beratung. Bitte besprechen Sie Ihre individuellen Behandlungsoptionen mit Ihrem Onkologieteam.