Bakterielle Vaginose: Warum aktuelle Behandlungen versagen und was die Zukunft bringt

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Bakterielle Vaginose verstehen
• Die globale Belastung durch BV
• Aktuelle Behandlungen und ihre Grenzen
• Warum kehrt BV immer wieder zurück?
• Beweise für die sexuelle Übertragung von BV
• Studien zur Behandlung männlicher Partner: Eine komplizierte Geschichte
• Biofilm: Eine verborgene Barriere für die Heilung
• Innovative Strategien zur Auflösung von Biofilmen
• Antimikrobielle Resistenz: Eine wachsende Sorge
• Klinische Implikationen für Patientinnen
• Studienbegrenzungen und offene Fragen
• Empfehlungen für Patientinnen und Forschende
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Bei mehr als der Hälfte der behandelten Frauen kommt es innerhalb von 6–12 Monaten trotz erfolgreicher initialer Therapie zu einem Rückfall der BV.
• Ein Rückfall ist mit einem persistierenden bakteriellen Biofilm, einer möglichen Reinfektion durch Partner und subtiler antimikrobieller Resistenz verbunden.
• Zu den Standardbehandlungen gehören 7-tägige orale Metronidazol-Gabe, 7-tägige Clindamycin-Creme vaginal oder 5-tägige Metronidazol-Gel vaginal; kurze Behandlungsverläufe sind weniger wirksam.
• Die Evidenz deutet darauf hin, dass eine sexuelle Übertragung eine Rolle spielt, doch Studien zur Behandlung männlicher Partner waren aufgrund von Designfehlern nicht schlüssig.
• Zukünftige Strategien könnten Antibiotika mit biofilm-auflösenden Substanzen und der Behandlung des Partners kombinieren, diese sind jedoch noch nicht für den klinischen Einsatz bereit.

Das Verständnis der bakteriellen Vaginose

Die bakterielle Vaginose (BV) ist keine Infektion im herkömmlichen Sinne — sie stellt eine tiefgreifende Verschiebung des vaginalen Mikrobioms dar (der Gemeinschaft von Mikroorganismen, die natürlich in der Scheide leben). In einer gesunden Scheide dominieren schützende Bakterien namens Lactobacillus-Arten — insbesondere Lactobacillus crispatus — das Milieu. Diese nützlichen Bakterien produzieren Milchsäure, Bacteriocine und andere antimikrobielle Moleküle, die dabei helfen, schädliche Erreger abzuwehren.

Bei Frauen mit BV ist diese schützende Gemeinschaft drastisch reduziert. An ihrer Stelle übernimmt eine hochdiverse Population von Bakterien das Feld, darunter Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae und andere anspruchsvolle (schwer kultivierbare) Bakterien wie Megasphaera, Sneathia und Arten der Ordnung Clostridiales. Diese Verschiebung geht mit einer erhöhten Produktion flüchtiger Amine (Chemikalien, die den charakteristischen fischigen Geruch verursachen) und einem Anstieg des vaginalen pH-Werts über 4,5 einher.

Neuere Studien haben einen Schlüsselfaktor für das Persistieren der BV identifiziert: einen polymikrobiellen Biofilm — eine dünne, klebrige, schützende Schicht aus Bakterien, die an den vaginalen Epithelzellen haftet — dominiert von G. vaginalis und A. vaginae. Dieser Biofilm ist bei Frauen mit BV vorhanden und scheint bei gesunden Kontrollpersonen zu fehlen. Das auslösende Ereignis, das diese ungünstige Verschiebung in Gang setzt, bleibt unklar, und dieses Verständnisdefizit war ein großes Hindernis für die Entwicklung besserer Behandlungen.

Die globale Belastung durch BV

BV geht bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einer hohen globalen Belastung einher. Die Prävalenzschätzungen variieren je nach Region erheblich:

• 12 % bei australischen Frauen
• 29 % bei nordamerikanischen Frauen li>
• Über 50 % bei Frauen in Ost- und Südafrika

Mehr als 50 % der Frauen mit BV leiden unter einem unangenehmen vaginalen Geruch und Ausfluss. Qualitative Studien haben gezeigt, dass BV mit einer erheblichen negativen Auswirkung auf das Selbstwertgefühl, die sexuellen Beziehungen und die allgemeine Lebensqualität verbunden ist.

Die Folgen gehen weit über das Unbehagen hinaus. Bei BV besteht ein etwa 2-fach erhöhtes Risiko, eine breite Palette sexuell übertragbarer Infektionen (STIs) zu erwerben, einschließlich Chlamydieninfektion, Gonorrhö, Herpes simplex Typ 2 und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Frauen mit HIV und gleichzeitig bestehender BV haben zudem ein erhöhtes Risiko, HIV auf männliche Partner zu übertragen.

BV ist auch mit schweren reproduktiven und geburtshilflichen Komplikationen verbunden. Frauen mit BV haben ein erhöhtes Risiko für eine Beckenentzündung, spontane Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und postpartale Endometritis (Entzündung der Gebärmutterschleimhaut nach der Geburt). Diese möglichen Folgen machen eine wirksame, dauerhafte Behandlung zu einer kritischen Priorität der öffentlichen Gesundheit.

Aktuelle Behandlungen und ihre Grenzen

Die aktuellen klinischen Ansätze zum Management der BV sind etwas empirisch und stützen sich auf zwei Klassen von Antimikrobiotika mit breiter anaerober Wirkung: Nitroimidazole und Clindamycin. Die empfohlenen First-Line-Therapien sind:

• Orales Metronidazol 500 mg zweimal täglich für 7 Tage
• Vaginale 2%ige Clindamycin-Creme einmal täglich für 7 Tage
• Intravaginale Metronidazol-Gel einmal täglich für 5 Tage

Wichtig ist, dass Einzeldosen und kurze Behandlungszyklen mit Metronidazol, Tinidazol und intravaginem Clindamycin weniger wirksam sind und nicht als First-Line-Therapie empfohlen werden.

Die Heilungsraten in der kurzen Frist nach diesen First-Line-Regimen sind untereinander gleichwertig und liegen bei etwa 80 %. Studien mit längerem Follow-up zeigen jedoch eine ernüchternde Realität: Die Rückfallraten liegen innerhalb von 6 bis 12 Monaten bei über 50 %. Das bedeutet, dass auch dann, wenn die Behandlung zunächst erfolgreich ist, mehr als die Hälfte der Frauen innerhalb eines Jahres ein Wiederauftreten der bakteriellen Vaginose (BV) erleben wird.

Diese hohen Rückfallraten haben Forschende dazu veranlasst, eine Reihe alternativer therapeutischer Ansätze zu bewerten, darunter verlängerte und unterdrückende antimikrobielle Regime, Kombinationstherapien als First-Line-Behandlung sowie ergänzende intravaginale und orale Probiotika-Therapien. Während einige dieser Ansätze vielversprechend erscheinen und weiter untersucht werden, gab es insgesamt begrenzte Fortschritte bei der Erreichung einer anhaltenden langfristigen Heilung nach Beendigung der Behandlung.

Warum kehrt die BV immer wieder?

Das Ausbleiben des therapeutischen Erfolgs spiegelt ein unzureichendes Verständnis der Pathogenese (Krankheitsmechanismus) sowohl der rezidivierenden als auch der neu erworbenen bakteriellen Vaginose wider. Forschende untersuchen drei Hauptursachen für das Wiederauftreten:

1. Persistenz der mit BV assoziierten Bakterien: Eine Studie fand heraus, dass höhere Ausgangswerte einiger mit BV assoziierter Bakterien mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden waren.
2. Wiederaufbau von Biofilmen: Zwei Studien zeigten, dass sich mit BV assoziierte Biofilme nach einer Antibiotikatherapie wieder ansammeln, was darauf hindeutet, dass die Persistenz bestimmter Bakterien und ihres schützenden Biofilms ein entscheidender Faktor für das Wiederauftreten sein könnte.
3. Antimikrobielle Resistenz: Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Anwendung von Clindamycin zum Auftreten clindamycin-resistenter anaerober gramnegativer Stäbchen führen kann. In einer Panel-Studie mit 865 anaeroben Spezies, die von Frauen mit BV gewonnen wurden, war die Resistenz gegen Metronidazol jedoch selten — nur bei 0,3 %.

Eine interessante Erkenntnis stammt aus jüngsten Whole-Metagenome-Sequenzierungsstudien, die mindestens 4 verschiedene Klades (Untergruppen) von G. vaginalis identifiziert haben. Erste Studien deuten darauf hin, dass 2 dieser Klades möglicherweise intrinsisch gegen Metronidazol resistent sind, was einen möglichen Mechanismus für das Fortbestehen der BV nach der Behandlung darstellt.

Es gibt zudem verlockende Daten, die darauf hindeuten, dass die Wiedereinführung von mit BV assoziierten Bakterien durch Geschlechtsverkehr zum Wiederauftreten der BV beitragen kann. Dies wirft die Frage auf, ob eine sexuelle Übertragung oder der Austausch von Bakterien zwischen Partnern eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese und dem Wiederauftreten der bakteriellen Vaginose spielt.

Beweise für die sexuelle Übertragung der BV

Die These, dass die bakterielle Vaginose sexuell übertragen werden kann, wird in der veröffentlichten Literatur seit mehreren Jahrzehnten diskutiert. Verwirrung bezüglich der Ursache der BV, Schwierigkeiten bei der Identifizierung eines einzelnen verursachenden Erregers und das Fehlen einer klaren Krankheitsentsprechung bei Männern haben die Bemühungen zu bestimmen, ob die BV tatsächlich sexuell übertragen wird, jedoch erschwert.

Die historischen Belege reichen bis in die 1950er Jahre zurück, als eine höchst unethische Studie zeigte, dass Frauen, die mit Sekreten von Frauen mit BV infiziert wurden — aber nicht mit einer reinen Kultur von G. vaginalis allein — eine bakterielle Vaginose entwickelten. Dies führte zu der Annahme, dass die BV wahrscheinlich sexuell übertragen wird.

Eine wachsende Zahl epidemiologischer und mikrobiologischer Daten deutet heute darauf hin, dass die sexuelle Übertragung tatsächlich ein wesentlicher Bestandteil der Pathogenese der bakteriellen Vaginose ist. Wichtige unterstützende Beweise umfassen:

• Eine Metaanalyse fand heraus, dass das Nachweisergebnis der BV mit unregelmäßiger Kondomnutzung und dem Kontakt mit einer erhöhten Anzahl an aktuellen und lebenslangen sexuellen Partnern verbunden ist.
• Frauen mit BV haben ein früheres medianes Alter beim ersten Geschlechtsverkehr als Frauen ohne BV.
• Zwar identifizierten 2 Studien eine BV bei "Jungfrauen", beide schränkten die Definition von "Jungfrau" jedoch auf das Fehlen einer früheren Geschichte von penil-vaginalen Geschlechtsverkehr ein.
• Im Gegensatz dazu fand eine Studie an jungen Studentinnen, die detaillierte Daten zu sexuellem Verhalten sammelte, heraus, dass bei Frauen ohne Vorgeschichte sexueller Aktivitäten mit anderen Personen keine BV nachgewiesen wurde. Bei Frauen, die ausschließlich nicht-kohabitante sexuelle Aktivitäten angaben, war die BV selten und signifikant mit der Ausübung von penil-vaginalen Geschlechtsverkehr verbunden.

Konsistente epidemiologische Daten zeigen ebenfalls hohe Raten an übereinstimmenden BV-Ergebnissen innerhalb weiblicher Partnerschaften. Die bakterielle Vaginose wurde mit Praktiken in Verbindung gebracht, die eine sexuelle Übertragung zwischen Frauen nahelegen, einschließlich einer erhöhten Anzahl weiblicher Partnerinnen, dem Vorhandensein einer Partnerin mit BV und rezeptivem Oralverkehr.

Zusätzliche Evidenz stammt aus einer Studie von Marrazzo und Kollegen, die zeigte, dass Frauen, die Sex mit Frauen haben und in monogamen Beziehungen leben, Lactobacillus-Stammtypen teilen. Eine 2-jährige Kohortenstudie von Vodstrcil und Kollegen ergab, dass neu auftretende BV mit der Exposition gegenüber einem neuen weiblichen Sexualpartner und einer weiblichen Partnerin mit BV-Symptomen assoziiert war. Diese Daten deuten darauf hin, dass ein dynamischer Austausch sowohl schützender als auch nachteiliger vaginaler Bakterienarten zwischen Frauen in sexuellen Beziehungen stattfindet.

Veröffentlichte Daten unterstützen ebenfalls die Vorstellung, dass die Wiedereinführung von BV-assoziierten Bakterien durch Geschlechtsverkehr wahrscheinlich zur Rückkehr von BV nach der Behandlung beiträgt. In 2 Studien hatten behandelte Frauen mit anhaltender Exposition gegenüber einem unbehandelten männlichen Partner ein verdoppeltes Rezidivrisiko, selbst nach Anpassung für die Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs, Kondomgebrauch und Verhütung. Mehrere Studien haben gezeigt, dass inkonsistenter Kondomgebrauch beim Penis-Vagina-Sex das Risiko eines Rezidivs nach der Behandlung erhöht.

Noch direktere Evidenz stammt aus Deep-Sequencing-Studien, die zeigen, dass der subpraeputiale Raum (der Bereich unter der Vorhaut) und die distale Harnröhre von Männern eine breite Palette von BV-assoziierten Bakterien beherbergen können. Diese Bakterien sind bei den männlichen Partnern von Frauen mit BV häufiger vorhanden als bei denen von Frauen ohne BV. Die Zusammensetzung dieser Sulcus-Mikrobiota scheint stark durch die Beschneidung und sexuelle Aktivität beeinflusst zu werden.

Die männliche Beschneidung wurde prospektiv mit einer signifikanten Reduktion von BV-assoziierten Gattungen und einer Reduktion der Entwicklung von BV bei weiblichen Partnern um 40 %–60 % in Verbindung gebracht. BV-assoziierte Biofilme wurden kürzlich im Urin und Samen von Männern nachgewiesen und sind bei den männlichen Partnern von Frauen mit BV häufiger anzutreffen als bei gesunden Kontrollen.

Studien zur Behandlung männlicher Partner: Eine komplizierte Geschichte

Nach der Entdeckung in den 1950er Jahren wurden von Mitte der 1980er bis in die 1990er Jahre 6 randomisierte, kontrollierte Studien zur Behandlung männlicher Partner durchgeführt. Die Ergebnisse waren gemischt und verwirrend:

• 3 Studien fanden eine Assoziation der Behandlung männlicher Partner mit einer Reduktion entweder des BV-Rezidivs oder der BV-Symptome bei Frauen, wobei dies in nur 1 Studie statistisch signifikant war (Mengel und Kollegen). Die Mengel-Studie berichtete über eine signifikante Zunahme der Symptomauflösung und der BV-Heilung durch Gram-Färbung bei Frauen, deren Partner entweder eine 7-tägige Kur oder eine Dosis von 2 g Metronidazol erhielten.
• Vutyanavic und Kollegen berichteten über eine Zunahme der klinischen Heilung von BV bei Frauen um 13 % nach 4 Wochen, deren männliche Partner mit 2 g Tinidazol behandelt worden waren.
• Vejtorp und Kollegen fanden eine Reduktion von BV um 15 % und eine Reduktion der Kultur von G. vaginalis um 36 % nach 5 Wochen bei Frauen, deren männliche Partner mit zwei Dosen zu je 2 g Metronidazol behandelt wurden; keine dieser Beobachtungen war statistisch signifikant.
• 2 Studien fanden keinen Einfluss auf das BV-Rezidiv durch die Behandlung männlicher Partner mit einer Einzeldosis oder einer 7-tägigen Kur von Metronidazol oder mit oralem Clindamycin über 1 Woche.
• 1 Studie fand paradoxerweise, dass das BV-Rezidiv bei Frauen höher war, deren Partner mit zwei Dosen zu je 2 g Metronidazol behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nicht behandelt wurden.

Der scheinbare Widerspruch zwischen der starken Evidenz für die sexuelle Übertragung und dem Versagen dieser Studien erscheint nun wahrscheinlich auf Probleme in der Studiendesign zurückzuführen zu sein, wie in einer rigorosen systematischen Übersichtsarbeit von Mehta dargelegt. Mehta fand Folgendes:

• Keine der Studien hatte eine ausreichende statistische Power, um vernünftige Effektstärken nachzuweisen
• Die Randomisierungsmethoden waren mangelhaft oder unzureichend berichtet
• Die Therapietreue wurde bei Frauen nicht berichtet und nur in 2 Studien bei Männern berichtet
• 5 Studien verwendeten Behandlungsschemata bei Frauen, die heute als weniger wirksam gelten (wie Einzeldosis-Schemata)
• 5 Studien verwendeten Schemata bei Männern, die bei Frauen heute als suboptimal bekannt sind

Mehta kam zu dem Schluss, dass die Studienergebnisse nach aktuellen Standards klinischer Studien unentscheidbar waren und empfahl, ausreichend powerierte Studien mit empfohlenen Therapien durchzuführen, um festzustellen, ob die antibiotische Behandlung bei Männern das BV-Rezidiv bei ihren weiblichen Partnern reduzieren kann.

Derzeit gibt es 1 registrierte Studie zur Behandlung männlicher Partner, die Paare in Nordamerika rekrutiert, in der Männer randomisiert entweder eine 7-tägige Kur orales Metronidazol oder orales Placebo erhalten (ClinicalTrials.gov-Identifikator NCT02209519). Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet. Auch Studien, die topische Antimikrobiotika zusätzlich zu oralen Wirkstoffen einbeziehen, sind geplant, da diese möglicherweise erforderlich sind, um die kutane (Hautoberflächen-)Besiedlung von BV-assoziierten Bakterien auf der Penishaut zu eliminieren. Studien zur Behandlung weiblicher Partner sind ebenfalls eindeutig erforderlich, obwohl ihr Design aufgrund logistischer Herausforderungen innovatives Denken erfordert.

Biofilm: Eine verborgene Barriere für die Heilung

Es gibt überzeugende Beweise für das Vorhandensein von pathogenhaltigen Biofilmen in der Vagina von Frauen mit bakterieller Vaginose (BV) sowie auf der Harnröhre und der subpraeputialen Oberfläche des Glans penis bei Männern. Dieser Biofilm bietet eine plausible Erklärung für die Persistenz von Mikroorganismen nach einer Therapie. Es wurde gezeigt, dass Biofilme auch nach einer potenziell erfolgreichen antimikrobiellen Therapie bei Frauen persistieren.

Biofilme können dazu dienen, das Eindringen von Antimikrobien zu reduzieren und so es antibiotikasensiblen Mikroorganismen ermöglichen, in einem geschützten "Trägerzustand" zu überleben. Diese Schutzfunktion des Biofilms kann sehr wohl das Versagen einer antimikrobiellen Therapie erklären, die im Labor als hochwirksam erscheint. Das Verständnis der Biofilmbildung liefert zudem Einblicke in die Expression bakterieller Virulenzfaktoren (die Mechanismen, mit denen Bakterien Krankheiten verursachen). Es könnte notwendig sein, den Biofilm abzubauen, um die optimale Wirksamkeit antimikrobieller Therapien zu erreichen, und es sind neue Strategien zur Beseitigung von Biofilmen entstanden, die sich an Frauen mit rezidivierender BV richten.

Innovative Strategien zur Biofilmauflösung

Die ersten Hinweise auf einen potenziellen therapeutischen Nutzen durch die Auflösung von Biofilmen stammen aus einer multizentrischen Langzeitstudie zur unterdrückenden Erhaltungstherapie bei rezidivierender BV. In dieser Studie von Reichman und Kollegen erhielten Frauen nach einer einwöchigen systemischen Nitroimidazol-Therapie topisch Borsäure 600 mg täglich. Nach einem einmonatigen Kurs der täglichen Borsäure-Behandlung wurden asymptomatische Frauen zusätzlich für 4 Monate zweimal wöchentlich mit Metronidazol zur Rezidivprophylaxe behandelt. Das kombinierte Gesamtschema reduzierte das BV-Rezidiv während der Behandlung drastisch, obwohl ein Rezidiv nach Absetzen der Therapie häufig auftrat.

Wichtig ist, dass frühere, unveröffentlichte Studien von Sobel und Kollegen gezeigt hatten, dass Borsäure allein nicht einmal ausreichte, um eine zufriedenstellende klinische Antwort bei BV zu erzielen, was ihre schwache antimikrobielle Potenz widerspiegelt. Leider ließ das Studiendesign keine objektive Bewertung des einzigartigen Beitrags der Borsäure zu. Laufende Forschungen evaluieren ebenfalls Borsäure, die mit einem Ethylendiamintetraessigsäure-(EDTA)-Hilfsstoff angereichert ist, wodurch die antimikrobielle Aktivität gesteigert wird und die Wirksamkeit gegen vaginale Biofilme erhalten bleibt.

Diese klinischen Studien zusammen mit der Biofilmforschung von Swidsinski und Kollegen haben das Interesse an der Identifizierung potenterer biofilmauflösender Substanzen geweckt. Zu den untersuchten Kandidaten gehören:

• Octenidin: Ein Antiseptikum mit breiter antimikrobieller Aktivität, das wirksam gegen Biofilme ist, die bei oralen, Wund- und orthopädischen Implantatinfektionen beteiligt sind. Swidsinski berichtete über dessen Einsatz bei 24 Frauen mit rezidivierender BV. Bei täglicher Anwendung über 7 Tage und bei Frauen mit weiteren Rezidiven über 28 Tage täglich und anschließend 60 Wochen lang wöchentlich sahen die initialen Heilungsraten vielversprechend aus. Die Wirksamkeit der verlängerten und wiederholten Behandlung war jedoch schlecht, und ein BV-Rezidiv wurde bei einem erheblichen Anteil der Frauen beobachtet.
• DNasen: Biofilme von G. vaginalis enthalten extrazelluläre DNA (eDNA), die für ihre strukturelle Integrität unerlässlich ist. Die enzymatische Auflösung dieser eDNA durch DNase hat gezeigt, dass sie die Biofilmbildung von G. vaginalis hemmt und etablierte Biofilme im Labor auflöst. Hymes und Kollegen berichteten, dass niedrige Konzentrationen von DNase und Metronidazol zusammen wirksamer gegen G. vaginalis-Biofilme waren als jeder der Wirkstoffe allein, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Empfindlichkeit von G. vaginalis gegenüber dem Antibiotikum, wenn es aus dem Biofilm freigesetzt wird.
• Retrocyclin (RC-101): Ein synthetisches antimikrobielles Peptid mit antiviraler Aktivität, das gezeigt hat, die Bildung von G. vaginalis-Biofilmen in vitro zu hemmen. RC-101 ist ein potenter Inhibitor von Vaginolysin, einem Toxin, das von G. vaginalis produziert wird. Die Hemmung des Vaginolisins wurde als potenzielle Strategie zur Behandlung von BV vorgeschlagen.
• Quorum-Sensing-Inhibitoren: Quorum Sensing ist eine Strategie, die einige Bakterienarten nutzen, um die Expression von Genen zu koordinieren, die an Virulenz, Biofilmbildung und Pathogenität beteiligt sind. Während Quorum-Sensing-Inhibitoren noch nicht in humanen Studien evaluiert wurden, haben sie gezeigt, dass sie in vitro gegen Biofilme aktiv sind, die von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus-Arten produziert werden.
• Natürlich vorkommende Antimikrobien: Einschließlich Subtilosin, Poly-L-Lysin und Lauramid-Arginin-Ethylester.

Von all diesen Wirkstoffen wurden nur Octenidin und Borsäure in humanen Studien evaluiert. Die BV-Forschung hinkt anderen Bereichen hinterher — wie der Forschung zu Infektionen durch intravaskuläre Katheter und prothetische Geräte, wo die Prävention und Entfernung von Biofilmen umfassend untersucht wurde. Ein bedeutendes Hindernis war das Fehlen eines geeigneten Tiermodells, da vaginale Primaten- und andere Tiermodelle aufgrund erheblicher Unterschiede in ihrer Mikrobiota und ihrem pH-Wert im Vergleich zum Menschen weniger optimal sind. Es besteht ein dringender Bedarf an Fortschritten bei der Entwicklung und Bewertung sicherer und wirksamer topischer vaginaler Wirkstoffe, die in der Lage sind, urogenitale Biofilme aufzulösen und zu eliminieren.

Antimikrobielle Resistenz: Eine wachsende Sorge

Es besteht nach wie vor nur geringes Wissen über die Rolle der antimikrobiellen Resistenz im Beitrag sowohl zu initialen klinischen und bakteriologischen Versagen als auch zu Rezidiven. Die klinische Erfahrung zeigt, dass ein initiales Therapieversagen unüblich ist, während ein Rückfall nach einer initialen Besserung viel häufiger auftritt.

Beigi und Kollegen führten eine der wenigen Studien durch, die die In-vitro-Resistenz gegenüber kultivierbaren BV-assoziierten Bakterien untersuchten, und kamen zu dem Schluss, dass im Gegensatz zu Clindamycin die anaerobe gramnegative bakterielle Resistenz gegen Metronidazol selten war (0,3 % in einer Gruppe von 865 anaeroben Spezies). Ähnliche In-vitro-Studien, die sich speziell auf Frauen mit refraktärer oder rezidivierender BV konzentrieren, wurden nicht durchgeführt.

Ein großes Limitation solcher Studien besteht darin, dass die Mehrheit der BV-assoziierten Bakterien im Labor nicht gezüchtet werden kann und somit nicht auf antimikrobielle Empfindlichkeit getestet werden kann. Es sollte auch betont werden, dass BV eine funktionelle Dysbiose darstellt — eine Störung des Mikrobioms, die mehrere beitragende Erreger umfasst — was ein Modell widerspiegelt, das schwierig, wenn nicht unmöglich, mit herkömmlichen Methoden der antimikrobiellen Empfindlichkeitstestung in vitro zu evaluieren ist.

Sowohl G. vaginalis als auch A. vaginae zeigen eine gut beschriebene intrinsische Resistenz gegenüber Nitroimidazol-Wirkstoffen. Dennoch werden diese Organismen in lebendem Gewebe (in vivo) nach einer konventionellen Nitroimidazol-Therapie in ihrer Populationszahl drastisch reduziert. Dies deutet auf eine effektive in situ-Wirkung hin, die möglicherweise die Wirkung potenterer antimikrobieller Intermediate oder Abbauprodukte widerspiegelt.

Es wurde stets angenommen, dass die derzeit empfohlenen Schemata oraler und topischer Nitroimidazole Konzentrationen in vaginalem Sekret erreichen, die weit über den für die Eliminierung von BV-Erregern benötigten Levels liegen. Einige Forscher glauben jedoch, dass höhere Konzentrationen wirksamer und essenziell sein könnten — insbesondere angesichts der Möglichkeit einer Persistenz mikrobieller Erreger im Biofilm. Die Verwendung verfügbarer topischer Formulierungen von Metronidazol führt zu vaginalen Flüssigkeits-Konzentrationen, die 10- bis 30-fach höher sind als diejenigen, die mit dem oralen Arzneimittel erreichbar sind. Mehrere unkontrollierte, nicht vergleichende Pilotstudien mit topischem Metronidazol in höherer Dosierung haben verbesserte Heilungs- und Kontrollraten berichtet. Die Autoren weisen darauf hin, dass Studien erforderlich sind, die hochdosiertes topisches Metronidazol mit konventionell dosiertem, kommerziell verfügbarem Metronidazol vergleichen — insbesondere angesichts der Verfügbarkeit und dokumentierten Sicherheit von Hochkonzentrationspräparaten.

Klinische Implikationen für Patientinnen

Für Frauen, die mit rezidivierender BV leben, hat diese Forschung mehrere wichtige Botschaften. Erstens ist das frustrierende Muster aus Behandlung gefolgt von Rezidiv kein persönliches Versagen — es spiegelt grundlegende biologische Prozesse wider, einschließlich der Persistenz von Biofilmen und einer möglichen Reinfektion durch Partner, die erst jetzt verstanden werden.

Zweitens sollten weiterhin die aktuellen Behandlungsrichtlinien befolgt werden. Die Autoren empfehlen, sich an etablierte Therapieschemata zu halten — orales Metronidazol 500 mg zweimal täglich über 7 Tage, intravaginale 2%ige Clindamycin-Creme einmal täglich über 7 Tage oder intravaginales Metronidazol-Gel einmal täglich über 5 Tage — und sich nicht auf ungeprüfte alternative Therapien zu verlassen. Kurzzeit- und Einzeldosisbehandlungen sind weniger wirksam und sollten vermieden werden.

Drittens sollten Patientinnen wissen, dass Probiotika, obwohl sie als ergänzende Mittel attraktiv erscheinen, in klinischen Studien nicht durchgängig als vorteilhaft erwiesen wurden.

Viertens deuten die Erkenntnisse zur sexuellen Übertragung auf praktische Präventionsmaßnahmen hin. Die konsequente Verwendung von Kondomen beim Penis-Vagina-Geschlechtsverkehr scheint das Risiko eines Rückfalls zu verringern. Die Daten legen auch einen unerwarteten Nutzen der männlichen Beschneidung bei der Verringerung einer bakteriellen Vaginose (BV) bei weiblichen Partnerinnen nahe — in einigen Studien eine Reduktion um 40 %–60 %. Bei Frauen, die Sex mit Frauen haben, deuten die Übereinstimmung von BV innerhalb von Partnerschaften sowie die Assoziation mit neuen weiblichen Partnerinnen mit BV-Symptomen darauf hin, dass eine Behandlung der Partnerin auch in diesen Beziehungen relevant sein könnte, obwohl weitere Forschung erforderlich ist.

Studienlimitierungen und offene Fragen

Die Autoren erkennen mehrere wichtige Limitierungen der aktuellen Evidenzbasis an. Ein großes ungelöstes Problem ist das unvollständige Verständnis der Pathophysiologie der BV, was die Entwicklung optimaler Behandlungs- und Präventionsansätze erheblich behindert hat.

Neue Medikamente stehen nicht zur Verfügung und werden in naher Zukunft wahrscheinlich auch nicht verfügbar sein. Die historischen Studien zur Partnerbehandlung waren unterpowert (mit zu geringer Fallzahl) wiesen nach heutigen Maßstäben erhebliche Designfehler auf, sodass aus ihnen keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit der Partnerbehandlung gezogen werden können. Die Biofilm-Forschung bei BV hinkt anderen Feldern hinterher, da es an geeigneten Tiermodellen mangelt, und die meisten Wirkstoffe mit potenzieller biofilmauflösender Aktivität wurden nur im Labor, nicht am Menschen, getestet.

Zukünftige Forschung sollte sich auch auf die Möglichkeit konzentrieren, dass es sich bei der BV um eine heterogene Erkrankung handelt, die subtil unterschiedliche vaginale Mikrobiome umfasst. Solche vermuteten BV-Subtypen könnten unterschiedlich auf Therapieschemata ansprechen, und ihre Identifizierung könnte personalisiertere Behandlungsansätze ermöglichen.

Empfehlungen für Patientinnen und Forschende

Auf Basis dieser Übersichtsarbeit geben die Autoren folgende Empfehlungen:

1. Folgen Sie den aktuellen Richtlinien: Patientinnen sollten den vollständigen empfohlenen Verlauf der Erstlinientherapie abschließen — 7 Tage orales Metronidazol, 7 Tage intravaginale Clindamycin-Creme oder 5 Tage intravaginales Metronidazol-Gel — und sich nicht auf ungeprüfte alternative Therapien verlassen.
2. Erwägen Sie die Verwendung von Kondomen: Die konsequente Verwendung von Kondomen scheint das Risiko eines BV-Rückfalls nach der Behandlung zu verringern, wahrscheinlich durch die Verhinderung der Wiedereinführung von mit BV assoziierten Bakterien.
3. Unterstützen Sie weitere Forschung: Rigorose, ausreichend beprobte Partnerbehandlungsstudien unter Verwendung empfohlener Therapien sind unerlässlich, um zu bestimmen, ob eine Antibiotikabehandlung bei männlichen Partnern den BV-Rückfall bei Frauen reduzieren kann. Die Ergebnisse der laufenden nordamerikanischen Studie (NCT02209519) werden mit Spannung erwartet.
4. Achten Sie auf Kombinationsansätze: Die Zukunft der BV-Behandlung könnte in Kombinationstrategien liegen — Antibiotika zusammen mit biofilmauflösenden Wirkstoffen und in Verbindung mit der Partnerbehandlung. Während diese Ansätze noch nicht für den klinischen Einsatz bereit sind, stellen sie den vielversprechendsten Weg zu einer anhaltenden Heilung dar.
5. Nehmen Sie an klinischer Forschung teil: Frauen mit rezidivierender BV sollten erwägen, sich an klinischen Studien zu beteiligen, da die aktuellen Behandlungsoptionen weiterhin äußerst begrenzt sind und der Forschungsfortschritt von der Teilnahme der Patientinnen abhängt.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass trotz der anerkannten Limitierungen der aktuellen Therapie echte Hoffnung für die Zukunft besteht. Die zunehmende Anerkennung der potenziellen Rolle pathogener Biofilme bei der Förderung der Krankheitspersistenz — zusammen mit der zukünftigen Einführung wirksamer antibiofilmwirksamer Mittel — führt zu realer Hoffnung auf verbesserten therapeutischen Erfolg. Es ist auch wichtig anzuerkennen, dass eine Reinfektion durch Partnerinnen oder Partner zum Rückfall beitragen und die Vorteile neuer therapeutischer Ansätze verschleiern kann.

Letztlich könnten optimale zukünftige Behandlungsstrategien für BV Kombinationsansätze erfordern: Antibiotika in Kombination mit biofilmauflösenden Wirkstoffen sowie die Partnerbehandlung für Personen, die einem Risiko der Reinfektion ausgesetzt sind. Diese umfassende Strategie bietet die beste Hoffnung auf Erreichen einer anhaltenden Heilung und Verringerung der schwerwiegenden Folgen, die mit BV verbunden sind, einschließlich Frühgeburt und erhöhter Anfälligkeit für sexuell übertragbare Infektionen.

Häufig gestellte Fragen

Warum kehrt die bakterielle Vaginose nach erfolgreicher Behandlung immer wieder zurück?

Mehr als die Hälfte der Frauen, die wegen bakterieller Vaginose behandelt wurden, erlebt innerhalb von 6 bis 12 Monaten einen Rückfall. Die Forschung deutet auf drei Hauptursachen hin: Persistenz von mit BV assoziierten Bakterien, erneute Ansammlung eines schützenden Biofilms und mögliche Reinfektion durch Geschlechtsverkehr. Eine antimikrobielle Resistenz kann in einigen Fällen ebenfalls eine Rolle spielen. Diese Faktoren werden weiterhin untersucht.

Ist die bakterielle Vaginose sexuell übertragbar?

Die Evidenz deutet stark darauf hin, dass die sexuelle Übertragung zur bakteriellen Vaginose (BV) beiträgt, obwohl keine einzelne Ursache nachgewiesen wurde. Studien zeigen, dass BV mit unregelmäßiger Kondomnutzung, neuen oder mehreren sexuellen Partnern sowie höheren Raten bei den Partnerinnen betroffener Frauen assoziiert ist. Männliche Partner können mit der bakteriellen Vaginose assoziierte Bakterien tragen. Versuche zur Behandlung männlicher Partner hatten jedoch aufgrund von Designfehlern gemischte Ergebnisse.

Welche First-Line-Therapien werden für die bakterielle Vaginose empfohlen?

Aktuelle Leitlinien empfehlen eines von drei Schemata: orales Metronidazol 500 mg zweimal täglich über 7 Tage, intravaginale Clindamycin-Creme 2 % einmal täglich über 7 Tage oder intravaginales Metronidazol-Gel einmal täglich über 5 Tage. Kurzzeit- und Einzeldosisbehandlungen sind weniger wirksam und sollten nach Ansicht der Autoren vermieden werden.

Sollte mein männlicher Partner wegen bakterieller Vaginose behandelt werden, um einem Rückfall bei mir vorzubeugen?

In der Vergangenheit gaben sechs Studien zur Behandlung männlicher Partner gemischte Ergebnisse, wiesen jedoch erhebliche Designfehler auf und waren unterpowert. Eine sorgfältige Überprüfung ergab, dass die Frage weiterhin ungeklärt ist. Eine neue Studie rekrutiert derzeit Paare, um eine 7-tägige orale Metronidazol-Gabe bei Männern zu testen. Für den Moment ist eine routinemäßige Partnerbehandlung nicht etabliert.

Was ist ein Biofilm und wie wirkt er sich auf die Behandlung der bakteriellen Vaginose aus?

Bei der BV haftet eine dünne, klebrige schützende Schicht aus Bakterien, der sogenannte Biofilm, an den Vaginalzellen. Dieser von Gardnerella und Atopobium dominierte Biofilm kann nach einer Antibiotikatherapie persistieren und die Penetration antimikrobieller Wirkstoffe verringern, wodurch die Bakterien überleben können. Er scheint ein Hauptgrund dafür zu sein, dass BV häufig zurückkehrt, und neue Strategien zielen darauf ab, ihn zu stören.

Können Probiotika bei der Behandlung oder Vorbeugung der bakteriellen Vaginose helfen?

Probiotika sind als ergänzender Ansatz attraktiv, doch die Autoren weisen darauf hin, dass sie in klinischen Studien nicht konsistent als vorteilhaft erwiesen wurden. Während einige Forschungsergebnisse zu verschiedenen Probiotika-Schemata vielversprechend erscheinen, ist die Gesamtevidenz begrenzt. Es ist am sichersten, sich an den empfohlenen Antibiotika-Therapien zu orientieren und zusätzliche Therapien mit Ihrem Arzt zu besprechen.

Welche praktischen Schritte können mein Risiko eines BV-Rückfalls nach der Behandlung verringern?

Die Autoren empfehlen, den vollständigen empfohlenen Verlauf der First-Line-Therapie abzuschließen, während des Peniskontakt-Vaginalverkehrs durchgängig Kondome zu verwenden und nicht belegte Kurzzeitschemata zu vermeiden. In einigen Studien war die Beschneidung von Männern mit einer Reduktion der BV bei ihren Partnerinnen um 40 %–60 % assoziiert. Probiotika haben sich nicht konsistent als hilfreich erwiesen. Die Behandlung des Partners bleibt unbewiesen.

Ich habe eine bakterielle Vaginose, die nach Antibiotikagaben immer wieder zurückkehrt. Sollte ich eine zweite Meinung zu meinem Behandlungsplan einholen?

Ein rezidivierendes Auftreten der bakteriellen Vaginose nach einer vollständigen Antibiotikatherapie ist häufig: Mehr als die Hälfte der Frauen hat innerhalb von 6 bis 12 Monaten einen Rückfall. Die aktuelle First-Line-Therapie umfasst 7 Tage orales Metronidazol, 7 Tage intravaginale Clindamycin-Creme oder 5 Tage intravaginales Metronidazol-Gel; kürzere Verläufe sind weniger wirksam. Eine zweite Meinung kann dabei helfen zu bestätigen, dass der Behandlungsplan diesen Leitlinien entspricht, und zu prüfen, ob Biofilm-störende oder Partnerbehandlungsstrategien, die derzeit untersucht werden, relevant sein könnten, auch wenn sie noch nicht Standard sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "Current Treatment of Bacterial Vaginosis Limitations and Need for Innovation"

Authors: Catriona S. Bradshaw, M.D., and Jack D. Sobel, M.D. (contributed equally to this work)

Affiliations: Melbourne Sexual Health Centre and Central Clinical School, Monash University, Clayton, Australia; Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan

Publication: The Journal of Infectious Diseases, 2016;214(S1):S14–20. Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. DOI: 10.1093/infdis/jiw159

Presented in part: Bacterial Vaginosis Technical Consultation Meeting of the Sexually Transmitted Infections Clinical Trials Group, Washington, D.C., April 8–9, 2015.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.