目录
- 要点
- 了解细菌性阴道病
- BV 的全球负担
- 现有治疗及其局限性
- 为何 BV 会反复发作？
- BV 性传播的证据
- 男性伴侣治疗试验：复杂的历史
- 生物膜：治愈的隐藏障碍
- 创新的生物膜破坏策略
- 抗菌药物耐药性：日益增长的担忧
- 对患者的临床意义
- 研究局限性与未解之谜
- 对患者和研究人员的建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 尽管初始治疗成功，但超过一半接受治疗的女性在 6–12 个月内会复发。
- 复发与持续存在的细菌生物膜、来自性伴侣的可能再感染以及微弱的抗菌药物耐药性有关。
- 标准治疗方案包括7天口服甲硝唑、7天克林霉素乳膏或5天甲硝唑凝胶；短疗程疗效较差。
- 证据表明性传播在其中发挥作用，但由于设计缺陷，男性伴侣治疗的试验结果尚不明确。
- 未来的策略可能将抗生素与破坏生物膜的制剂及伴侣治疗相结合，但这些方法尚未准备好用于临床。
了解细菌性阴道病
细菌性阴道病（BV）并非传统意义上的感染——它代表了阴道微生物组（自然生活在阴道内的微生物群落）的深刻变化。在健康的阴道中，被称为乳杆菌属的关键保护性细菌——尤其是Lactobacillus crispatus——占据主导地位。这些有益细菌产生乳酸、细菌素和其他抗菌分子，有助于抵御有害病原体。
在患有BV的女性中，这种保护性群落显著减少。取而代之的是高度多样化的细菌群，包括Gardnerella vaginalis、Atopobium vaginae以及其他难养（难以培养）的细菌，如Megasphaera、Sneathia和Clostridiales属。这种变化伴随着挥发性胺（导致特征性鱼腥味的化学物质）产生的增加以及阴道pH值升高至4.5以上。
最近的研究确定了BV持续存在的关键因素：一种多菌种生物膜——一层附着在阴道上皮细胞上的薄而粘的保护性细菌层，主要由G. vaginalis和A. vaginae主导。这种生物膜存在于BV患者中，而在健康对照组中似乎不存在。触发这种不良变化的起始事件仍不清楚，这种认识的缺乏一直是开发更好治疗方法的重大障碍。
BV的全球负担
BV在育龄女性中带来沉重的全球负担。患病率估计因地区而异：
- 澳大利亚女性为12%
- 北美女性为29% li>
- 东非和南部非洲女性超过50%
超过50%的BV患者经历令人不快的阴道异味和分泌物。定性研究表明，BV与自尊心、性关系和整体生活质量的显著负面影响有关。
其后果远不止于不适。BV与获得广泛范围性传播感染（STIs）的风险增加约2倍相关，包括衣原体感染、淋病、单纯疱疹病毒2型和人免疫缺陷病毒（HIV）。患有HIV且伴有BV的女性也面临将HIV传播给男性伴侣的风险增加。
BV还与严重的生殖和产科并发症有关。患有BV的女性患盆腔炎、自然流产、早产、低出生体重和产后子宫内膜炎（分娩后子宫内膜炎症）的风险升高。这些潜在后果使得有效且持久的治疗成为关键的公共卫生优先事项。
当前治疗方案及其局限性
目前管理BV的临床方法有些经验性，依赖于两类具有广谱厌氧覆盖的抗菌药物：硝基咪唑类和克林霉素。推荐的初始方案为：
- 口服甲硝唑500毫克，每日两次，持续7天
- 阴道内2%克林霉素乳膏，每日一次，持续7天
- 甲硝唑阴道凝胶，每日一次，连续5天
重要的是，单次剂量或短疗程使用甲硝唑、替硝唑以及阴道用克林霉素疗效较差，不推荐作为一线治疗。
这些一线方案在短期内的治愈率彼此相当，且接近80%。然而，长期随访的研究揭示了一个令人警醒的现实：复发率在6至12个月内超过50%。这意味着即使治疗初期成功，超过一半的女性在一年内会经历细菌性阴道病（BV）的复发。
这些高复发率促使研究人员评估了一系列替代治疗方法，包括延长疗程和抑制性抗菌方案、联合一线方案以及辅助性阴道和口服益生菌疗法。虽然其中一些方法看起来很有前景并正在进一步评估中，但总体而言，在停止治疗后实现长期持续治愈方面进展有限。
为什么BV会反复发作？
治疗缺乏成功反映了对复发性及新发BV发病机制（疾病机制）的理解不足。研究人员正在调查导致复发的三个主要因素：
- BV相关细菌的持续存在：一项研究发现，某些BV相关细菌的基线负荷较高与复发风险增加有关。
- 生物膜重新积聚：两项研究表明，抗生素治疗后BV相关生物膜会重新积聚，表明某些细菌及其保护性生物膜的持续存在可能是复发的关键决定因素。
- 抗菌药物耐药性：有证据表明克林霉素的使用可能导致对克林霉素耐药的革兰阴性厌氧杆菌的出现。然而，在从BV女性中获得的865种厌氧菌谱中，甲硝唑耐药性罕见——仅占0.3%。
最近的全宏基因组测序研究得出了一个引人注目的发现，至少鉴定出4个不同的加德纳菌（G. vaginalis）进化枝（亚群）。初步研究表明，其中2个进化枝可能对甲硝唑具有固有耐药性，这为治疗后BV持续存在提供了一种可能的机制。
还有诱人的数据表明，通过性交重新引入BV相关细菌可能导致BV复发，从而引发了一个问题：伴侣间的性传播或细菌交换是否在BV的发病机制和复发中起着至关重要的作用。
BV性传播的证据
关于BV可能通过性传播的观点在已发表的文献中已经出现了几十年。然而，对BV病因的混淆、难以确定单一致病因子以及男性缺乏明确的对应疾病，都使得确定BV是否真正通过性传播变得复杂。
历史证据可追溯到20世纪50年代，当时一项极不道德的研究证明，接种了患有BV的女性的分泌物（而非单独接种纯培养的加德纳菌）的女性会患上BV。这导致了BV很可能通过性传播的信念。
越来越多的流行病学和微生物学数据表明，性传播确实是BV发病机制中不可或缺的一部分。关键的支持证据包括：
- 一项荟萃分析发现，BV的检出与不使用安全套以及接触近期和终身性伴侣数量增加有关。
- 患有BV的女性首次性行为的中位年龄早于未患BV的女性。
- 虽然两项研究在“处女”中发现了BV，但两者都将“处女”的定义限制为没有阴茎-阴道性交史。
- 相比之下，一项针对年轻女学生的研究收集了详细的性行为数据，发现在没有与他人发生性活动史的女性中未检测到BV。报告仅进行非插入式性活动的女性中BV并不常见，且与阴茎-阴道性交行为显著相关。
一致的流行病学数据还显示，女性伴侣间BV的一致性检出率很高。BV与涉及女性间性传播的行为有关，包括增加女性伴侣数量、拥有患有BV的女性伴侣以及接受口交。
更多证据来自Marrazzo及其同事的一项研究，该研究表明，处于一夫一妻制关系中的女同性恋者共享相同的乳杆菌菌株类型。Vodstrcil及其同事进行的一项为期2年的队列研究发现，新发细菌性阴道病与接触新的女性性伴侣以及患有细菌性阴道病症状的女性伴侣有关。这些数据表明，在性关系中的女性之间会发生保护性和有害性阴道细菌种类的动态交换。
已发表的数据也支持这一观点：通过性交重新引入与细菌性阴道病相关的细菌可能有助于治疗后细菌性阴道病的复发。在两项研究中，即使调整了性交频率、避孕套使用和避孕措施，持续暴露于未治疗的男性伴侣的治疗后女性，其复发风险是两倍。多项研究发现，在阴茎-阴道性交期间不规律使用避孕套会增加治疗后的复发风险。
更有直接证据来自深度测序研究，这些研究表明男性的包皮下间隙（包皮下方的区域）和远端尿道可以携带多种与细菌性阴道病相关的细菌。这些细菌在患有细菌性阴道病女性的男性伴侣中的流行率高于没有细菌性阴道病女性的男性伴侣。这种隐窝微生物群的组成似乎受到环切术和性活动的强烈影响。
前瞻性研究表明，男性环切术与细菌性阴道病相关菌属的显著减少以及女性伴侣中细菌性阴道病发生率的降低40%–60%有关。最近已在男性尿液和精液中检测到与细菌性阴道病相关的生物膜，并且在患有细菌性阴道病女性的男性伴侣中比在健康对照中更常见。
男性伴侣治疗试验：一段复杂的历史
继20世纪50年代发现之后，从20世纪80年代中期到90年代进行了6项随机对照的男性伴侣治疗试验。结果好坏参半且令人困惑：
- 3项试验发现男性伴侣的治疗与女性细菌性阴道病复发或症状的减少有关，尽管仅在1项试验中具有统计学意义（Mengel及其同事）。Mengel试验报告称，在那些接受甲硝唑7天疗程或2克剂量的伴侣的女性中，症状缓解和革兰染色确诊的细菌性阴道病治愈率显著增加。
- Vutyanavic及其同事报告称，在男性伴侣接受2克替硝唑治疗后，4周时女性临床治愈率增加了13%。
- Vejtorp及其同事发现，在男性伴侣接受两次2克甲硝唑剂量治疗的女性中，5周时细菌性阴道病减少了15%，G. vaginalis培养减少36%；但这两项发现均无统计学意义。
- 2项试验发现，对男性伴侣使用单次剂量或7天疗程的甲硝唑，或口服1周克林霉素治疗，对细菌性阴道病复发没有影响。
- 1项试验悖论性地发现，与未接受治疗的伴侣相比，接受两次2克甲硝唑剂量治疗的伴侣的女性中，细菌性阴道病复发率更高。
强有力的性传播证据与这些试验失败之间的明显矛盾，现在看来很可能是由于试验设计问题所致，正如Mehta进行的严格系统评价中所详述的那样。Mehta发现：
- 没有一项试验具有足够的统计学效力来检测合理的效应量
- 随机化方法存在缺陷或报告不充分
- 女性对治疗的依从性未予报告，仅在2项试验中报告了男性的依从性
- 5项试验使用了现在被认为效果较差的女性治疗方案（如单次剂量方案）
- 5项试验使用了现在已知在女性中次优的男性方案
Mehta得出结论，根据当前的临床试验标准，这些试验结果尚不明确，并建议进行使用推荐疗法的足够效力试验，以确定男性的抗生素治疗是否能减少其女性伴侣的细菌性阴道病复发。
目前北美有一项注册的男性伴侣治疗试验正在招募夫妇，其中男性被随机分配接受7天口服甲硝唑疗程或口服安慰剂（ClinicalTrials.gov标识符NCT02209519）。人们热切期待其结果。还计划进行涉及局部抗菌药物联合口服药物的试验，因为可能需要这些药物来根除阴茎皮肤上细菌性阴道病相关细菌的皮肤表面携带。女性伴侣治疗试验显然也是必要的，尽管由于后勤挑战，其设计需要创新思维。
生物膜：治愈的隐藏屏障
有确凿证据表明，细菌性阴道病（BV）女性的阴道中存在含病原体的生物膜，且男性尿道和龟头包皮下表面也存在此类生物膜。这种生物膜为治疗后微生物持续存在提供了合理的解释。研究表明，在女性接受看似成功的抗微生物治疗后，生物膜仍可 persist。
生物膜可能起到降低抗微生物药物渗透的作用，使对抗生素敏感的微生物以受保护的“携带状态”存活。这种生物膜的庇护功能很好地解释了为何实验室中看似高效的抗微生物治疗会失败。了解生物膜的产生也有助于理解细菌毒力因子的表达（即细菌致病机制）。可能需要破坏生物膜才能实现抗微生物治疗的最佳疗效，针对复发性 BV 女性的新型消除生物膜策略应运而生。
创新的生物膜破坏策略
关于生物膜破坏潜在治疗益处的最早证据来自一项针对复发性 BV 维持抑制治疗的多中心长期研究。Reichman 及其同事的这项研究中，女性在为期一周的系统性硝基咪唑治疗后，每日局部使用 600 mg 硼酸。在连续一个月每日使用硼酸治疗后，无症状女性额外被处方每周两次使用甲硝唑进行抑制治疗，持续4个月。整体联合治疗方案在治疗期间显著降低了 BV 复发率，尽管停药后复发很常见。
重要的是，Sobel 及其同事此前未发表的研究表明，单独使用硼酸甚至无法达到令人满意的临床反应，这反映了其较弱的抗微生物效力。不幸的是，该研究设计排除了对硼酸独特贡献的客观评估。正在进行的研究也在评估添加了乙二胺四乙酸（EDTA）辅料的硼酸，后者可增强抗微生物活性并保持对阴道生物膜的活性。
这些临床研究连同 Swidsinski 及其同事的生物膜研究，提高了人们对识别更强效生物膜破坏剂的興趣。正在调查的候选药物包括：
- 辛可定（Octenidine）：一种具有广谱抗微生物活性的防腐剂，对口腔、伤口和骨科植入物感染相关的生物膜有效。Swidsinski 报告了其在24名复发性 BV 女性中的使用。每日应用7天，对于进一步复发的女性，每日应用28天并每周应用60天，初始治愈率看起来很有希望。然而，长期和重复治疗的疗效较差，相当比例的女性出现了 BV 复发。
- 脱氧核糖核酸酶（DNases）：G. vaginalis 生物膜含有细胞外 DNA（eDNA），这对维持其结构完整性至关重要。研究表明，通过 DNase 酶解这种 eDNA 可抑制 G. vaginalis 生物膜形成并在实验室中破坏已形成的生物膜。Hymes 及其同事报告称，低浓度的 DNase 和甲硝唑联合使用比单独使用任一药物对 G. vaginalis 生物膜更有效，这可能是因为从生物膜中释放后，G. vaginalis 对抗生素的敏感性增加。
- 逆转录环素（Retrocyclin, RC-101）：一种具有抗病毒活性的合成抗微生物肽，已显示可抑制 G. vaginalis 生物膜在体外的形成。RC-101 是阴道溶血素（vaginolysin，由 G. vaginalis 产生的毒素）的强效抑制剂。抑制阴道溶血素已被提出作为 BV 治疗的潜在策略。
- 群体感应抑制剂：群体感应是某些细菌物种用于协调毒力、生物膜形成和致病性相关基因表达的一种策略。虽然群体感应抑制剂尚未在人类研究中得到评估，但已显示在体外对由 Pseudomonas aeruginosa 和 Staphylococcus 属产生的生物膜具有活性。
- 天然存在的抗微生物剂：包括 subtilosin、聚-L-赖氨酸和月桂酰胺精氨酸乙基酯。
在所有这些药物中，只有辛可定和硼酸已在人类研究中得到评估。BV 研究落后于其他领域——如血管内导管和假体装置感染研究——在这些领域中，生物膜的预防 and 去除已得到广泛研究。一个主要的障碍是缺乏合适的动物模型，因为阴道灵长类动物和其他动物模型由于与人类在微生物群和 pH 值方面的显著差异而不够理想。迫切需要进展以开发 and 评估能够破坏 and 消除泌尿生殖道生物膜的安全有效的局部阴道制剂。
抗微生物耐药性：日益增长的担忧
关于抗微生物耐药性在导致初始临床和细菌学失败以及复发中的作用，目前知识仍然匮乏。临床经验表明，初始治疗失败并不常见，而初始改善后的复发则更为常见。
Beigi 及其同事进行了一项少数研究之一，考察可培养的 BV 相关细菌的体外耐药性，结论是，与 clindamycin 相比，厌氧革兰阴性细菌对甲硝唑的耐药性罕见（在865种厌氧物种面板中为0.3%）。尚未开展专门针对难治性或复发性 BV 女性的类似体外研究。
此类研究的一个主要限制是，大多数 BV 相关细菌无法在实验室中培养，因此无法进行抗微生物药敏试验。还应强调，BV 代表一种功能性菌群失调——一种涉及多种致病因素的社区紊乱——这反映了一个难以（如果不可能）使用传统抗微生物药敏试验方法在体外评估的模型。
G. vaginalis 和 A. vaginae 均表现出对硝基咪唑类药物的明确描述的固有耐药性。然而，在活体组织（体内）中，这些生物群落在常规硝基咪唑治疗后数量大幅减少。这表明存在有效的原位作用，可能反映了更强效的抗微生物中间体或降解产物的作用。
人们一直假设，目前推荐的口服和局部硝基咪唑方案在阴道分泌物中达到的浓度远高于根除 BV 病原体所需的水平。然而，一些研究者认为更高的浓度可能更有效且必不可少——特别是考虑到生物膜中微生物病原体持续存在的可能性。使用现有的甲硝唑局部制剂会导致阴道液体中的药物浓度比口服药物可实现的浓度 高10–30倍。几项使用高剂量局部甲硝唑的非对照、非比较性初步研究报告了改善的治愈率和控制率。作者指出，需要开展研究比较高剂量局部甲硝唑与常规剂量市售甲硝唑——特别是考虑到高浓度制剂的可获得性和已证实的安全性。
对患者的临床意义
对于患有复发性 BV 的女性，这项研究传达了几个重要信息。首先，令人沮丧的治疗后复发模式并非个人失败——它反映了基本的生物学过程，包括生物膜持续存在和可能的来自伴侣的再感染，这些过程目前才逐渐被理解。
其次，仍应遵循当前的治疗指南。作者建议坚持使用既定方案——口服甲硝唑500 mg，每日两次，连续7天；或阴道内使用2%克林霉素乳膏，每日一次，连续7天；或阴道内使用甲硝唑凝胶，每日一次，连续5天——而不是依赖未经证实的替代方案。短疗程和单次剂量治疗效果较差，应避免使用。
第三，患者应意识到，益生菌虽然作为辅助制剂颇具吸引力，但在临床研究中并未始终显示出优势。
第四，关于性传播的证据表明可以采取实际的预防措施。在阴茎-阴道性交期间坚持使用避孕套似乎可以降低复发的风险。数据还提示男性包皮环切术对降低女性伴侣的细菌性阴道病（BV）有意外的好处——在某些研究中降低了40%–60%。对于与女性发生性行为的女性，伴侣间BV的一致性以及与患有BV症状的新女性伴侣的关联表明，在这些关系中伴侣治疗也可能相关，尽管还需要更多研究。
研究局限性与未解问题
作者承认当前证据基础存在若干重要局限性。一个主要的未决问题是，我们对BV的发病机制理解尚不完整，这一直是开发最佳治疗和预防方法的主要障碍。
新药尚未问世，短期内也不太可能推出。历史上的伴侣治疗试验统计效力不足，且按照现代标准存在显著的设计缺陷，因此无法从中得出关于伴侣治疗有效性的结论。由于缺乏合适的动物模型，BV的生物膜研究落后于其他领域，大多数具有潜在生物膜破坏作用的药物仅在实验室中进行了测试，而未在人体中进行测试。
未来的研究还应关注BV可能是一种异质性疾病的可能性，涉及细微不同的阴道微生物组。这些假定的BV亚型可能对治疗方案产生不同的反应，识别这些亚型可以实现更个性化的治疗途径。
对患者的建议与研究者的建议
基于本综述，作者提供以下建议：
- 遵循当前指南：患者应完成一线治疗的全部推荐疗程——口服甲硝唑7天、阴道内使用克林霉素乳膏7天或阴道内使用甲硝唑凝胶5天——而不是未经证实的替代方案。
- 考虑使用避孕套：坚持使用避孕套似乎可以降低治疗后BV复发的风险，这可能是通过防止BV相关细菌的重新引入来实现的。
- 支持进一步研究：必须开展使用推荐疗法的严格且统计效力充足的伴侣治疗试验，以确定男性伴侣的抗生素治疗是否能降低女性BV的复发率。人们热切期待正在进行的北美试验（NCT02209519）的结果。
- 关注联合疗法：BV治疗的未来可能在于联合策略——将抗生素与生物膜破坏剂一起使用，并结合伴侣治疗。虽然这些方法尚未准备好用于临床，但它们代表了实现持续治愈最有希望的路径。
- 参与临床研究：复发性BV的女性可考虑参加临床试验，因为目前的治疗选择仍然非常有限，而研究进展依赖于患者的参与。
作者总结认为，尽管承认当前治疗的局限性，但未来仍充满希望。对病原体丰富的生物膜在促进疾病持续存在中潜在作用的认识日益增加——加上未来有效抗生物膜制剂的引入——带来了改善治疗成功的真正希望。同时必须认识到，来自伴侣的再感染可能正在导致复发，并可能掩盖新治疗方法带来的益处。
最终，理想的未来BV治疗策略可能需要联合方法：抗生素与生物膜破坏剂联用，以及对有再感染风险者的伴侣治疗。这种综合策略为实现持续治愈和减少与BV相关的严重后遗症（包括早产和增加性传播感染的易感性）提供了最佳希望。
常见问题
为什么细菌性阴道病在治疗成功后会反复复发？
超过一半接受细菌性阴道病治疗的女性在6到12个月内会出现复发。研究表明有三个关键因素：BV相关细菌的持续存在、保护性生物膜的重新积聚，以及可能通过性交发生的再感染。在某些情况下，抗菌耐药性也可能起作用。这些因素仍在研究中。
细菌性阴道病是性传播疾病吗？
证据强烈提示性传播是细菌性阴道病（BV）的促成因素，但尚未证实单一病因。研究表明，BV与避孕套使用不一致、有新性伴侣或多个性伴侣有关，且受影响女性的女性伴侣中发病率较高。男性伴侣可携带与BV相关的细菌。然而，由于设计缺陷，针对男性伴侣的治疗试验结果不一。
细菌性阴道病的推荐一线治疗方案是什么？
当前指南推荐以下三种方案之一：口服甲硝唑500毫克，每日两次，连续7天；或阴道内使用2%克林霉素乳膏，每日一次，连续7天；或阴道内使用甲硝唑凝胶，每日一次，连续5天。作者指出，短疗程和单次剂量疗法疗效较差，应避免使用。
为了预防我复发，我的男性伴侣是否应接受细菌性阴道病的治疗？
历史上，六项关于男性伴侣治疗的试验结果不一，但这些试验存在重大设计缺陷且统计效力不足。一项严谨的综述得出结论，该问题仍未解决。目前有一项新试验正在招募夫妇，以测试男性口服甲硝唑7天疗程的效果。目前，常规伴侣治疗尚未确立。
生物膜是什么？它如何影响细菌性阴道病的治疗？
在BV中，一层薄而粘的细菌保护层（称为生物膜）附着在阴道细胞上。这种以加德纳菌和Atopobium为主的生物膜可在抗生素治疗后持续存在，并可能降低抗菌药物的渗透性，使细菌得以存活。它似乎是BV经常复发的关键原因，新策略旨在破坏它。
益生菌有助于治疗或预防细菌性阴道病吗？
益生菌作为一种辅助疗法颇具吸引力，但作者指出，在临床研究中并未始终证明其具有优势。虽然针对各种益生菌方案的一些研究看起来很有希望，但总体证据有限。最安全的做法是遵循推荐的抗生素治疗方案，并与您的医生讨论任何额外疗法。
治疗后有哪些实际步骤可以降低我BV复发的风险？
作者建议完成推荐的一线治疗全疗程，在阴茎-阴道性交期间坚持使用避孕套，并避免未经验证的短疗程方案。一些研究表明，男性包皮环切术可使女性伴侣的BV发生率降低40%–60%。益生菌并未始终被证明有帮助。伴侣治疗仍未得到证实。
我的细菌性阴道病在抗生素治疗后反复发作。我应该就我的治疗方案寻求第二诊疗意见吗？
完成全疗程抗生素治疗后，细菌性阴道病复发很常见：超过一半的女性在6到12个月内会复发。当前的一线治疗包括口服甲硝唑7天、阴道内克林霉素乳膏7天，或阴道内甲硝唑凝胶5天；较短疗程疗效较差。第二诊疗意见有助于确认治疗方案是否符合这些指南，并探讨正在调查的生物膜破坏或伴侣治疗策略是否相关，尽管它们尚未成为标准。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article: "Current Treatment of Bacterial Vaginosis Limitations and Need for Innovation"
Authors: Catriona S. Bradshaw, M.D., and Jack D. Sobel, M.D. (contributed equally to this work)
Affiliations: Melbourne Sexual Health Centre and Central Clinical School, Monash University, Clayton, Australia; Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan
Publication: The Journal of Infectious Diseases, 2016;214(S1):S14–20. Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. DOI: 10.1093/infdis/jiw159
Presented in part: Bacterial Vaginosis Technical Consultation Meeting of the Sexually Transmitted Infections Clinical Trials Group, Washington, D.C., April 8–9, 2015.
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。
