هل تساعد الستاتينات الخافضة للكوليسترول مرضى السرطان على العيش لفترة أطول؟ شرح دراسة دنماركية بارزة

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا قد تؤثر الستاتينات على السرطان؟
• تصميم الدراسة: كيف أُجري هذا البحث
• تعريف استخدام الستاتينات: "قبل التشخيص" كان العامل الأساسي
• المشاركون في الدراسة: من تم تضمينهم
• النتائج الرئيسية: الستاتينات والبقاء على قيد الحياة بعد السرطان
• النتائج المتعلقة بالجرعة: هل يعني المزيد تحسنًا أكبر؟
• الستاتينات وأنواع محددة من السرطان
• تحليلات الحساسية ودراسة المقارنة المتطابقة
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى
• القيود: ما الذي لم تستطع هذه الدراسة إثباته
• التوصيات: ما الذي يجب أن يعرفه المرضى ويفعلوه
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في دراسة دنماركية على مستوى البلاد شملت ما يقرب من 296,000 مريض سرطان، ارتبط الاستخدام المنتظم للستاتينات قبل التشخيص بانخفاض خطر الوفاة بسبب السرطان والوفاة لأي سبب بنسبة 15%.
• ظهرت المخاطر المنخفضة عبر 13 نوعًا من السرطان واستمرت بعد التعديل حسب العمر والمرحلة والأمراض الأخرى.
• أظهرت أقل جرعة يومية من الستاتينات أقوى ارتباط بانخفاض معدل الوفيات، وليس الجرعات الأعلى.
• نظرًا لأن مستخدمي الستاتينات كانوا أكثر مرضًا بأمراض القلب والسكري، فإن فائدة البقاء على قيد الحياة جديرة بالملاحظة بشكل خاص.
• هذه النتائج قائمة على الملاحظة وليست دليلًا قاطعًا؛ هناك حاجة إلى تجارب سريرية عشوائية لتأكيد أي علاقة سببية.

الخلفية: لماذا قد تؤثر الستاتينات على السرطان؟

تُعد الستاتينات من بين الأدوية الأكثر وصفًا في العالم. وظيفتها الرئيسية هي خفض الكوليسترول والوقاية من احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. لكن هذه الدراسة بدأت بسؤال مختلف: هل يمكن للستاتينات أيضًا مكافحة السرطان؟

يبدأ الأساس العلمي بالكوليسترول نفسه. الكوليسترول هو مكوّن بنيوي أساسي لأغشية الخلايا الثديية (الغلاف الخارجي لكل خلية في جسمك). وهو ضروري للتكاثر الخلوي (العملية التي تنقسم بها الخلايا وتتكاثر). السرطان، في جوهره، مرض يتميز بانقسام خلوي غير منضبط.

يشير الباحثون إلى عدة آليات بيولوجية:

• تثبط الستاتينات (تمنع) إنتاج الجسم للكوليسترول الداخلي (الكوليسترول المصنوع داخل خلاياك). ومع توفر كمية أقل من الكوليسترول، قد تواجه الخلايا السرطانية سريعة الانقسام صعوبة في بناء أغشية خلوية جديدة.
• تمنع الستاتينات عملية البرنلة البروتينية، وهي عملية كيميائية تستخدمها الخلايا لربط بروتينات معينة بالأغشية. تشارك هذه العملية في هجرة الخلايا، التي تحتاجها الخلايا السرطانية للانتشار.
• يظهر تكاثر الخلايا السرطانية سريريًا على شكل نمو السرطان والنقيلة (الانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم)، ويساهم في النهاية في وفاة المريض. يمكن أن يؤدي انخفاض توفر الكوليسترول إلى إبطاء نمو الورم وهجرة الخلايا السرطانية.
• تقلل الستاتينات من النواتج النهائية لمسار الميفالونات (سلسلة من التفاعلات الكيميائية داخل الخلايا تنتج الكوليسترول وجزيئات أخرى). وقد ارتبطت بعض هذه النواتج النهائية في أبحاث سابقة بخصائص مضادة للسرطان وانخفاض خطر تكرار الإصابة بالسرطان.
• على المستوى الخلوي، ارتبطت الستاتينات بإيقاف تقدم دورة الخلية (منع الخلايا من إكمال الخطوات اللازمة للانقسام) وزيادة التحسيس الإشعاعي (جعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للعلاج الإشعاعي).

من المهم أن التجارب واسعة النطاق على الستاتينات للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية لم تُظهر أن الستاتينات تغير معدل الوقوع الإجمالي (معدل الحالات الجديدة) للسرطان. كان السؤال المطروح هنا مختلفًا: ليس ما إذا كانت الستاتينات تمنع السرطان، بل ما إذا كانت تقلل معدل الوفيات لدى الأشخاص المصابين بالفعل بالسرطان.

افترض فريق البحث، ومقره مستشفى هيرليف، مستشفى جامعة كوبنهاغن في الدنمارك، أن بدء استخدام الستاتينات قبل تشخيص السرطان سيرتبط بانخفاض الوفيات المرتبطة بالسرطان. ولاختبار ذلك، قاموا بتحليل سجلات كل مريض سرطان في الدنمارك تقريبًا على مدى 15 عامًا.

تصميم الدراسة: كيف أُجري هذا البحث

كانت هذه دراسة أترابية قائمة على الملاحظة على مستوى الدولة وقائمة على السكان باستخدام السجلات الوطنية الدنماركية الكاملة. تكمن قوة هذا التصميم في أن السجلات تشمل كل مواطن — لا يُفقد أي شخص من المتابعة.

مصادر البيانات المستخدمة:

• نظام السجل المدني الدنماركي: يسجل جميع المواليد والهجرات إلى الدنمارك والهجرات منها والوفيات. لكل فرد رقم سجل مدني فريد. النظام مكتمل بنسبة 100%، لذا من الناحية العملية لم يُفقد أي شخص من المتابعة.
• سجل السرطان الدنماركي: يتتبع بيانات 98% من جميع حالات السرطان الحادثة (حالات السرطان الجديدة) في الدنمارك. كان معمى (غير مطلع على) سجلات استخدام الستاتينات.
• السجل الدنماركي لإحصاءات المنتجات الطبية: يسجل جميع الأدوية الموصوفة التي تُصرف في الصيدليات الدنماركية منذ عام 1995، بما في ذلك اسم الدواء وتاريخ الصرف والكمية الإجمالية من "الجرعة اليومية المحددة" (الجرعة المداومة المتوسطة المفترضة يوميًا).
• السجل الوطني للمرضى: يسجل جميع حالات الدخول إلى المستشفى، ويُستخدم لتحديد تشخيصات أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري.
• السجل الدنماركي لأسباب الوفاة: يسجل حتى ثلاثة أسباب مرتبة للوفاة لكل حالة وفاة، كما يبلغ عنها الطبيب المعالج.

استخدم الباحثون نظام تصنيف مراحل الأورام TNM (طريقة قياسية لتصنيف مدى تقدم السرطان) لتصنيف شدة السرطان. ونظرًا لأن السجل الدنماركي للسرطان اعتمد هذا النظام في 1 يناير 2004، فقد توفرت بيانات تصنيف مفصلة للفترة من 2004 حتى 2007. صُنف حجم الورم على أنه صغير (T0 أو T1 أو T2) أو كبير (T3 أو T4)؛ وانتشاره إلى الجهاز اللمفاوي (العقد اللمفاوية) على أنه لا يوجد (N0) أو يوجد (N1 أو N2 أو N3)؛ والنقيلة البعيدة (الانتشار إلى أعضاء بعيدة) على أنه لا توجد (M0) أو توجد (M1).

من عام 1995 حتى عام 2003، سجل السجل معلومات العلاج بصيغة مبسطة "لا يوجد مقابل يوجد" لكل من العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي الذي بدأ خلال 4 أشهر بعد تشخيص السرطان، ولكن دون تفاصيل حول النوع المحدد من العلاج المقدم.

كانت التقنية الإحصائية الأولية هي نموذج انحدار كوكس، الذي يحسب نسب المخاطر (مقياس لمدى زيادة أو نقصان احتمالية وقوع حدث ما في أي وقت معين). نسبة المخاطر البالغة 1.00 تعني عدم وجود فرق؛ وأقل من 1.00 تعني خطرًا أقل. تضمنت النماذج "المُعدَّلة حسب متغيرات متعددة" التعديل للعديد من العوامل المربكة المحتملة (عوامل يمكن أن تشوه النتائج)، مثل العمر عند التشخيص، ومرحلة السرطان، والعلاج الكيميائي، والعلاج الإشعاعي، وأمراض القلب والأوعية الدموية الموجودة مسبقًا، والسكري الموجود مسبقًا، وسنة الميلاد، والجنس، والعرق، والتعليم، وحجم المنطقة السكنية.

تحديد استخدام الستاتينات: "قبل التشخيص" كان العامل الأساسي

اتخذ الباحثون خطوات دقيقة لتحديد من هو حقًا "مستخدم الستاتينات" وتجنب السببية العكسية (احتمال أن يكون السرطان المبكر غير المشخص قد دفع المرضى إلى التوقف عن تناول الستاتينات، مما قد يجعل الستاتينات تبدو ضارة أو مفيدة بشكل خاطئ).

• مستخدمو الستاتينات المنتظمون: المرضى الذين صُرفت لهم وصفات الستاتينات خلال 6 أشهر قبل تشخيص السرطان و خلال سنتين قبل التشخيص. قيس الاستخدام المنتظم فقط قبل تشخيص السرطان، للإشارة إلى الاستخدام قبل التشخيص وبعده.
• غير المستخدمين إطلاقًا: المرضى الذين لم يستخدموا الستاتينات أو أي دواء آخر خافض للكوليسترول قبل تشخيص السرطان.
• المستخدمون غير المنتظمين: المرضى الذين استخدموا الستاتينات ولكن خارج تلك الأطر الزمنية المحددة. استُبعد هؤلاء المرضى من المقارنة الرئيسية للحفاظ على نقاء المجموعتين.
• حساب الجرعة: قُدرت الجرعة اليومية من الستاتين من الوصفتين الأحدث قبل تشخيص السرطان (إجمالي الملليغرامات المصروفة مقسومًا على الفاصل الزمني بين صرف الوصفتين).
• فئات الجرعة: 0.00 جرعة يومية معرفة في اليوم (المجموعة المرجعية لغير المستخدمين)، و0.01 إلى 0.75، و0.76 إلى 1.50، وأكثر من 1.50 جرعة يومية معرفة في اليوم.

لكل وصفة طبية صُرفت، سجل الباحثون اسم الدواء، وتاريخ الصرف، والمبلغ الإجمالي للجرعة اليومية المعرفية الموصى بها (متوسط جرعة المداومة المفترضة في اليوم لذلك الدواء، كما حددها نظام التصنيف الكيميائي العلاجي التشريحي لمنظمة الصحة العالمية). صُنفت الستاتينات تحت الرمز C10AA؛ وتوبعت أدوية خفض الكوليسترول الأخرى (الرموز C10AB وC10AC وC10AD وC10AX وC10BA) بشكل منفصل حتى يمكن التحقق من أن مجموعة "لم يستخدموا الستاتينات أبدًا" غير معرضة لها حقًا.

المشاركون في الدراسة: من شملتهم الدراسة

شملت الدراسة مرضى من جميع سكان الدنمارك الذين تلقوا تشخيصًا بالسرطان بين 1 يناير 1995 و31 ديسمبر 2007، مع متابعة حتى 31 ديسمبر 2009. استُبعد المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا لأنهم غير مرجح أن يتلقوا الستاتينات.

الأرقام الرئيسية:

• 18,721 مريضًا بالسرطان استخدموا الستاتينات بانتظام قبل تشخيصهم.
• 277,204 مريضًا بالسرطان لم يستخدموا الستاتينات أبدًا.
• الإجمالي: 295,925 مريضًا تمت متابعتهم لمدة وسيطها 2.6 سنة (المدى من 0 إلى 15 سنة).

اختلفت المجموعتان بطرق مهمة عند خط الأساس (وقت تشخيص السرطان). كان مستخدمو الستاتينات أكبر سنًا قليلًا في المتوسط (الوسيط العمري 70 سنة مقابل 69 سنة). وكانوا أكثر عرضة بكثير لأن يكونوا ذكورًا — 57% من مستخدمي الستاتينات مقابل 46% من غير المستخدمين. وكان مستخدمو الستاتينات أكثر عرضة بكثير للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الموجودة مسبقًا (أمراض القلب والأوعية الدموية) — وهذا متوقع، لأن الستاتينات توصف لهذه الحالة. الأرقام لافتة للنظر:

• أمراض القلب والأوعية الدموية قبل السرطان: 70% من مستخدمي الستاتينات مقابل 21% من غير المستخدمين.
• داء السكري قبل السرطان: 18% من مستخدمي الستاتينات مقابل 3% من غير المستخدمين.

هذه الفروق الأساسية مهمة. فالأشخاص الذين يتناولون الستاتينات يكونون عمومًا أكثر مرضًا بأمراض القلب وداء السكري منذ البداية. وهذا يجعل نتيجة انخفاض وفيات السرطان لدى مستخدمي الستاتينات أكثر إثارة للانتباه — فقد بدأوا بخطر أعلى للوفاة لأسباب أخرى، ومع ذلك عاشوا لفترة أطول إجمالًا. وقد حاولت النماذج الإحصائية مراعاة هذه الفروق.

خلال 1,072,503 سنة شخص من المتابعة (السنة الشخصية الواحدة = شخص واحد تمت ملاحظته لمدة سنة واحدة)، توفي 195,594 مريضًا: 162,067 بسبب السرطان، و14,489 لأسباب قلبية وعائية، و19,038 لأسباب أخرى. وبعبارة أخرى، توفي نحو 66% من إجمالي مجتمع الدراسة أثناء المتابعة، ومن بين هذه الوفيات، سُجِّل نحو 83% (162,067 من 195,594) على أنها ناجمة عن السرطان.

النتائج الرئيسية: الستاتينات والبقاء على قيد الحياة بعد السرطان

النتيجة المركزية للدراسة واضحة ومباشرة. كان معدل الوقوع التراكمي للوفاة لأي سبب (النسبة الإجمالية للمرضى الذين توفوا بمرور الوقت) أقل بين مستخدمي الستاتينات منه بين غير المستخدمين (P<0.001 وفق اختبار الرتبة اللوغاريتمية — وهو اختبار إحصائي يقارن منحنيات البقاء على قيد الحياة؛ ويعني P<0.001 أن احتمال أن يكون الفرق قد حدث بمحض الصدفة أقل من 0.1%).

وينطبق الأمر نفسه على الوفاة بسبب السرطان تحديدًا. فقد كان لدى مستخدمي الستاتينات معدل وقوع تراكمي أقل للوفاة بالسرطان طوال فترة المتابعة (P<0.001).

الأرقام الرئيسية:

• الوفاة لأي سبب: نسبة المخاطر 0.85 (فاصل الثقة 95% [CI]، 0.83 إلى 0.87). وهذا يعني أن مستخدمي الستاتينات كان لديهم خطر أقل بنسبة 15% للوفاة لأي سبب عند أي نقطة زمنية مقارنة بغير المستخدمين المماثلين لهم.
• الوفاة بسبب السرطان: نسبة المخاطر 0.85 (95% CI، 0.82 إلى 0.87). أي خطر أقل بنسبة 15% للوفاة بسبب السرطان.

لفهم نسبة مخاطر تبلغ 0.85 بعبارات بسيطة: تخيل مجموعتين متطابقتين من مرضى السرطان، إحداهما تتناول الستاتينات والأخرى لا تتناولها. في أي لحظة أثناء المتابعة، كان لدى مجموعة الستاتينات خطر وفاة "لحظي" أقل بنحو 15%. وعلى مدى فترة المتابعة بأكملها، تُرجم هذا إلى فروق ذات معنى في البقاء على قيد الحياة كما هو موضح في منحنيات معدل الوقوع التراكمي.

كما لاحظ الباحثون تفصيلًا مهمًا: منحنى معدل الوقوع التراكمي للوفاة لأي سبب يتقاربان (يعودان ليلتقيا) بعد نحو 5 سنوات من المتابعة. وقد أرجعوا ذلك إلى ارتفاع وفيات القلب والأوعية الدموية التي لوحظت بين مستخدمي الستاتينات في وقت لاحق من المتابعة — وهم المرضى أنفسهم الذين كانوا يعانون من أمراض قلب أكثر منذ البداية.

وعندما تم فصل سبب الوفاة، أصبح النمط واضحًا: كان لدى مستخدمي الستاتينات وفيات أقل بسبب السرطان ووفيات أقل لأسباب أخرى غير قلبية وعائية، ولكن وفيات قلبية وعائية أكثر بقليل مقارنة بغير المستخدمين.

النتائج المتعلقة بالجرعة: هل يعني المزيد نتيجة أفضل؟

ظهر نمط مثير للاهتمام ومخالف للتوقعات إلى حد ما عندما حلل الباحثون الجرعة اليومية من الستاتينات. فبدلًا من رؤية "استجابة للجرعة" ثابتة (المزيد من الستاتينات = فائدة أكبر)، أظهرت فئة الجرعة الأدنى أقوى انخفاض في الوفيات.

نسب المخاطر المُعدَّلة حسب متغيرات متعددة للوفاة لأي سبب، مقارنة بعدم استخدام الستاتينات:

• جرعة من 0.01 إلى 0.75 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.82 (95% CI، 0.81 إلى 0.85)، أي خطر أقل بنسبة 18%.
• جرعة من 0.76 إلى 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.87 (95% CI، 0.83 إلى 0.89)، أي خطر أقل بنسبة 13%.
• جرعة أعلى من 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.87 (95% CI، 0.81 إلى 0.91)، أي خطر أقل بنسبة 13%.

وكانت نسب المخاطر المقابلة للوفاة بسبب السرطان كما يلي:

• 0.01 إلى 0.75 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.83 (95% CI، 0.81 إلى 0.86).
• 0.76 إلى 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.87 (95% CI، 0.83 إلى 0.91).
• أعلى من 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.87 (95% CI، 0.81 إلى 0.92).

كانت جميع هذه النتائج ذات دلالة إحصائية (P<0.001 في كل فئة جرعة لكل من الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والوفيات الناجمة عن السرطان).

على النقيض من ذلك، كانت نسب المخاطر للوفاة الناجمة عن أسباب قلبية وعائية مرتفعة بين مستخدمي الستاتينات، وهو أمر منطقي من الناحية البيولوجية لأن هؤلاء المرضى كانوا يعانون من أمراض قلب أكثر في الأساس:

• 0.01 إلى 0.75 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 1.08 (95% CI، 0.99 إلى 1.19) — كانت هذه هي الوحيدة التي لم تصل إلى دلالة إحصائية (P=0.08).
• 0.76 إلى 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 1.25 (95% CI، 1.12 إلى 1.41)، P<0.001.
• أعلى من 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 1.24 (95% CI، 1.03 إلى 1.48)، P=0.01.

وكانت نسب المخاطر للوفاة الناجمة عن أسباب أخرى (غير سرطانية وغير قلبية وعائية) منخفضة بشكل كبير بين مستخدمي الستاتينات:

• 0.01 إلى 0.75 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.70 (95% CI، 0.64 إلى 0.77).
• 0.76 إلى 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.76 (95% CI، 0.68 إلى 0.86).
• أعلى من 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم: نسبة المخاطر 0.77 (95% CI، 0.66 إلى 0.92).

بالنسبة لمستخدمي الستاتينات البالغ عددهم 18,721 مقسمين إلى مجموعات جرعات: تناول 9,780 منهم 0.01–0.75 جرعة يومية محددة/اليوم؛ وتناول 6,181 منهم 0.76–1.50 جرعة يومية محددة/اليوم؛ وتناول 2,760 أكثر من 1.50 جرعة يومية محددة/اليوم.

الستاتينات وأنواع السرطان المحددة

فحص الباحثون ما إذا كان انخفاض الوفيات المرتبطة بالسرطان بين مستخدمي الستاتينات مقتصرًا على نوع أو نوعين من السرطان. لم يكن كذلك. لوحظ انخفاض خطر الوفاة بالسرطان لكل نوع من 13 نوعًا من أنواع السرطان في التحليل الرئيسي. حددت الدراسة مسبقًا مجموعات فرعية تشمل 27 نوعًا من أنواع السرطان إجمالًا (مفصلة في الملحق التكميلي للورقة البحثية)، إلى جانب 9 خصائص للمرضى.

هذا الاتساق عبر العديد من أنواع السرطان المختلفة هو أحد أقوى الحجج على أن التأثير حقيقي. قد تشير الفائدة المقتصرة على سرطان واحد إلى خصوصية في ذلك المرض بعينه. أما الفائدة التي لوحظت عبر 13 نوعًا مختلفًا من السرطان فتشير إلى آلية أساسية مشتركة — بما يتوافق مع الأدلة المخبرية على أن الستاتينات تؤثر على العمليات الخلوية الأساسية المشتركة بين جميع أنواع السرطان، مثل إنتاج غشاء الخلية وآلية انقسام الخلية.

تحليلات الحساسية ودراسة المقارنة المتطابقة

أجرى الباحثون تحليلات إضافية متعددة للتحقق مما إذا كان من الممكن تفسير النتيجة الرئيسية بالتحيز أو الصدفة أو الخطر المتنافس للوفاة الناجمة عن أسباب أخرى.

دراسة متطابقة متداخلة بنسبة 1:3. لمعالجة الاختلافات بين مستخدمي الستاتينات وأولئك الذين لم يستخدموها مطلقًا، أنشأوا تحليلًا "متداخلًا" خاصًا طابق كل مستخدم للستاتينات مع ثلاثة من غير المستخدمين مطلقًا متطابقين في الجنس والعمر عند التشخيص وسنة التشخيص ونوع السرطان. أسفر ذلك عن 15,247 مستخدمًا للستاتينات و45,741 من غير المستخدمين المطابقين. عكست النتائج عن كثب النتائج على مستوى الدولة:

• الوفاة من أي سبب: نسبة المخاطر 0.86 (95% CI، 0.83 إلى 0.89).
• الوفاة بسبب السرطان: نسبة المخاطر 0.85 (95% CI، 0.81 إلى 0.87).

تحليل المخاطر المتنافسة. يمكن أن يموت الشخص بسبب سبب واحد فقط. للتأكد من أن نتيجة الوفاة بالسرطان لم تتأثر بالوفيات الناجمة عن أمراض القلب أو أسباب أخرى، استخدم الباحثون طريقة فاين وغراي، التي تحسب نسب المخاطر الجزئية (مقياس للمخاطر النسبية يراعي بشكل صحيح مخاطر الوفاة المتنافسة). ظلت نتائج الوفيات المرتبطة بالسرطان مماثلة عند نمذجة المخاطر المتنافسة بهذه الطريقة.

فحوصات حساسية أخرى. أجرى الباحثون أيضًا تحليل درجة الميل (طريقة إحصائية توازن العديد من الخصائص بين المجموعات كما لو تم توزيعها عشوائيًا) وعدّلوا حسب الرمز البريدي لمقدم الخدمة لمعالجة الأنماط غير المعروفة والتحيزات المحتملة الأخرى بين المجموعات. تمت الرقابة (الإزالة من المتابعة) في تاريخ الهجرة لـ 635 مريضًا وفي تاريخ نهاية الدراسة (31 ديسمبر 2009) لـ 99,696 مريضًا كانوا لا يزالون على قيد الحياة. كان نمط وصفات الستاتينات متماثلًا تقريبًا قبل وبعد تشخيص السرطان، مما يؤكد أن معظم المستخدمين المنتظمين استمروا في تناول أدويتهم.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى

استنتاج المؤلفين، بصياغة واضحة، هو أن استخدام الستاتينات في مرضى السرطان يرتبط بانخفاض الوفيات المرتبطة بالسرطان. ويذهبون إلى أبعد من ذلك ويذكرون أن هذا "يشير إلى الحاجة إلى تجارب سريرية على الستاتينات في مرضى السرطان."

بالنسبة للمرضى اليوم، هناك عدة نقاط تستحق التأكيد:

• هذا ارتباط وليس دليلًا. يمكن للدراسات القائمة على الملاحظة مثل هذه أن تُظهر أن مستخدمي الستاتينات عاشوا لفترة أطول، لكنها لا تستطيع إثبات أن الستاتينات تسببت في البقاء على قيد الحياة لفترة أطول. الخطوة التالية - التجارب السريرية العشوائية (دراسات يتم فيها توزيع المرضى بالصدفة لتلقي الستاتين أو دواء وهمي) - ستكون ضرورية لإثبات السبب والنتيجة. يدعو المؤلفون صراحة إلى مثل هذه التجارب.
• كانت الفائدة متسقة. ظلت النتيجة ثابتة في التحليل الوطني، وثابتة في المقارنة المتطابقة عن كثب، وثابتة عبر 13 نوعًا من السرطان، وثابتة على الرغم من أن مستخدمي الستاتينات كانوا أكثر مرضًا بشكل عام (70% لديهم أمراض القلب والأوعية الدموية مقابل 21% من غير المستخدمين). الاتساق يقوي الثقة في النتيجة.
• توقيت التعرض للستاتينات مهم. قاس الباحثون عمدًا استخدام الستاتينات قبل تشخيص السرطان. كان الهدف من هذا التصميم استبعاد السببية العكسية - احتمال أن السرطان الخفي جعل الناس يتوقفون عن تناول الستاتينات. كان نمط الوصفات المصروفة متماثلًا تقريبًا قبل وبعد التشخيص، مما يعني أن المرضى استمروا عمومًا في تناول الستاتينات الخاصة بهم.
• مسألة الجرعة غير محلولة. نظرًا لأن فئة الجرعة الأدنى (0.01 إلى 0.75 جرعة يومية محددة في اليوم) أظهرت أقوى انخفاض في الوفيات، لم يستطع الباحثون الادعاء بأن الجرعات الأعلى من الستاتينات تقلل وفيات السرطان بشكل أكبر. هذا سؤال تحتاج التجارب المستقبلية إلى معالجته.
• لا تتوقف عن أدوية القلب من تلقاء نفسك. الستاتينات في هذه الدراسة وُصفت بأغلبية ساحقة لأمراض القلب والأوعية الدموية - وهي حالة أثرت على 70% من مستخدمي الستاتينات. أظهرت المجموعة نفسها وفيات قلبية وعائية أعلى قليلاً في تحليل الجرعة (نسبة المخاطر تصل إلى 1.25، 95% CI 1.12 إلى 1.41)، مما يعكس مرض القلب الكامن لديهم. ثبت أن الستاتينات تمنع احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. أي فائدة متعلقة بالسرطان ستكون إضافة إلى هذا الدور الراسخ، وليست بديلاً عنه.

القيود: ما لم تستطع هذه الدراسة إثباته

لكل دراسة حدود، والوضوح بشأنها يساعد المرضى على تفسير النتائج بشكل صحيح.

• تصميم قائم على الملاحظة. لم يتم توزيع المرضى عشوائيًا لتناول الستاتينات أو عدم تناولها. اختلف مستخدمو الستاتينات عن غير المستخدمين في العديد من الطرق المقاسة (المزيد من أمراض القلب، المزيد من مرض السكري، المزيد من الرجال) وربما في طرق غير مقاسة أيضًا (على سبيل المثال، الوعي الصحي، عادات نمط الحياة، أو أنماط الالتزام بالأدوية). لا يمكن للتعديل الإحصائي القضاء تمامًا على مثل هذا الإرباك المتبقي (تأثير العوامل غير المقاسة أو غير المقاسة بشكل مثالي).
• لا يوجد دليل على السببية البيولوجية. في حين أن الأدلة المختبرية على الآليات المضادة للسرطان معقولة، فإن هذه الدراسة تُظهر ارتباطًا فقط. كما يذكر المؤلفون، هناك حاجة إلى تجارب سريرية.
• كانت بيانات تحديد المرحلة غير مكتملة. كان التصنيف التفصيلي لنظام تصنيف مراحل الأورام TNM (حجم الورم، إصابة العقد الليمفاوية، النقيلة البعيدة) متاحًا فقط من عام 2004 حتى عام 2007. طوال الفترة 1995-2007، كانت معلومات المرحلة مفقودة لـ 73% من غير مستخدمي الستاتينات و 34% من مستخدمي الستاتينات. تم استخدام طرق مؤشر القيم المفقودة للتعامل مع هذا، لكن معلومات تحديد المرحلة غير المكتملة هي مصدر معترف به للتحيز المحتمل.
• كانت تفاصيل العلاج محدودة. تم تسجيل بيانات العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي بشكل ثنائي فقط (لا شيء مقابل أي علاج) وفقط للفترة من 1995 حتى 2003، دون تفاصيل حول الأدوية أو الأنظمة العلاجية المحددة التي تلقاها المرضى. يؤثر علاج السرطان بقوة على البقاء على قيد الحياة، وعدم القدرة على التعديل حسب العلاجات الدقيقة يمكن أن يربك الارتباط.
• تنوع سكاني محدود. كان السكان بأغلبية ساحقة من الأشخاص البيض من أصل دنماركي (97%). قد لا تعمم النتائج مباشرة على المجموعات العرقية أو الإثنية الأخرى، على الرغم من عدم وجود سبب بيولوجي قوي لتوقع تأثيرات مختلفة جوهريًا.
• تصنيف سبب الوفاة. تم الإبلاغ عن أسباب الوفاة من قبل الأطباء المعالجين وتم تصنيفها برموز ICD-10، حتى ثلاثة أسباب مرتبة لكل حالة وفاة. استخدمت الدراسة السبب الأول (الرئيسي). من الممكن حدوث خطأ في تصنيف سبب الوفاة، خاصة في المرضى الأكبر سنًا أو المعقدين.
• لا توجد بيانات عن بيولوجيا الورم. لم تتضمن بيانات سجل السرطان المستخدمة هنا درجة الورم التفصيلية أو معلومات النوع الفرعي الجزيئي، والتي يمكن أن تؤثر على مدى عدوانية سلوك السرطان وكيفية استجابته للعلاج.

التوصيات: ما الذي يجب أن يعرفه المرضى ويفعلوه

استنادًا إلى هذه الدراسة والأدلة الطبية الأوسع، إليك إرشادات عملية للمرضى:

1. إذا كنت تتناول الستاتين بالفعل من أجل صحة القلب، فلا تتوقف عن تناوله. تضيف هذه الدراسة إلى الأدلة على أن الستاتينات قد يكون لها فوائد تتجاوز الجهاز القلبي الوعائي. قد يؤدي التوقف المفاجئ عن تناول الستاتين الموصوف إلى زيادة خطر إصابتك باحتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية.
2. ناقش أدويتك مع طبيب الأورام (طبيب السرطان) وطبيب الرعاية الأولية. إذا كنت مصابًا بالسرطان ولديك أيضًا سبب طبي لتناول الستاتين — مثل ارتفاع الكوليسترول، أو احتشاء عضلة قلبية سابق، أو السكري — فإن هذه الدراسة تدعم الاستمرار في تناوله، بافتراض عدم وجود تفاعلات دوائية أو موانع استعمال مع علاج السرطان الخاص بك.
3. لا تبدأ بتناول الستاتينات من تلقاء نفسك. الستاتينات هي أدوية تُصرف بوصفة طبية ولها آثار جانبية محتملة، بما في ذلك آلام العضلات، ونادرًا، تأثيرات أكثر خطورة على الكبد أو العضلات. يمكن أن تتفاعل أيضًا مع بعض أدوية العلاج الكيميائي. إن البدء بتناول الستاتين هو قرار يجب اتخاذه مع طبيبك.
4. افهم ما يعنيه "انخفاض الخطر بنسبة 15%" في السياق. تمثل نسبة المخاطر البالغة 0.85 انخفاضًا في الخطر النسبي. في هذه الدراسة، كانت الوفاة بسبب السرطان هي النتيجة لغالبية المرضى — حوالي 83% من جميع الوفيات كانت مرتبطة بالسرطان. بالنسبة للمريض الفردي، تعتمد الفائدة المطلقة للستاتين على العديد من العوامل، بما في ذلك نوع السرطان ومرحلته والعلاجات الأخرى التي تلقاها. لهذا السبب هناك حاجة إلى تجارب سريرية لتحديد فائدة البقاء على قيد الحياة المطلقة بدقة.
5. ضع الصورة الأكبر في الاعتبار. لا تحل هذه الدراسة محل الركائز المثبتة لرعاية مرضى السرطان: الجراحة، والعلاج الإشعاعي، والعلاج الكيميائي، والعلاج المناعي، وغيرها من العلاجات الموجهة. إذا كان للستاتينات دور في علاج السرطان، فسيكون ذلك بالتأكيد تقريبًا كإضافة إلى العلاجات القياسية — وليس بديلاً عنها.
6. تابع نتائج التجارب السريرية الجارية. تعكس دعوة المؤلفين لإجراء تجارب سريرية على الستاتينات لدى مرضى السرطان الوضع الحالي للعلم. يمكن للمرضى المهتمين بالمشاركة أن يسألوا طبيب الأورام الخاص بهم عما إذا كانت هناك أي تجارب سريرية على الستاتينات لنوع السرطان لديهم تقوم بالتسجيل.

الأسئلة الشائعة

ما الذي وجدته الدراسة حول استخدام الستاتينات والبقاء على قيد الحياة من السرطان؟

في دراسة دنماركية على مستوى الدولة شملت ما يقرب من 296,000 مريض بالسرطان، كان لدى أولئك الذين تناولوا الستاتينات بانتظام قبل تشخيص السرطان خطر أقل بنسبة 15% تقريبًا للوفاة بسبب السرطان وبسبب أي سبب مقارنة بمن لم يستخدموها مطلقًا. كان هذا ارتباطًا قائمًا على الملاحظة، وليس دليلاً، لكنه ظهر عبر 13 نوعًا مختلفًا من السرطان.

هل يجب أن أبدأ بتناول الستاتينات إذا كنت مصابًا بالسرطان؟

لا، لا تبدأ بتناول الستاتينات من تلقاء نفسك. الستاتينات هي أدوية تُصرف بوصفة طبية ولها آثار جانبية محتملة وتفاعلات دوائية، خاصة مع بعض أدوية العلاج الكيميائي. إذا كنت مصابًا بالسرطان ولديك سبب طبي لتناول الستاتين، فناقش ذلك مع طبيب الأورام وطبيب الرعاية الأولية. هذه الدراسة وحدها لا تثبت أن الستاتينات تعالج السرطان.

لماذا قد تؤثر الستاتينات على السرطان؟

الكوليسترول ضروري لأغشية الخلايا، والسرطان ينمو عن طريق الانقسام الخلوي السريع. تخفض الستاتينات الكوليسترول الذي تصنعه خلاياك وقد تمنع أيضًا برنلة البروتين، التي تستخدمها الخلايا السرطانية للانتشار. تشير الدراسات المختبرية إلى أن الستاتينات قد تبطئ نمو الورم والنقيلة، لكن دراسة المرضى هذه تُظهر ارتباطًا فقط.

هل تعطي جرعة الستاتين الأعلى فائدة أكبر؟

لا، وجدت هذه الدراسة أن فئة الجرعة اليومية الأدنى كان لها أقوى انخفاض في الوفيات: حوالي 18% انخفاض في خطر الوفاة من أي سبب مقارنة بعدم استخدام الستاتين. أظهرت الجرعات المعتدلة والعالية انخفاضًا في الخطر بنسبة 13% تقريبًا. تبقى مسألة الجرعة دون حل وتحتاج إلى تجارب مستقبلية، لذا لا تغير جرعتك.

هل تنطبق فائدة البقاء على قيد الحياة على جميع أنواع السرطان؟

في التحليل الرئيسي، لوحظ انخفاض خطر الوفاة بسبب السرطان لكل نوع من 13 نوعًا مختلفًا من السرطان، وليس لنوع واحد أو نوعين فقط. يشير هذا الاتساق إلى وجود آلية أساسية مشتركة. ومع ذلك، لم تستطع الدراسة تضمين بيولوجيا الورم التفصيلية أو الدرجة لجميع المرضى، لذا قد تختلف النتائج الفردية.

ما هي حدود هذه الدراسة؟

كانت هذه دراسة قائمة على الملاحظة، لذا لا يمكنها إثبات العلاقة السببية. لم يتم توزيع المرضى عشوائيًا على الستاتينات. كان لدى مستخدمي الستاتينات المزيد من أمراض القلب والسكري، وكانت بعض تفاصيل مراحل السرطان وعلاجه غير مكتملة. كانت الفئة السكانية في الغالب من ذوي البشرة البيضاء، وقد يكون سبب الوفاة مصنفًا بشكل خاطئ. هناك حاجة إلى تجارب سريرية.

لم يذكر طبيب الأورام الخاص بي الستاتينات لعلاج السرطان الذي أعاني منه. هل يجب أن أحصل على رأي طبي ثانٍ حول ما إذا كان ينبغي عليّ تناولها؟

يمكن أن يساعدك الرأي الطبي الثاني في تحديد ما إذا كانت إضافة الستاتينات مناسبة لنوع السرطان المحدد لديك وملفك الصحي. في دراسة دنماركية على مستوى الدولة شملت 295,925 مريضًا بالسرطان، كان لدى أولئك الذين تناولوا الستاتينات بانتظام قبل التشخيص خطر أقل بنسبة 15% للوفاة المرتبطة بالسرطان والوفاة لأي سبب، وهو ارتباط شوهد عبر 13 نوعًا من السرطان. ومع ذلك، كانت هذه الدراسة قائمة على الملاحظة وليست إثباتًا، ولم تُظهر الجرعات الأعلى فائدة أكبر. نظرًا لأن الستاتينات يمكن أن تتفاعل مع العلاج الكيميائي ولها آثار جانبية، يمكن أن تساعد استشارة الرأي الطبي الثاني في تحديد ما إذا كانت هذه الأدلة تنطبق عليك. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

Original article title: Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality

Journal: The New England Journal of Medicine, 2012; volume 367, pages 1792–1802. DOI: 10.1056/NEJMoa1201735.

Publication date: November 8, 2012.

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر في مجلة طبية كبرى. وهي مخصصة للأغراض التعليمية فقط ولا ينبغي أن تحل محل المشورة الطبية الفردية من فريق الرعاية الصحية الخاص بك.