降胆固醇的他汀类药物能帮助癌症患者延长寿命吗？一项具有里程碑意义的丹麦研究解析

目录

• 要点
• 背景：他汀类药物为何会影响癌症？
• 研究设计：本研究是如何进行的
• 定义他汀类药物使用：“确诊前”是关键
• 研究参与者：包括哪些人群
• 主要发现：他汀类药物与癌症后的生存率
• 剂量发现：剂量越大效果越好吗？
• 他汀类药物与特定癌症类型
• 敏感性分析与匹配对照研究
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本研究无法证明的内容
• 建议：患者应了解及采取的行动
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在一项针对近29.6万名癌症患者的丹麦全国性研究中，确诊前定期使用他汀类药物与癌症死亡风险和全因死亡风险降低15%相关。
• 这种风险降低出现在13种癌症类型中，并在调整年龄、分期和其他疾病后仍然成立。
• 最低每日他汀类药物剂量与死亡率降低的关联最强，而非较高剂量。
• 由于他汀类药物使用者患有心脏病和糖尿病等更严重的疾病，其生存获益尤为显著。
• 这些发现属于观察性研究，并非确证证据；需要随机临床试验来证实任何因果关系。

背景：他汀类药物为何会影响癌症？

他汀类药物是全球处方量最大的药物之一。其主要作用是降低胆固醇并预防心脏病发作和中风。但这项研究始于一个不同的问题：他汀类药物是否也能对抗癌症？

科学依据始于胆固醇本身。胆固醇是哺乳动物细胞膜（您身体每个细胞的 outer "skin"）的基本结构成分。它对细胞增殖（细胞分裂和增多的过程）至关重要。癌症的核心是一种不受控制的细胞分裂疾病。

研究人员指出了几种生物学机制：

• 他汀类药物抑制（阻断）体内内源性胆固醇（在您自身细胞内产生的胆固醇）的生成。由于可用胆固醇减少，快速分裂的癌细胞可能在构建新细胞膜时遇到困难。
• 他汀类药物阻断蛋白质异戊二烯化，这是细胞用于将某些蛋白质附着到膜上的一种化学过程。该过程涉及细胞迁移，而癌细胞需要迁移才能扩散。
• 癌细胞的增殖在临床上表现为癌症生长和转移（扩散到身体其他部位），并最终导致患者死亡。胆固醇可用性的减少可能会减缓肿瘤生长和癌细胞的迁移。
• 他汀类药物减少了甲羟戊酸途径（细胞内产生胆固醇和其他分子的一系列化学反应链）的下游产物。早期研究已将其中一些下游产物与抗癌特性及癌症复发风险降低联系起来。
• 在细胞水平上，他汀类药物与阻止细胞周期进程（阻止细胞完成分裂所需的步骤）以及增加放射增敏作用（使癌细胞对放射治疗更敏感）有关。

重要的是，针对心血管疾病预防的他汀类药物大规模试验并未显示他汀类药物会改变癌症的总体发病率（新发病例率）。这里提出的问题不同：不是他汀类药物是否能预防癌症，而是它们是否能降低已患癌症人群的死亡率（死亡风险）。

位于丹麦哥本哈根大学医院赫莱夫医院的研发团队假设，在癌症诊断前开始使用他汀类药物与癌症相关死亡率的降低有关。为了验证这一点，他们分析了丹麦15年间几乎所有癌症患者的记录。

研究设计：本研究是如何进行的

这是一项基于全国人口的观察性队列研究，使用了丹麦完整的国家登记系统。这种设计的优势在于登记系统涵盖了每一位公民——没有人会失访。

使用的数据来源：

• 丹麦民事登记系统：记录丹麦的所有出生、移民、出境和死亡事件。每位居民都有一个唯一的民事登记号。该系统100%完整，因此实际上没有人失访。
• 丹麦癌症登记处：追踪丹麦98%的新发癌症（新病例）数据。它对使用他汀类药物的记录是盲态的（ unaware of ）。
• 丹麦药品统计登记处：记录自1995年以来在丹麦药房配发的所有处方药，包括药物名称、配发日期和“定义日剂量”（假设的平均每日维持剂量）的总量。
• 国家患者登记处：记录所有住院病例，用于识别心血管疾病和糖尿病诊断。
• 丹麦死因登记处：记录每位死亡者的最多三个排序死因，由主治医生报告。

研究人员使用肿瘤–淋巴结–转移（TNM）分期系统（一种用于分类癌症进展程度的标准方法）对癌症严重程度进行分类。由于丹麦癌症登记处于2004年1月1日采用该系统，因此2004年至2007年期间有详细的分期数据可用。肿瘤大小被归类为小（T0、T1或T2）或大（T3或T4）；淋巴系统（淋巴结）扩散分为无（N0）或有（N1、N2或N3）；远处转移（扩散至远处器官）分为无（M0）或有（M1）。

在1995年至2003年期间，登记处以简单的“无 vs. 有”格式记录癌症诊断后4个月内开始的放射治疗和化疗的治疗信息，但未提供有关具体治疗类型的详细信息。

主要的统计技术是Cox回归模型，它计算风险比（衡量在任何给定时间事件发生可能性增加或减少的程度）。风险比为1.00表示无差异；低于1.00表示风险较低。“多变量调整”模型针对多种潜在混杂因素（可能扭曲结果的因素）进行了调整，例如诊断时的年龄、癌症分期、化疗、放射治疗、既往心血管疾病、既往糖尿病、出生年份、性别、种族、教育程度和居住区规模。

定义他汀类药物使用：“诊断前”是关键

研究人员采取了谨慎的步骤来确定谁才是真正的“他汀类药物使用者”，并避免反向因果关系（即早期未确诊的癌症导致患者停止服用他汀类药物，从而错误地使他汀类药物看起来有害或有益）。

• 规律使用他汀类药物者：在癌症诊断前6个月内和诊断前2年内开具了他汀类药物处方的患者。规律使用仅通过诊断前的情况来衡量，以表明诊断前后均有使用。
• 从未使用者：在癌症诊断前从未使用过他汀类药物或任何其他降胆固醇药物的患者。
• 不规则使用者：使用过他汀类药物但不符合上述特定时间框架的患者。为了保持两组数据的纯净，这些患者被排除在主比较之外。
• 剂量计算：每日他汀类药物剂量是根据癌症诊断前最近的两个处方估算的（发放的总毫克数除以两次开具处方之间的间隔）。
• 剂量类别：0.00 定义日剂量/天（从未使用者参考组）、0.01至0.75、0.76至1.50，以及超过1.50 定义日剂量/天。

对于每一份发放的处方，研究人员记录了药物名称、发放日期和推荐定义日剂量的总量（根据世界卫生组织解剖学治疗化学分类系统定义的该药物假设的平均每日维持剂量）。他汀类药物归类于代码C10AA；其他降胆固醇药物（代码C10AB、C10AC、C10AD、C10AX、C10BA）被单独追踪，以便验证“从未使用他汀类药物”组确实未暴露于该药物。

研究参与者：谁被纳入

本研究纳入了丹麦全人群中在1995年1月1日至2007年12月31日期间被诊断出癌症的患者，随访截至2009年12月31日。40岁以下的患者被排除在外，因为他们不太可能服用他汀类药物。

关键数据：

• 18,721 名癌症患者在诊断前规律使用过他汀类药物。
• 277,204 名癌症患者从未使用过他汀类药物。
• 总计：295,925 名患者，中位随访时间为2.6年（范围0至15年）。

两组在基线时（癌症诊断时）存在重要差异。他汀类药物使用者的平均年龄略大（中位年龄70岁 vs. 69岁）。他们为男性的可能性大得多——他汀类药物使用者中57%为男性，而从未使用者中为46%。他汀类药物使用者患有既往心血管疾病（心脏和血管疾病）的可能性也大得多——这是预期的，因为他汀类药物正是用于治疗该病症。数据令人瞩目：

• 癌症前的心血管疾病：70%的他汀类药物使用者 vs. 21%的从未使用者。
• 癌症前的糖尿病：18%的他汀类药物使用者 vs. 3%的从未使用者。

这些基线差异很重要。服用他汀类药物的人通常一开始就患有心脏病和糖尿病，病情更重。因此，在他汀类药物使用者中发现的癌症死亡率更低这一结果更加引人注目——他们起初死于其他原因的风险更高，但总体生存时间仍然更长。统计模型试图对这些差异进行校正。

在1,072,503人年的随访期间（一人年 = 观察一个人一年），共有195,594名患者死亡：其中162,067例死于癌症，14,489例死于心血管原因，19,038例死于其他原因。换句话说，在随访期间，约66%的总研究人群死亡；在这些死亡病例中，约83%（162,067/195,594）被登记为癌症所致。

主要发现：他汀类药物与癌症后的生存率

研究的核心结果很明确。全因死亡累积发生率（随时间推移死亡的总患者比例）在他汀类药物使用者中低于从未使用者（对数秩检验P<0.001——一种比较生存曲线的统计检验；P<0.001意味着差异由偶然因素导致的概率小于0.1%）。

癌症特异性死亡的情况也是如此。在随访期间，他汀类药物使用者的癌症死亡累积发生率始终低于从未使用者（P<0.001）。

关键数据：

• 全因死亡：风险比 0.85（95%置信区间 [CI]，0.83 至 0.87）。这意味着在任何给定时间点，他汀类药物使用者死于任何原因的风险比相似的从未使用者低15%。
• 癌症死亡：风险比 0.85（95% CI，0.82 至 0.87）。死于癌症的风险降低15%。

用通俗语言理解风险比0.85：想象两组病情相同的癌症患者，一组服用他汀类药物，另一组不服用。在随访期间的任何时刻，服用他汀类药物的群体其死亡的“瞬时”风险低约15%。在整个随访期间，这转化为累积发生率曲线上显示的有意义的生存差异。

研究人员还注意到了一个重要细节：全因死亡的两条累积发生率曲线在随访约5年后收敛（重新汇合）。他们将其归因于他汀类药物使用者在随访后期出现的心血管死亡率升高——这些患者起初就患有更多的心脏病。

当按死因分开分析时，模式变得清晰：与他汀类药物从未使用者相比，他汀类药物使用者的癌症死亡更少，其他非心血管原因的死亡也更少，但心血管死亡略多。

剂量发现：剂量越大效果越好吗？

当研究人员分析每日他汀类药物剂量时，出现了一个有趣且有些反直觉的模式。并未观察到稳定的“剂量-反应”关系（即他汀类药物越多 = 获益越多），相反，最低剂量组显示出最强的死亡率降低效果。

与未使用他汀类药物相比，校正多变量后的全因死亡风险比：

• 剂量 0.01 至 0.75 DDD/天：风险比 0.82（95% CI，0.81 至 0.85），风险降低18%。
• 剂量 0.76 至 1.50 DDD/天：风险比 0.87（95% CI，0.83 至 0.89），风险降低13%。
• 剂量高于 1.50 DDD/天：风险比 0.87（95% CI，0.81 至 0.91），风险降低13%。

对应的癌症死亡风险比为：

• 0.01至0.75 DDD/日：风险比0.83（95% CI，0.81至0.86）。
• 0.76至1.50 DDD/日：风险比0.87（95% CI，0.83至0.91）。
• 高于1.50 DDD/日：风险比0.87（95% CI，0.81至0.92）。

所有这些结果均具有统计学意义（在所有剂量类别中，全因死亡率和癌症死亡率均为P<0.001）。

相比之下，他汀类药物使用者的心血管原因死亡风险比升高，这在生物学上是合理的，因为这些患者最初患有更多的心脏疾病：

• 0.01至0.75 DDD/日：风险比1.08（95% CI，0.99至1.19）——这是唯一未达到统计学显著性的组别（P=0.08）。
• 0.76至1.50 DDD/日：风险比1.25（95% CI，1.12至1.41），P<0.001。
• 高于1.50 DDD/日：风险比1.24（95% CI，1.03至1.48），P=0.01。

而他汀类药物使用者的其他原因（非癌症、非心血管）死亡风险比显著降低：

• 0.01至0.75 DDD/日：风险比0.70（95% CI，0.64至0.77）。
• 0.76至1.50 DDD/日：风险比0.76（95% CI，0.68至0.86）。
• 高于1.50 DDD/日：风险比0.77（95% CI，0.66至0.92）。

对于分为剂量组的18,721名他汀类药物使用者：9,780人服用0.01–0.75 DDD/日；6,181人服用0.76–1.50 DDD/日；2,760人服用高于1.50 DDD/日。

他汀类药物与特定癌症类型

研究人员考察了他汀类药物使用者中癌症相关死亡率的降低是否仅限于一种或两种癌症类型。结果并非如此。主要分析显示，在13种癌症类型中均观察到癌症死亡风险的降低。该研究预先设定了涵盖总共27种癌症类型的亚组（详见论文附录），以及9项患者特征。

这种在不同癌症类型间的一致性是最有力的证据之一，表明该效应是真实的。如果益处仅限于一种癌症，可能暗示是该特定疾病的某种特例。而在13种不同癌症类型中均观察到的益处指向了共同的潜在机制——这与实验室证据一致，即他汀类药物影响所有癌症共有的基本细胞过程，如细胞膜生成和细胞分裂机制。

敏感性分析与匹配对照研究

研究人员进行了多项额外分析，以检查其主要发现是否可由偏倚、偶然性或来自其他原因死亡的竞争风险来解释。

嵌套1:3匹配研究。 为了解决他汀类药物使用者与从未使用者之间的差异，他们创建了一项特殊的“嵌套”分析，将每位他汀类药物使用者与三名在性别、诊断时年龄、诊断年份和癌症类型上完全相同的从未使用者进行匹配。这产生了15,247名他汀类药物使用者和45,741名匹配的从未使用者。结果与全国范围的研究发现非常吻合：

• 任何原因死亡：风险比0.86（95% CI，0.83至0.89）。
• 癌症死亡：风险比 0.85（95% CI，0.81 至 0.87）。

竞争风险分析。 一个人只能死于一种原因。为确保癌症死亡结果未受心脏病或其他原因所致死亡的扭曲，研究人员使用了 Fine and Gray 方法，该方法计算次风险比（一种正确考虑死亡竞争风险的相对风险测量指标）。以这种方式建模竞争风险时，与癌症相关的死亡率结果保持相似。

其他敏感性检查。 研究人员还进行了倾向评分分析（一种统计方法，使组间许多特征平衡，仿佛它们是随机分配的），并调整了提供者的区号，以解决组间未知的模式和其他潜在偏差。他们对 635 名患者在移民日期、对 99,696 名仍存活的患者在研究结束日期（2009 年 12 月 31 日）进行了删失（从随访中移除）。在癌症诊断前后，他汀类药物的处方模式大致对称，证实大多数规律使用者继续服药。

临床意义：这对患者意味着什么

作者直截了当的结论是，癌症患者使用他汀类药物与癌症相关死亡率降低有关。他们更进一步指出，这“表明需要对癌症患者进行他汀类药物的试验”。

对于今天的患者，有几个要点值得强调：

• 这是一种关联，而非证明。 像这样的观察性研究可以显示他汀类药物使用者存活时间更长，但不能证明是他汀类药物导致了更长的生存期。下一步——随机临床试验（患者被随机分配接受他汀类药物或安慰剂的研究）——将是确立因果关系所必需的。作者明确要求进行此类试验。
• 益处是一致的。 这一发现在全国范围分析中成立，在密切匹配的对照中成立，跨越 13 种癌症类型也成立，尽管他汀类药物使用者整体病情更重（70% 患有心血管疾病，而从未使用者为 21%）。一致性增强了对结果的信心。
• 他汀类药物暴露的时机很重要。 研究人员特意在癌症诊断 之前 测量他汀类药物的使用情况。这种设计旨在排除反向因果关系——即隐藏的癌症导致人们停止服用他汀类药物的可能性。诊断前后处方填充的模式大致对称，意味着患者通常继续服用他汀类药物。
• 剂量问题尚未解决。 由于最低剂量类别（每日 0.01 至 0.75 定义日剂量）显示出最强的死亡率降低，研究人员不能声称更高剂量的他汀类药物能更有效地降低癌症死亡率。这是未来试验需要解决的问题。
• 不要自行停用心脏药物。 在本研究中，他汀类药物绝大多数是用于心血管疾病——影响了 70% 的他汀类药物使用者。同一组在剂量分析中显示出略高的心血管死亡率（HR 高达 1.25，95% CI 1.12 至 1.41），反映了他们潜在的心脏病。他汀类药物已被证明可预防心脏病发作和中风。任何与癌症相关的益处都是对其既定作用的补充，而非替代。

局限性：这项研究无法证明什么

每项研究都有局限，明确这些局限有助于患者正确解读研究结果。

• 观察性设计。 患者未被随机分配服用或不服用他汀类药物。他汀类药物使用者与从未使用者在许多可测量的方面存在差异（更多心脏病、更多糖尿病、更多男性），也可能在未测量的方面存在差异（例如，健康意识、生活习惯或服药依从性模式）。统计调整无法完全消除这种残余混杂（未测量或未完美测量的因素的影响）。
• 无生物学因果关系的证明。 尽管抗癌机制的实验室证据是合理的，但这项研究仅证明了关联。正如作者所述，需要进行试验。
• 分期数据不完整。 详细的 TNM 分期（肿瘤大小、淋巴结受累、远处转移）仅在 2004 年至 2007 年间可用。对于整个 1995–2007 年期间，73% 的非他汀类药物使用者和 34% 的他汀类药物使用者的分期信息缺失。使用了缺失指示符方法来处理这种情况，但不完整的分期信息是公认的潜在偏差来源。
• 治疗细节有限。 化疗和放射治疗数据仅以二分法（无 vs. 有）记录，且仅针对 1995 年至 2003 年，没有关于患者接受的具体治疗药物或方案的详细信息。癌症治疗强烈影响生存期，无法调整精确治疗可能会混淆这种关联。
• 人群多样性有限。 该人群绝大多数是丹麦裔白人（97%）。结果可能不能直接推广到其他种族或民族群体，尽管没有强有力的生物学理由预期存在根本不同的效应。
• 死因分类。 死因由主治医生报告，并使用 ICD-10 代码进行分类，每个死亡最多三个排序的死因。该研究使用了第一个（主要）死因。死因误分类是可能的，特别是在老年或复杂患者中。
• 缺乏肿瘤生物学数据。 此处使用的癌症登记数据不包括详细的肿瘤分级或分子亚型信息，这些信息会影响癌症的侵袭性及其对治疗的反应。

建议：患者应了解的事项及应采取的行动

基于本研究和更广泛的医学证据，以下是给患者的实用指导：

1. 如果您已为心脏健康服用他汀类药物，请勿停药。 本研究进一步证实了他汀类药物可能带来超越心血管系统的益处。突然停用处方他汀类药物可能会增加您发生心肌梗死或中风的风险。
2. 与您的肿瘤科医生（癌症专科医生）和全科医生讨论您的用药情况。 如果您患有癌症，同时也有服用他汀类药物的医学指征——例如高胆固醇、既往心肌梗死或糖尿病——本研究支持继续服用该药，前提是您与癌症治疗之间不存在药物相互作用或禁忌症。
3. 请勿自行开始服用他汀类药物。 他汀类药物是处方药，可能存在副作用，包括肌肉疼痛，以及罕见但更严重的肝脏或肌肉影响。它们还可能与某些化疗药物发生相互作用。是否开始服用他汀类药物应由您与医生共同决定。
4. 结合背景理解“风险降低15%”的含义。 风险比为0.85代表相对风险降低。在本研究中，癌症死亡是大多数患者的结局——所有死亡中约83%与癌症相关。对于个体患者而言，他汀类药物的绝对获益取决于多种因素，包括癌症类型、分期以及接受的其他治疗。这就是为什么需要通过临床试验来精确量化绝对生存获益的原因。
5. 把握大局。 本研究并未取代经过证实的癌症护理基石：手术、放射治疗、化疗、免疫治疗和其他靶向治疗。如果他汀类药物在癌症治疗中确实发挥作用，那几乎肯定是在标准治疗基础上的补充——而非替代。
6. 关注正在进行的临床试验结果。 作者呼吁对癌症患者进行他汀类药物试验，这反映了当前的科学现状。有兴趣参与的患者可咨询其肿瘤科医生，是否有针对其癌症类型的他汀类药物试验正在招募受试者。

常见问题

关于他汀类药物使用与癌症生存率，本研究发现了什么？

在一项针对近296,000名癌症患者的丹麦全国性研究中，在癌症诊断前定期服用他汀类药物的患者，其死于癌症和任何原因的风险比从未使用者低约15%。这是一种观察性关联，而非确证，但该结果在13种不同的癌症类型中均有所体现。

如果我患有癌症，是否应该开始服用他汀类药物？

不，请勿自行开始服用他汀类药物。他汀类药物是处方药，可能存在副作用和药物相互作用，尤其是与某些化疗药物之间。如果您患有癌症且有服用他汀类药物的医学指征，请与您的肿瘤科医生和全科医生讨论。仅凭本研究并不能证明他汀类药物可以治疗癌症。

他汀类药物为何可能影响癌症？

胆固醇是细胞膜所必需的，而癌症通过快速细胞分裂生长。他汀类药物可降低您体内细胞产生的胆固醇，并可能阻断蛋白质异戊二烯化，这是癌细胞用于扩散的过程。实验室研究表明他汀类药物可能减缓肿瘤生长和转移，但这项患者研究仅显示了一种关联。

更高剂量的他汀类药物是否带来更大获益？

不，本研究发现最低日剂量组的死亡率降低最显著：与未使用他汀类药物相比，任何原因死亡的风险降低约18%。中等及更高剂量组显示风险降低约13%。关于剂量的问题仍未解决，需要未来的临床试验，因此请勿更改您的剂量。

生存获益是否适用于所有癌症类型？

在主要分析中，癌症死亡风险的降低见于13种不同的癌症类型中的每一种，而不仅是一两种。这种一致性提示存在共同的潜在机制。然而，本研究未能包含所有患者的详细肿瘤生物学特征或分级，因此个体结果可能有所不同。

本研究的局限性是什么？

这是一项观察性研究，因此无法证明因果关系。患者并未被随机分配使用他汀类药物。他汀类药物的使用者患有更多心脏病和糖尿病，部分癌症分期和治疗细节不完整。人群主要为白人，死因可能存在误分类。需要进行临床试验。

我的肿瘤科医生没有提到用他汀类药物来治疗我的癌症。我是否应该就我是否应该服用他汀类药物寻求第二诊疗意见？

第二诊疗意见可以帮助您决定为他汀类药物的加入是否适合您的特定癌症和健康状况。在一项针对295,925名癌症患者的丹麦全国性研究中，在诊断前定期服用他汀类药物的患者，其癌症相关死亡率和全因死亡率降低了15%，这种关联在13种癌症类型中均有所体现。然而，这是观察性研究，并非确证证据，且较高剂量并未显示出更大的益处。由于他汀类药物可能与化疗发生相互作用并产生副作用，第二诊疗意见的咨询可以帮助确定这些证据是否适用于您。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality

Journal: The New England Journal of Medicine, 2012; volume 367, pages 1792–1802. DOI: 10.1056/NEJMoa1201735.

Publication date: November 8, 2012.

这篇患者友好型文章基于发表在主要医学期刊上的同行评审研究。它仅用于教育目的，不应替代您的医疗团队提供的个性化医疗建议。