对于神经内分泌肿瘤已转移至肝脏的患者，切除原发肿瘤（无论是否联合肝脏手术）与更长的生存期相关

目录

• 关键要点
• 背景：为什么这个问题很重要
• 研究人员如何开展这项研究
• 纳入了哪些研究
• 哪些患者被选择接受手术
• 使用的抗肿瘤药物治疗
• 关键发现：总生存期
• 按肿瘤部位和手术类型划分的结果
• 这些发现意味着什么
• 局限性：这项研究无法证明什么
• 给患者的建议
• 结论
• 常见问题
• 来源信息

关键要点

• 在11项回顾性研究中，涉及4,185名患有胃肠胰神经内分泌肿瘤和肝转移的患者，与未接受手术相比，切除原发肿瘤与死亡风险降低52%相关。
• 合并风险比为0.48（95% CI 0.43–0.55），研究间异质性低，且无发表偏倚证据。
• 在五项研究中，将原发肿瘤切除与肝切除术相结合，合并风险比为0.35，这是观察到的最强生存获益。
• 被选中接受手术的患者通常患有高分化G1或G2级肿瘤、体能状态良好，且肝转移灶局限、可切除。
• 所有纳入的研究均为回顾性研究，因此选择偏倚不可避免，手术决策应由多学科团队进行个体化制定。

背景：为何这一问题至关重要

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）是起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤。这些细胞位于胃肠道以及胰腺等相关器官中。GEP-NETs相对少见，但近年来其发病率显著上升。

这些肿瘤通常被认为是生长缓慢的（惰性的）。即便如此，由于临床症状缺乏特异性，诊断较为困难。因此，40–50%的患者在确诊时已存在远处转移（癌症已扩散）。肝脏是癌症扩散最常见的部位。

GEP-NETs已扩散至肝脏（肝转移，LM）的患者，其预后通常比无远处转移的患者更差。药物治疗目前是这些患者的主要治疗策略。可用的药物选择包括生长抑素类似物（SMA）、分子靶向治疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT）。

近期研究探讨了切除原发肿瘤（原发肿瘤切除术，PTR）是否对这些患者有益。一些研究仅关注PTR。另一些研究则关注PTR联合肝切除术（LR），即通过手术切除肝转移灶。

指南意见并不完全一致。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐对伴有可切除肝转移（可通过手术切除的转移灶）的GEP-NETs患者进行PTR。ESMO指南提示，PTR可能延长总生存期（OS，即从治疗开始至因任何原因死亡的时间）。

然而，PTR的有效性仍不确定。最新的欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南强调，对于伴有转移性疾病的小肠NETs，姑息性或预防性PTR存在争议。ENETS指南指出，决策应根据症状、转移负荷和多学科评估进行个体化制定。

一些临床研究还表明，对于晚期胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NETs）患者，PTR并未显著改善生存。基于所有这些原因，需要进一步研究。关键问题是，无论是否联合肝切除术，PTR能否有效延长已发生肝转移的GEP-NETs患者的总生存期。

本系统评价与荟萃分析旨在评估PTR（无论是否联合肝切除术）能否为伴有肝转移的GEP-NETs患者带来生存获益。研究结果旨在为制定个性化治疗策略提供有价值的见解。

研究人员如何开展这项研究

研究人员遵循了系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。他们检索了PubMed和Embase数据库中过去20年发表的文献。

检索策略结合了三组术语：

• "肝转移" OR "肝转移" OR "肝转移性"
• AND "neuroendocrine tumor"
• AND "surgery" OR "resection"

检索时间范围为2005年5月15日至2025年5月15日。完整的PRISMA-S清单和详细检索策略见文章补充表1和表2。

研究人员设定了具体的纳入标准。一项研究必须同时满足以下所有条件：

1. 该研究纳入了患有胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）并伴有肝转移的患者。
2. 风险比（HR）及其95%置信区间（CI）可以直接或间接获得。风险比用于比较两组之间随时间推移的死亡风险。
3. 该研究比较了手术切除（PTR）组与非切除组之间的总生存期。

同时制定了严格的排除标准。文献仅限于以英文发表的研究。会议报告、指南、病例报告和综述文章被排除。单臂研究不予考虑。如果多篇出版物报告了同一研究人群，则仅纳入具有最全面统计分析和最高质量评估评分的出版物。

构建了PRISMA流程图以说明纳入和排除过程。详细的PICOS标准（人群、干预、对照、结局、研究设计）见文章补充表3。

两位作者Y.X.和Z.Z.独立提取了所有摘要和全文。当意见不一致时，咨询第三位作者J.L.L.进行进一步评估。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量。每项研究均由Y.X.和Z.Z.独立评价。NOS评分6分或以上被认为表明高质量。

本荟萃分析的主要结局指标是评估PTR组与非切除组之间的总生存期。生成森林图以比较这两组的风险比。研究人员还收集了手术队列的临床数据，包括所实施的手术类型和所给予的抗肿瘤治疗方案。

所有统计分析均在R（版本4.4.1；R统计计算基金会，奥地利维也纳）中进行。对于未报告风险比的研究，研究人员使用Tierney等人的方法从Kaplan–Meier曲线估算风险比。他们根据根治性切除状态和肿瘤位置进行了亚组分析。

统计学显著性定义为P = 0.05，所有检验均为双侧检验。异质性（研究之间的差异程度）通过I²统计量评估。I²低于20%被认为可忽略不计，并应用固定效应模型。I²在20%至50%之间表明异质性可接受，并使用随机效应模型。最后，使用漏斗图和Egger检验评估潜在的发表偏倚。

纳入了哪些研究

初步检索获得1,525条记录。其中，删除了203条重复记录。标题和摘要筛选排除了1,282条记录，因为它们报告了其他肿瘤类型，或者是系统评价、会议摘要或指南。

对剩余40项研究进行全文审查后，排除了29项单臂研究。因此，11项研究符合纳入标准并被纳入荟萃分析。研究筛选流程见原文图1。

11项纳入研究总结于原文表1。该表列出了发表年份、国家、样本量、肿瘤位置、手术方案、纳入时间段和NOS评分。

所有11项研究均为非随机队列设计。5项研究使用了经批准数据库的数据。其余研究为单中心或多中心调查。所有研究均被评为高质量。5项研究报告了接受肝切除术的额外患者组。

手术队列规模从最少19例患者到最多1,289例患者不等。3项研究未明确报告风险比，因此研究人员从Kaplan–Meier曲线中提取了风险比。

纳入的研究及其国家和手术队列规模如下：

• Bettini等人（2009年），意大利，51例患者中19例接受了切除术，胰腺肿瘤，纳入时间段1990–2004年，NOS评分7
• Partelli等人（2015年），意大利、英国和德国，166例患者中91例，胰腺肿瘤，纳入时间段2000–2011年，NOS评分7
• Bertani等人（2017年），意大利，124例患者中63例，胰腺肿瘤，纳入时间段1994–2013年，NOS评分8
• Tao等人（2017年），美国，191例患者中47例，胰腺肿瘤，纳入时间段2010–2014年，NOS评分7
• Lin等人（2018年），中国，63例患者中的35例，胰腺肿瘤，纳入时间1998–2016年，NOS评分7分
• Lewis等人（2019年），美国，854例患者中的392例，胃肠道肿瘤，纳入时间2005–2011年，NOS评分7分
• Zheng等人（2019年），美国，1,547例患者中的897例，胃肠胰肿瘤，纳入时间2010–2015年，NOS评分7分
• Gangi等人（2020年），美国，1,954例患者中的1,289例，胃肠道肿瘤，纳入时间2010–2015年，NOS评分7分
• Liu等人（2023年），中国和美国，155例患者中的55例，胃肠道肿瘤，纳入时间2011–2021年，NOS评分8分
• Chen等人（2024年），美国，2,320例患者中的1,139例，胃肠胰肿瘤，纳入时间2016–2018年，NOS评分8分
• Xu等人（2025年），中国，163例患者中的93例，胰腺肿瘤，纳入时间1996–2019年，NOS评分7分

多项研究报告了肿瘤分级数据。Zheng等人报告了726例1级、310例2级和352例3级肿瘤。Gangi等人报告了992例1级、302例2级和74例3级肿瘤。Chen等人报告了576例2级肿瘤，1级和3级未报告。其他研究报告了较小的分级分布，详见原文表1。

哪些患者被选择接受手术

十项研究描述了接受原发肿瘤切除术患者的特征。其中五项研究发现，年轻患者比老年患者更有可能接受PTR。

四项研究报告称，PTR接受者的原发肿瘤更常位于小肠或结直肠。多项研究进一步指出，被选择接受PTR的患者往往具有中分化至高分化肿瘤。肿瘤分化描述的是癌细胞与正常细胞的相似程度；高分化肿瘤通常侵袭性较低。

对于胰腺原发肿瘤，当肿瘤位于胰体或胰尾时，更常实施PTR。当PTR与肝切除术联合进行时，肝转移通常局限于单个肝叶且体积较小。

这些模式对于解读结果很重要。它们表明外科医生选择了具有更有利特征的患者进行手术。这一选择过程可能影响手术组与非手术组之间的生存比较。

使用的抗肿瘤药物治疗

两项研究提供了接受手术切除患者全身治疗方案的具体数据。其中一项研究还报告了非切除组的治疗方案，共涵盖51例患者（切除组19例，非切除组32例）。

在切除组中，生长抑素类似物（SMA）是最常见的一线治疗，用于40.2%的患者。化疗是第二常见的治疗，用于30.4%的患者。疾病进展后，化疗（12.5%）和肽受体放射性核素治疗（PRRT，8%）是首选方案。

在非切除组中，SMA仍然是首选治疗，用于25.8%的患者。Lin等人建议对所有患者进行全身治疗，包括奥曲肽、靶向药物和/或全身化疗。

关键发现：总生存期

所有纳入的研究均使用风险比来比较接受PTR与未接受PTR患者的总生存期。荟萃分析发现，PTR接受者与非接受者的合并风险比为0.48（95% CI：0.43–0.55，P < 0.001）。

这一结果表明，接受PTR治疗的患者具有显著的总生存期优势。通俗地说，在研究期间，手术组的死亡风险比非手术组低约52%。置信区间意味着真实值很可能在0.43至0.55之间。P值低于0.001意味着这一结果仅因偶然性出现的概率小于0.1%。

研究间异质性较低（I² = 13%）。这一低值意味着11项研究产生的结果相当一致。没有证据表明存在发表偏倚（Egger检验 P = 0.62）。发表偏倚是指结果呈阳性的研究比结果呈阴性的研究更有可能被发表。

敏感性分析进一步证实了结果的稳健性。当研究人员逐一剔除单项研究并重新计算合并估计值时，结果没有发生实质性变化。这种逐步剔除的方法检验了是否有任何单一研究驱动了整体发现。

按肿瘤位置和手术类型划分的结果

研究人员按原发肿瘤部位进行了亚组分析，比较了胰腺肿瘤与胃肠道肿瘤。由于一个亚组的I²为39%，他们对该分析采用了随机效应模型。

对于原发性胰腺神经内分泌肿瘤（P-NETs），合并风险比为0.39（95% CI，0.27–0.56）。对于原发性胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NETs），合并风险比为0.51（95% CI，0.45–0.59）。

GI-NETs的合并风险比在数值上高于P-NETs。然而，GI-NET亚组几乎未表现出异质性（I² = 0%），并且在分析中贡献了更大的权重（62.2%）。

五项研究比较了接受PTR联合肝切除术与未接受切除术患者的总生存期。这些结果在单独的荟萃分析中进行了合并。合并风险比为0.35（95% CI，0.29–0.43，P < 0.001）。

这一发现意味着，对于肝转移可切除的患者，在原发肿瘤切除的基础上增加肝切除术并不会损害与PTR相关的生存获益。事实上，联合手术组在该分析中显示出最强的生存优势。

这些发现意味着什么

由于临床症状不具有特异性，大多数GEP-NETs患者在晚期才被诊断出来，通常已伴有远处转移。肝转移的可能性是其他部位转移的十倍以上。

这种高肝转移率可能与肝脏的解剖学特征有关。门静脉直接将来自胃肠道的静脉血输送至肝脏。肝血窦（肝脏内的小血管）的血流剪切应力较低。这些条件有利于肿瘤细胞在肝脏定植，导致种植性转移。

临床上，转移至其他部位通常被视为晚期，一般不建议进行手术干预。这种观念使得伴有肝转移的GEP-NETs患者的手术决策变得复杂。对于伴有远处转移的晚期GEP-NETs患者，手术的作用存在争议。

一些研究表明，PTR可以减轻肿瘤负荷，即使在伴有肝转移的情况下也可能延长患者生存期。相反，其他研究则认为，与不切除相比，PTR并未显著改善总生存期。该研究还提出了手术可能因手术并发症而增加死亡风险的可能性。鉴于这些临床复杂性，研究人员进行了这项荟萃分析，以评估PTR在GEP-NETs治疗策略中的价值和作用。

先前的荟萃分析已经检验了姑息性切除术对伴有不可切除肝转移的中肠神经内分泌肿瘤的疗效。然而，本研究独特地纳入了关于根治性切除的文章。姑息性手术通常在肝转移不可切除的患者中进行。姑息性手术的主要目的是缓解梗阻、出血或激素失衡等症状，而非提供治愈性结果。

相比之下，根治性手术包括原发肿瘤切除和肝切除。根治性手术通常在技术上可切除肝转移的患者中进行，旨在达到治愈目的。本研究试图通过纳入两种手术方式来填补这一空白。它为GEP-NETs伴肝转移患者手术的潜在获益提供了更广阔的视角。

此外，本研究涵盖了位于胃和胰腺的肿瘤，并进一步按原发肿瘤位置进行了分类。通过应用严格的排除标准，研究人员排除了低质量研究并纳入了近期文献。作为最早研究GEP-NETs伴肝转移患者手术治疗的荟萃分析之一，本研究表明PTR为这些患者带来了显著的生存获益（HR = 0.48，95% CI：0.43–0.55，P < 0.001）。当肝转移可切除时，联合肝切除可能会增强这种生存优势，但应仅考虑用于经过严格筛选的患者。

回顾性研究和国际指南表明，符合手术治疗条件的患者通常具有以下几个特征：

• 高分化G1或G2级肿瘤
• 良好的体能状态（能够进行日常活动）
• 肝转移负荷有限且可切除
• 无未控制的肝外病变（肝脏以外的癌症）

有症状的原发肿瘤通常提示需要手术。例如引起梗阻、出血或激素相关症状的肿瘤。然而，这些临床病理特征在综述的研究中并未得到一致报告。这种不一致性使评估观察到的生存获益是源于手术本身还是选择偏倚变得复杂。选择偏倚发生在健康状况较好的患者更有可能接受某种治疗时。

为了更好地识别可能从手术治疗中获益最大的患者亚组，需要进一步开展前瞻性研究。这些研究需要对转移负荷、肿瘤分级、手术意图和症状状态进行标准化报告。

观察到的生存获益可能源于多种机制。首先，切除原发肿瘤可显著降低肿瘤负荷，并降低肿瘤细胞的整体增殖活性。这种效应可能减缓肝转移的进展。

其次，Bertani等人的一项研究表明，对于伴有肝转移的胰腺神经内分泌肿瘤，原发肿瘤切除术可增强肽受体放射性核素治疗的疗效。在该研究中，中位总生存期从65个月延长至112个月（P = 0.011）。

第三，原发肿瘤切除术可以消除肝转移的来源，缓解类癌综合征等症状，并改善全身状况。类癌综合征是由肿瘤释放的激素引起的一组症状，包括腹泻和潮红。手术引起的类癌综合征患者血清素水平降低，可以减轻腹泻和潮红等症状造成的器官损伤。

第四，原发病灶的持续生长可能导致严重并发症。这些并发症包括肠梗阻、胃肠道出血或胆道梗阻。根据ESMO指南，对小肠神经内分泌肿瘤行原发肿瘤切除术可降低肠梗阻风险并改善患者预后。对于结直肠神经内分泌肿瘤，即使存在肝转移，如果原发病灶直径达到4厘米或以上，姑息性切除也能显著降低局部浸润和出血的风险。因此，这种手术可延长生存期。

研究结果强调了手术治疗相对于保守治疗的长期获益。然而，几个关键问题值得关注。首先，确定哪些患者将在生存方面从手术中获益至关重要。基于综述的文章，研究者总结了几种策略以供参考。

大量研究强调区分原发肿瘤位置的重要性。例如，胰腺原发肿瘤常导致严重的术后并发症，因此通常不建议切除。然而，对于胰体尾切除术（胰腺体部或尾部的手术），并发症通常可控，使手术干预成为一个可行的选择。

对高级别肿瘤进行手术的决定仍存在争议。欧洲内分泌外科学会（ESES）最近的一项共识建议对高级别肿瘤患者进行审慎的手术探查。这些观点可能很快有助于建立广泛接受的肿瘤切除标准。

局限性：本研究未能证明的内容

本研究存在若干局限性，患者和临床医生在解读结果时应予以权衡。

首先，该荟萃分析仅纳入回顾性队列研究。回顾性研究是回顾现有记录，而非预先分配治疗。这种设计本身就带有较高的偏倚风险。主要偏倚源于大多数研究缺少关键信息。缺失的数据包括手术切除组的生存分析数据、未切除的原因以及药物治疗的详细信息。这些缺口可能显著影响治疗决策，并导致生存结局的差异。

其次，所有纳入的研究均采用非随机设计，因此选择偏倚不可避免。在临床实践中，手术干预通常仅用于身体状况较好、疾病进展较慢且肿瘤侵袭性较低的患者。如果没有适当的统计学调整，选择偏倚可能系统性地扭曲研究结果。尽管一些研究试图通过统计学调整来缓解这一问题，但偏倚风险仍然存在。这种风险可能潜在地削弱研究的有效性。因此，迫切需要随机对照试验来进一步验证手术切除的作用。

第三，本荟萃分析中仅有三项研究专门报告了小肠神经内分泌肿瘤患者的总生存期结果。因此，无法进行更详细的亚组分析来区分原发肿瘤切除术在胰腺神经内分泌肿瘤与小肠神经内分泌肿瘤中的疗效。因此，目前的亚组发现主要反映了将小肠神经内分泌肿瘤与其他胃肠神经内分泌肿瘤合并的数据。这种合并可能掩盖部位特异性差异。

未来的研究应优先确定接受原发肿瘤切除术患者的获益和风险。这些见解对于外科医生做出明智的临床决策至关重要。这一需求对于老年患者尤为重要，他们往往身体状况较差且患有多种慢性疾病。对于这些患者，确定手术干预是否能达到预期的临床结局，是外科医生制定治疗方案时的主要关注点。开展标准化研究来解决这些问题，最终将带来更有意义的临床结局。

给患者的建议

基于这项研究，已发生肝转移的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者可能需要与他们的医疗团队讨论手术选择。以下几点总结了证据所提示的内容以及可能值得提出的问题。

1. 询问您的原发肿瘤和肝转移是否可以通过手术切除。在本分析中，当原发肿瘤和肝转移均被切除时，生存获益最为显著（风险比 0.35）。
2. 询问您的肿瘤分级和分化情况。在这些研究中，被选中接受手术的患者通常患有高分化G1或G2级肿瘤。
3. 询问您的整体健康状况和体能状态。所回顾研究中的手术决策倾向于选择身体状况良好且肝外无未控制癌症的患者。
4. 询问您的原发肿瘤是否引起症状。引起梗阻、出血或激素相关症状的肿瘤通常提示需要手术。
5. 询问您的原发肿瘤位置。生存获益在胰腺和胃肠道肿瘤中均有体现，但两组之间的获益大小存在差异。
6. 询问手术与其他治疗联合的情况。一项被回顾的研究发现，在伴有肝转移的胰腺肿瘤中，切除原发肿瘤可提高肽受体放射性核素治疗（PRRT）的疗效。

由于所有纳入的研究均为回顾性研究，是否手术的决定应个体化。作者指出，决策应基于患者和肿瘤特征。包括外科医生、肿瘤科医生和其他专科医生在内的多学科团队应参与此决策。

结论

总之，与常规治疗相比，伴有肝转移的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者似乎可从原发肿瘤切除术中获得生存获益。然而，需要明确的筛选标准来确定哪些患者真正能从手术方法中获益。此外，对于肝转移可切除的患者，同期肝切除术可能进一步增强这种生存优势。

常见问题

如果我的神经内分泌肿瘤已扩散到肝脏，切除原发肿瘤有帮助吗？

一项对11项研究、涉及4185名胃肠胰神经内分泌肿瘤伴肝转移患者的回顾发现，与不手术相比，切除原发肿瘤（无论是否进行肝脏手术）与死亡风险降低52%相关。该获益在胰腺和胃肠道肿瘤中均有体现，但所有纳入的研究均为回顾性研究。

在切除原发肿瘤的同时切除肝转移灶有帮助吗？

所回顾的研究中有五项比较了接受原发肿瘤切除加肝切除术的患者与未接受任何切除的患者。其合并风险比为0.35，意味着最强的生存优势出现在联合手术组。该选择仅适用于肝转移可切除的患者。

这些研究中哪些患者被选择接受手术？

被选择接受手术的患者往往更年轻，患有高分化G1或G2级肿瘤，体能状态良好，肝转移局限于一个肝叶且体积较小，并且肝外无未控制的癌症。这些模式表明外科医生选择了特征更有利的患者，这可能影响手术组与非手术组之间的生存比较。

这些证据有哪些局限性？

所有11项纳入的研究均为回顾性、非随机研究，因此选择偏倚不可避免。许多研究缺少生存数据、未切除原因以及药物治疗信息。只有三项研究专门报告了小肠肿瘤的总生存期，因此无法完全区分不同部位之间的差异。仍需随机对照试验来确认手术的作用。

关于手术，我应该向我的医疗团队询问什么？

询问您的原发肿瘤和肝转移灶是否可以通过手术切除，以及您的肿瘤分级、分化程度、整体健康状况和体能状态。询问您的原发肿瘤是否引起梗阻、出血或激素相关症状。由于所有纳入的研究均为回顾性研究，决策应由包括外科医生和肿瘤科医生在内的多学科团队个体化制定。

手术可以与药物治疗联合吗？

两项被回顾的研究报告了全身治疗详情。在切除组中，生长抑素类似物是最常见的一线治疗，用于40.2%的患者，其次是化疗，用于30.4%。一项被回顾的研究发现，在伴有肝转移的胰腺肿瘤中，切除原发肿瘤可提高肽受体放射性核素治疗的疗效。

我患有已扩散至肝脏的胃肠胰神经内分泌肿瘤，医生建议进行手术——我应该在什么时候寻求第二诊疗意见？

切除原发肿瘤（无论是否同时进行肝脏手术）与死亡风险降低52%相关（风险比0.48），当原发肿瘤和肝转移均被切除时，获益最大（风险比0.35）。由于所有纳入的研究均为回顾性研究，手术方案应根据肿瘤分级、分化程度、体能状态、肝转移负荷及症状逐例选择。第二诊疗意见有助于确认您是否符合这些研究中接受手术患者的特征。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Resection of the primary tumor with or without liver resection reduces the risk of death in patients with liver metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis.

Authors: Yue Xiao, Jianli Wang, Zejin Zhao, Luya Wen, Jian Li, and Jinlong Liu.

Author affiliations: Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde, Hebei, China; and Hebei Key Laboratory of Panvascular Diseases, Chengde, Hebei, China.

Journal: Frontiers in Oncology, volume 15, article 1693647.

Publication details: Received 30 September 2025; revised 08 December 2025; accepted 26 December 2025; published 14 January 2026. DOI: 10.3389/fonc.2025.1693647.

Article type: Systematic Review.

Funding: Natural Science Foundation of Hebei Province (Grant No. H2025406008).

Conflicts of interest: The authors declared that this work was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。