A remoção do tumor primário, com ou sem cirurgia hepática, está associada a maior sobrevida em pacientes cujos tumores neuroendócrinos se disseminaram para o fígado

Índice

• Pontos-chave
• Contexto: Por que esta questão é importante
• Como os pesquisadores conduziram o estudo
• Quais estudos foram incluídos
• Quais pacientes foram selecionados para cirurgia
• Tratamentos medicamentosos antitumorais utilizados
• Principais achados: Sobrevida global
• Resultados por localização do tumor e tipo de cirurgia
• O que esses achados significam
• Limitações: O que o estudo não pôde comprovar
• Recomendações para pacientes
• Conclusão
• Perguntas frequentes
• Informações da fonte

Pontos-chave

• Em 11 estudos retrospectivos com 4.185 pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos e metástases hepáticas, a remoção do tumor primário foi associada a um risco de morte 52% menor em comparação com nenhuma cirurgia.
• A razão de riscos combinada foi de 0,48 (IC de 95% 0,43–0,55), com baixa heterogeneidade entre os estudos e nenhuma evidência de viés de publicação.
• Em cinco estudos, a combinação da remoção do tumor primário com a ressecção hepática resultou em uma razão de riscos agrupada de 0,35, a maior vantagem de sobrevida observada.
• Os pacientes selecionados para cirurgia geralmente apresentavam tumores bem diferenciados G1 ou G2, bom estado funcional e metástases hepáticas limitadas e ressecáveis.
• Todos os estudos incluídos foram retrospectivos, portanto o viés de seleção é inevitável e as decisões cirúrgicas devem ser individualizadas por uma equipe multidisciplinar.

Contexto: Por que esta questão é importante

Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) são tumores malignos que se originam nas células neuroendócrinas. Essas células estão localizadas no trato gastrointestinal e em órgãos relacionados, como o pâncreas. Os TNE-GEP são relativamente incomuns, mas sua incidência aumentou significativamente nos últimos anos.

Esses tumores são geralmente considerados de crescimento lento (indolentes). Mesmo assim, são difíceis de diagnosticar, pois seus sintomas clínicos são inespecíficos. Como resultado, 40–50% dos pacientes já apresentam metástases à distância (câncer que se disseminou) no momento do diagnóstico. O fígado é o local mais frequente de disseminação do câncer.

Pacientes cujos GEP-NETs se disseminaram para o fígado (metástases hepáticas, ou LM) geralmente apresentam um prognóstico pior do que pacientes sem metástases à distância. A farmacoterapia é atualmente a principal estratégia de tratamento para esses pacientes. As opções farmacológicas disponíveis incluem análogos da somatostatina (SMA), terapia-alvo molecular e terapia com radionuclídeos ligados a receptores de peptídeos (PRRT).

Estudos recentes exploraram se a remoção do tumor primário (ressecção do tumor primário, ou PTR) ajuda esses pacientes. Alguns estudos analisaram a PTR isoladamente. Outros analisaram a PTR combinada com ressecção hepática (LR), que é a cirurgia para remover metástases hepáticas.

As diretrizes não concordam plenamente. As diretrizes da European Society of Medical Oncology (ESMO) recomendam a PTR para pacientes com GEP-NETs e metástases hepáticas ressecáveis (metástases que podem ser removidas cirurgicamente). A orientação da ESMO sugere que a PTR pode prolongar a sobrevida global (OS, o tempo desde o tratamento até a morte por qualquer causa).

No entanto, a eficácia da PTR permanece incerta. As diretrizes mais recentes da European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) destacam que, para TNE de intestino delgado com doença metastática, a PTR paliativa ou profilática é controversa. A orientação da ENETS afirma que a decisão deve ser adaptada aos sintomas, à carga metastática e à avaliação multidisciplinar.

Alguns estudos clínicos também indicam que a PTR em pacientes com tumores neuroendócrinos gastrointestinais avançados (TNE-GIs) não melhora significativamente a sobrevida. Por todos esses motivos, são necessárias mais pesquisas. A questão fundamental é se a PTR, com ou sem ressecção hepática, pode prolongar efetivamente a sobrevida global em pacientes com TNE-GEPs que se disseminaram para o fígado.

Esta revisão sistemática e metanálise teve como objetivo avaliar se a PTR, independentemente da ressecção hepática, oferece benefício de sobrevida para pacientes com GEP-NETs e metástases hepáticas. Os achados visam fornecer informações valiosas para o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas.

Como os pesquisadores conduziram o estudo

Os pesquisadores seguiram as diretrizes Principais itens para relatar revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). Eles pesquisaram nas bases de dados PubMed e Embase a literatura publicada nos últimos 20 anos.

A estratégia de busca combinou três grupos de termos:

• "metástase hepática" OU "metástases hepáticas" OU "metastático hepático"
• AND "neuroendocrine tumor"
• AND "surgery" OR "resection"

O período de busca foi de 15 de maio de 2005 a 15 de maio de 2025. A lista de verificação PRISMA-S completa e as estratégias de busca detalhadas estão disponíveis nas Tabelas Suplementares 1 e 2 do artigo.

Os pesquisadores definiram critérios de inclusão específicos. Um estudo precisava atender a todas as seguintes condições:

1. O estudo envolveu pacientes com TNE-GEP e metástases hepáticas.
2. A razão de riscos (HR) e seu intervalo de confiança (IC) de 95% puderam ser obtidos, direta ou indiretamente. Uma razão de riscos compara o risco de morte entre dois grupos ao longo do tempo.
3. O estudo comparou a sobrevida global entre um grupo de ressecção cirúrgica (PTR) e um grupo sem ressecção.

Critérios de exclusão rigorosos também foram estabelecidos. A literatura foi limitada a estudos publicados em inglês. Relatórios de congressos, diretrizes, relatos de caso e artigos de revisão foram excluídos. Estudos de braço único não foram considerados. Se múltiplas publicações relatassem a mesma população de estudo, apenas a publicação com as análises estatísticas mais abrangentes e as pontuações de avaliação de qualidade mais altas era incluída.

Um fluxograma PRISMA foi construído para ilustrar o processo de inclusão e exclusão. Os critérios PICOS detalhados (População, Intervenção, Comparação, Desfechos, Desenho do estudo) são fornecidos na Tabela Suplementar 3 do artigo.

Dois autores, Y.X. e Z.Z., extraíram independentemente todos os resumos e textos completos. Quando discordavam, um terceiro autor, J.L.L., era consultado para avaliação adicional. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada usando a escala de Newcastle-Ottawa (NOS). Cada estudo foi avaliado independentemente por Y.X. e Z.Z. Uma pontuação NOS de 6 ou mais foi considerada indicativa de alta qualidade.

O desfecho primário desta metanálise foi a avaliação da sobrevida global entre o grupo PTR e o grupo sem ressecção. Um gráfico de floresta foi gerado para comparar as razões de risco desses dois grupos. Os pesquisadores também coletaram dados clínicos da coorte cirúrgica, incluindo o tipo de cirurgia realizada e os regimes de tratamento antitumoral administrados.

Todas as análises estatísticas foram conduzidas no R (versão 4.4.1; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). Para estudos que não relataram uma razão de riscos, os pesquisadores estimaram a razão de riscos a partir das curvas de Kaplan–Meier usando o método de Tierney et al. Eles realizaram análise de subgrupo por status de cirurgia radical e por localização do tumor.

A significância estatística foi definida como P = 0,05, e todos os testes foram bilaterais. A heterogeneidade (o quanto os estudos diferiam entre si) foi avaliada com a estatística I². Um I² abaixo de 20% foi considerado insignificante, e um modelo de efeito fixo foi aplicado. Um I² entre 20% e 50% indicou heterogeneidade aceitável, e um modelo de efeitos aleatórios foi usado. Finalmente, gráficos de funil e o teste de Egger foram usados para avaliar o potencial viés de publicação.

Quais Estudos Foram Incluídos

A busca preliminar recuperou 1.525 registros. Destes, 203 duplicatas foram removidas. A triagem de títulos e resumos excluiu 1.282 registros, porque relataram outros tipos de tumor ou eram revisões sistemáticas, resumos de congressos ou diretrizes.

A revisão do texto completo dos 40 estudos restantes excluiu 29 estudos de braço único. Assim, 11 estudos atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídos na metanálise. O fluxo de seleção dos estudos é mostrado na Figura 1 do artigo original.

Os 11 estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1 do artigo original. A tabela lista o ano de publicação, país, tamanho da amostra, localização do tumor, plano cirúrgico, período de inclusão e pontuação NOS.

Todos os 11 estudos eram desenhos de coorte não randomizados. Cinco estudos usaram dados de bancos de dados aprovados. Os estudos restantes eram investigações de centro único ou multicêntricas. Todos os estudos foram classificados como de alta qualidade. Cinco estudos relataram grupos adicionais de pacientes que foram submetidos à ressecção hepática.

Os tamanhos das coortes cirúrgicas variaram de um mínimo de 19 pacientes a um máximo de 1.289 pacientes. Três estudos não relataram explicitamente uma razão de riscos, então os pesquisadores extraíram as razões de risco das curvas de Kaplan–Meier.

Os estudos incluídos, com seus países e tamanhos de coorte cirúrgica, foram:

• Bettini et al. (2009), Itália, 19 de 51 pacientes foram submetidos à ressecção, tumores pancreáticos, período de inclusão 1990–2004, pontuação NOS 7
• Partelli et al. (2015), Itália, Reino Unido e Alemanha, 91 de 166 pacientes, tumores pancreáticos, período de inclusão 2000–2011, pontuação NOS 7
• Bertani et al. (2017), Itália, 63 de 124 pacientes, tumores pancreáticos, período de inclusão 1994–2013, pontuação NOS 8
• Tao et al. (2017), Estados Unidos, 47 de 191 pacientes, tumores pancreáticos, período de inclusão 2010–2014, pontuação NOS 7
• Lin et al. (2018), China, 35 de 63 pacientes, tumores pancreáticos, período de inclusão 1998–2016, pontuação NOS 7
• Lewis et al. (2019), Estados Unidos, 392 de 854 pacientes, tumores gastrointestinais, período de inclusão 2005–2011, pontuação NOS 7
• Zheng et al. (2019), Estados Unidos, 897 de 1.547 pacientes, tumores gastroenteropancreáticos, período de inclusão 2010–2015, pontuação NOS 7
• Gangi et al. (2020), Estados Unidos, 1.289 de 1.954 pacientes, tumores gastrointestinais, período de inclusão 2010–2015, pontuação NOS 7
• Liu et al. (2023), China e Estados Unidos, 55 de 155 pacientes, tumores gastrointestinais, período de inclusão 2011–2021, pontuação NOS 8
• Chen et al. (2024), Estados Unidos, 1.139 de 2.320 pacientes, tumores gastroenteropancreáticos, período de inclusão 2016–2018, pontuação NOS 8
• Xu et al. (2025), China, 93 de 163 pacientes, tumores pancreáticos, período de inclusão 1996–2019, pontuação NOS 7

Vários estudos relataram dados sobre o grau tumoral. Zheng et al. relataram 726 tumores grau 1, 310 grau 2 e 352 grau 3. Gangi et al. relataram 992 tumores grau 1, 302 grau 2 e 74 grau 3. Chen et al. relataram 576 tumores grau 2, sem relato dos graus 1 e 3. Outros estudos relataram distribuições de grau menores, conforme listado na Tabela 1 do artigo original.

Quais Pacientes Foram Escolhidos para a Cirurgia

Dez estudos descreveram as características dos pacientes submetidos à ressecção do tumor primário. Cinco desses estudos constataram que pacientes mais jovens tinham maior probabilidade de receber PTR do que pacientes mais velhos.

Quatro estudos relataram que os receptores de PTR apresentavam com mais frequência tumores primários no intestino delgado ou no cólon e reto. Vários estudos observaram ainda que os pacientes selecionados para PTR tendiam a ter tumores moderadamente a bem diferenciados. A diferenciação tumoral descreve o quanto as células cancerígenas se assemelham às células normais; tumores bem diferenciados são geralmente menos agressivos.

Para tumores primários pancreáticos, a PTR foi realizada com mais frequência quando o tumor estava no corpo ou na cauda do pâncreas. Quando a PTR foi combinada com ressecção hepática, as metástases hepáticas estavam tipicamente confinadas a um único lobo e eram de pequeno tamanho.

Esses padrões são importantes para a interpretação dos resultados. Eles mostram que os cirurgiões selecionaram pacientes com características mais favoráveis para a cirurgia. Esse processo de seleção pode influenciar as comparações de sobrevida entre os grupos cirúrgico e não cirúrgico.

Tratamentos Medicamentosos Antitumorais Utilizados

Dois estudos forneceram dados detalhados sobre os esquemas de terapia sistêmica para pacientes submetidos à ressecção cirúrgica. Um desses estudos também relatou os esquemas para o grupo sem ressecção, abrangendo 51 pacientes no total (19 no grupo com ressecção e 32 no grupo sem ressecção).

No grupo com ressecção, os análogos da somatostatina (SMA) foram a terapia de primeira linha mais comum, utilizados em 40,2% dos pacientes. A quimioterapia foi a segunda mais comum, utilizada em 30,4% dos pacientes. Após a progressão da doença, a quimioterapia (12,5%) e a terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT, 8%) foram as opções preferidas.

No grupo sem ressecção, os SMA permaneceram como o tratamento preferido, utilizados em 25,8% dos pacientes. Lin et al. recomendaram terapia sistêmica para todos os pacientes, incluindo octreotida, agentes-alvo e/ou quimioterapia sistêmica.

Principais Achados: Sobrevida Global

Todos os estudos incluídos utilizaram razões de risco para comparar a sobrevida global entre pacientes que foram submetidos à PTR e aqueles que não foram. A metanálise encontrou uma razão de riscos combinada de 0,48 para receptores de PTR versus não receptores (IC de 95%: 0,43–0,55, P < 0,001).

Este resultado indica uma vantagem significativa na sobrevida global para pacientes tratados com PTR. Em termos simples, o risco de morte foi cerca de 52% menor no grupo cirúrgico do que no grupo não cirúrgico ao longo dos períodos do estudo. O intervalo de confiança significa que o valor verdadeiro provavelmente está entre 0,43 e 0,55. O valor de P abaixo de 0,001 significa que há menos de 0,1% de probabilidade de que este resultado tenha ocorrido apenas por acaso.

A heterogeneidade entre os estudos foi baixa (I² = 13%). Este valor baixo significa que os 11 estudos produziram resultados razoavelmente consistentes. Não houve evidência de viés de publicação (teste de Egger P = 0,62). O viés de publicação ocorre quando estudos com resultados positivos têm maior probabilidade de serem publicados do que estudos com resultados negativos.

A análise de sensibilidade confirmou ainda mais a robustez do resultado. Quando os pesquisadores removeram estudos individuais, um de cada vez, e recalcularam a estimativa combinada, o resultado não mudou materialmente. Esta remoção passo a passo testa se algum estudo isolado determina o achado geral.

Resultados por Localização do Tumor e Tipo de Cirurgia

Os pesquisadores conduziram uma análise de subgrupo por local do tumor primário, comparando tumores pancreáticos com tumores do trato gastrointestinal. Como um subgrupo apresentou I² de 39%, eles aplicaram um modelo de efeitos aleatórios para esta análise.

Para tumores neuroendócrinos pancreáticos primários (P-NETs), a razão de riscos combinada foi 0,39 (IC de 95%, 0,27–0,56). Para tumores neuroendócrinos gastrointestinais primários (GI-NETs), a razão de riscos combinada foi 0,51 (IC de 95%, 0,45–0,59).

A razão de riscos combinada para GI-NETs é numericamente maior do que a dos P-NETs. No entanto, o subgrupo de GI-NET exibiu praticamente nenhuma heterogeneidade (I² = 0%) e contribuiu com um peso maior (62,2%) para a análise.

Cinco estudos compararam a sobrevida global entre pacientes que receberam PTR mais ressecção hepática e aqueles que não foram submetidos à ressecção. Esses resultados foram agrupados em uma metanálise separada. A razão de riscos combinada foi 0,35 (IC de 95%, 0,29–0,43, P < 0,001).

Esse achado significa que, para pacientes com metástases hepáticas ressecáveis, a adição da ressecção hepática à ressecção do tumor primário não comprometeu o benefício de sobrevida associado à PTR. De fato, o grupo de cirurgia combinada apresentou a maior vantagem de sobrevida na análise.

O Que Esses Achados Significam

Como os sintomas clínicos são inespecíficos, a maioria dos pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos é diagnosticada em estágio avançado, frequentemente com metástases à distância. A metástase hepática é mais de dez vezes mais provável do que a metástase para outros locais.

Esta alta taxa de disseminação hepática provavelmente está ligada às características anatômicas do fígado. A veia porta canaliza diretamente o sangue venoso do trato gastrointestinal para o fígado. Os sinusoides hepáticos (pequenos vasos sanguíneos no fígado) exibem baixa tensão de cisalhamento do fluxo sanguíneo. Essas condições facilitam a colonização de células tumorais no fígado, levando à metástase de implantação.

Clinicamente, a metástase para outras localizações é tipicamente vista como um estágio avançado, e a intervenção cirúrgica é geralmente desencorajada. Essa percepção complica a tomada de decisão cirúrgica para pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos e metástases hepáticas. O papel da cirurgia em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avançados e metástases à distância é debatido.

Alguns estudos sugerem que a PTR pode reduzir a carga tumoral, potencialmente prolongando a sobrevida do paciente mesmo com metástases hepáticas. Por outro lado, outras pesquisas argumentam que a PTR não melhora significativamente a sobrevida global em comparação com a não ressecção. Essa pesquisa também levanta a possibilidade de que a cirurgia possa aumentar o risco de mortalidade devido a complicações cirúrgicas. Diante dessas complexidades clínicas, os pesquisadores conduziram esta metanálise para avaliar o valor e o papel da PTR na estratégia de tratamento dos GEP-NETs.

Metanálises anteriores examinaram a eficácia da ressecção paliativa para tumores neuroendócrinos do intestino médio com metástases hepáticas irressecáveis. Este estudo, no entanto, inclui exclusivamente artigos sobre ressecção radical. A cirurgia paliativa é frequentemente realizada em pacientes com metástases hepáticas irressecáveis. A cirurgia paliativa visa principalmente aliviar sintomas como obstrução, sangramento ou desequilíbrios hormonais, em vez de proporcionar um resultado curativo.

Em contraste, a cirurgia radical envolveu tanto a ressecção do tumor primário quanto a ressecção hepática. A cirurgia radical foi tipicamente realizada em pacientes com metástases hepáticas tecnicamente ressecáveis, visando intenção curativa. Este estudo tenta abordar uma lacuna ao incluir ambas as abordagens cirúrgicas. Ele oferece uma visão mais ampla dos benefícios potenciais da cirurgia em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos e metástases hepáticas.

Além disso, este estudo abrangeu tumores localizados no estômago e no pâncreas, categorizados adicionalmente pela localização do tumor primário. Ao aplicar critérios de exclusão rigorosos, os pesquisadores excluíram estudos de baixa qualidade e incorporaram literatura recente. Como uma das primeiras metanálises a investigar o tratamento cirúrgico para pacientes com GEP-NETs e metástases hepáticas, este estudo demonstrou um benefício de sobrevida significativo da PTR para esses pacientes (HR = 0,48, IC de 95%: 0,43–0,55, P < 0,001). Quando as metástases hepáticas são ressecáveis, a combinação com ressecção hepática pode ampliar essa vantagem de sobrevida, mas deve ser considerada apenas para pacientes altamente selecionados.

Estudos retrospectivos e diretrizes internacionais sugerem que pacientes elegíveis para tratamento cirúrgico tipicamente compartilham várias características:

• Tumores bem diferenciados G1 ou G2
• Bom estado funcional (a capacidade de realizar atividades diárias)
• Uma carga limitada e ressecável de metástases hepáticas
• Ausência de doença extra-hepática não controlada (câncer fora do fígado)

Tumores primários sintomáticos frequentemente indicam a necessidade de cirurgia. Exemplos incluem tumores que causam obstrução, sangramento ou sintomas relacionados a hormônios. No entanto, essas características clinicopatológicas não foram relatadas de forma consistente nos estudos revisados. Essa inconsistência complica a avaliação de se os benefícios de sobrevida observados são devidos à própria cirurgia ou a viés de seleção. O viés de seleção ocorre quando pacientes com melhor saúde têm maior probabilidade de receber um tratamento.

Para identificar melhor os subgrupos de pacientes que podem se beneficiar mais do tratamento cirúrgico, são necessários mais estudos prospectivos. Esses estudos precisam de relato padronizado sobre carga metastática, grau do tumor, intenção cirúrgica e estado dos sintomas.

O benefício de sobrevida observado pode resultar de vários mecanismos. Primeiro, a ressecção do tumor primário reduz significativamente a carga tumoral e diminui a atividade proliferativa geral das células tumorais. Esse efeito pode retardar a progressão das metástases hepáticas.

Em segundo lugar, um estudo de Bertani et al. sugere que a PTR aumenta a eficácia da PRRT para tumores neuroendócrinos pancreáticos com metástases hepáticas. Nesse estudo, a mediana de sobrevida global se estendeu de 65 para 112 meses (P = 0,011).

Em terceiro lugar, a PTR pode eliminar a fonte de metástases hepáticas, aliviar sintomas como a síndrome carcinoide e melhorar as condições sistêmicas. A síndrome carcinoide é um conjunto de sintomas, incluindo diarreia e rubor, causados por hormônios liberados pelo tumor. Reduções nos níveis de serotonina induzidas pela cirurgia em pacientes com síndrome carcinoide podem atenuar os danos a órgãos causados por sintomas como diarreia e rubor.

Quarto, o crescimento contínuo da lesão primária pode levar a complicações graves. Essas complicações incluem obstrução intestinal, sangramento gastrointestinal ou obstrução biliar. De acordo com as diretrizes da ESMO, a PTR para neoplasias neuroendócrinas do intestino delgado reduz o risco de obstrução intestinal e melhora o prognóstico dos pacientes. Em casos de neoplasias neuroendócrinas colorretais, a ressecção paliativa reduz significativamente o risco de infiltração local e sangramento. Esse benefício se aplica mesmo na presença de metástase hepática, se a lesão primária tiver 4 cm ou mais de diâmetro. Essa cirurgia, assim, prolonga a sobrevida.

Os achados ressaltam os benefícios de longo prazo do tratamento cirúrgico em relação ao manejo conservador. No entanto, várias questões críticas merecem atenção. Principalmente, é essencial identificar quais pacientes se beneficiarão da cirurgia em termos de sobrevida. Com base nos artigos revisados, os pesquisadores resumiram várias estratégias para referência.

Numerosos estudos enfatizam a importância de diferenciar a localização do tumor primário. Por exemplo, tumores primários no pâncreas frequentemente levam a complicações pós-operatórias graves, tornando a ressecção geralmente desaconselhável. No entanto, em casos de pancreatectomia distal (cirurgia no corpo ou cauda do pâncreas), as complicações são tipicamente manejáveis, tornando a intervenção cirúrgica uma opção viável.

A decisão de operar tumores de alto grau permanece controversa. Um consenso recente da Sociedade Europeia de Cirurgiões Endócrinos (ESES) aconselha exploração cirúrgica cautelosa para pacientes com tumores de alto grau. Essas perspectivas podem em breve contribuir para estabelecer um padrão amplamente aceito para ressecção tumoral.

Limitações: O que o Estudo Não Pôde Provar

Este estudo tem várias limitações que pacientes e clínicos devem ponderar ao interpretar os resultados.

Primeiro, a metanálise incluiu apenas estudos de coorte retrospectivos. Estudos retrospectivos analisam registros existentes em vez de atribuir tratamentos antecipadamente. Esse desenho carrega inerentemente um alto risco de viés. O viés primário decorre da falta de informações críticas na maioria dos estudos. Os dados ausentes incluíram dados de análise de sobrevida para o grupo de ressecção cirúrgica, razões para a não ressecção e detalhes sobre terapias medicamentosas. Essas lacunas podem impactar significativamente as decisões de tratamento e levar a variações nos desfechos de sobrevida.

Segundo, todos os estudos incluídos usaram desenhos não randomizados, portanto o viés de seleção é inevitável. Na prática clínica, as intervenções cirúrgicas são geralmente reservadas para pacientes com melhores condições físicas, progressão mais lenta da doença e tumores menos agressivos. Sem ajustes estatísticos adequados, o viés de seleção pode distorcer sistematicamente os resultados do estudo. Embora alguns estudos tenham tentado mitigar essa questão por meio de ajustes estatísticos, o risco de viés persiste. Esse risco poderia potencialmente minar a eficácia da pesquisa. Assim, há uma necessidade urgente de ensaios clínicos randomizados controlados para validar ainda mais o papel da ressecção cirúrgica.

Terceiro, apenas três estudos nesta metanálise relataram especificamente resultados de sobrevida global para pacientes com NETs do intestino delgado. Consequentemente, uma análise de subgrupo mais detalhada para diferenciar a eficácia da PTR em NETs pancreáticos versus NETs do intestino delgado não é viável. Como resultado, os achados atuais dos subgrupos refletem principalmente dados que combinam NETs do intestino delgado com outros GI-NETs. Essa combinação pode obscurecer diferenças específicas por local.

Estudos futuros devem priorizar a identificação dos benefícios e riscos para pacientes submetidos à PTR. Essas informações são vitais para que os cirurgiões tomem decisões clínicas informadas. Essa necessidade é particularmente importante para pacientes idosos, que frequentemente apresentam saúde física debilitada e múltiplas condições crônicas. Para esses pacientes, determinar se a intervenção cirúrgica produzirá os desfechos clínicos desejados é uma preocupação primordial para os cirurgiões ao elaborar planos de tratamento. A realização de estudos padronizados para abordar essas questões resultará, em última análise, em desfechos clínicos mais significativos.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta pesquisa, pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos que se espalharam para o fígado podem querer discutir opções cirúrgicas com sua equipe de cuidados. Os pontos a seguir resumem o que as evidências sugerem e quais perguntas podem valer a pena levantar.

1. Pergunte se seu tumor primário e as metástases hepáticas podem ser removidos cirurgicamente. O benefício de sobrevida nesta análise foi mais forte quando tanto o tumor primário quanto as metástases hepáticas foram removidos (razão de riscos 0,35).
2. Pergunte sobre o grau e a diferenciação do seu tumor. Os pacientes selecionados para cirurgia nesses estudos tipicamente tinham tumores bem diferenciados G1 ou G2.
3. Pergunte sobre sua saúde geral e estado funcional. As decisões cirúrgicas nos estudos revisados favoreceram pacientes com boa condição física e sem câncer não controlado fora do fígado.
4. Pergunte se seu tumor primário está causando sintomas. Tumores que causam obstrução, sangramento ou sintomas relacionados a hormônios frequentemente indicam necessidade de cirurgia.
5. Pergunte sobre a localização do seu tumor primário. O benefício de sobrevida apareceu tanto em tumores pancreáticos quanto gastrointestinais, embora o tamanho do benefício tenha diferido entre os dois grupos.
6. Pergunte sobre a combinação de cirurgia com outros tratamentos. Um estudo revisado descobriu que a remoção do tumor primário melhorou a eficácia da terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT) em tumores pancreáticos com metástases hepáticas.

Como todos os estudos incluídos foram retrospectivos, a decisão de operar deve ser individualizada. Os autores afirmam que as decisões devem ser baseadas nas características do paciente e do tumor. Uma equipe multidisciplinar, incluindo cirurgiões, oncologistas e outros especialistas, deve estar envolvida nessa decisão.

Conclusão

Em conclusão, pacientes com TNE-GEP e metástases hepáticas parecem obter um benefício de sobrevida com a ressecção do tumor primário em comparação com a terapia convencional. No entanto, critérios de seleção claros são necessários para identificar quais pacientes realmente se beneficiarão de uma abordagem cirúrgica. Além disso, a ressecção hepática sincrônica em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis pode aumentar ainda mais essa vantagem de sobrevida.

Perguntas Frequentes

A remoção do tumor primário pode ajudar se meu tumor neuroendócrino se espalhou para o fígado?

Uma revisão de 11 estudos com 4.185 pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos e metástases hepáticas descobriu que a remoção do tumor primário, com ou sem cirurgia hepática, foi associada a um risco de morte 52% menor em comparação com a ausência de cirurgia. O benefício apareceu tanto em tumores pancreáticos quanto gastrointestinais, mas todos os estudos incluídos foram retrospectivos.

Ajuda remover as metástases hepáticas ao mesmo tempo que o tumor primário?

Cinco dos estudos revisados compararam pacientes que tiveram remoção do tumor primário mais ressecção hepática com aqueles que não tiveram ressecção. A razão de riscos combinada foi de 0,35, o que significa que a maior vantagem de sobrevida apareceu no grupo de cirurgia combinada. Essa opção foi considerada apenas para pacientes cujas metástases hepáticas eram ressecáveis.

Quem foi escolhido para cirurgia nesses estudos?

Os pacientes selecionados para cirurgia tendiam a ser mais jovens, ter tumores bem diferenciados G1 ou G2, bom estado funcional, metástases hepáticas confinadas a um lobo e de tamanho pequeno, e nenhum câncer não controlado fora do fígado. Esses padrões mostram que os cirurgiões selecionaram pacientes com características mais favoráveis, o que pode influenciar as comparações de sobrevida entre os grupos cirúrgico e não cirúrgico.

Quais são as limitações dessa evidência?

Todos os 11 estudos incluídos foram retrospectivos e não randomizados, portanto o viés de seleção é inevitável. Muitos estudos não tinham dados sobre sobrevida, razões para a não ressecção e terapias medicamentosas. Apenas três estudos relataram especificamente a sobrevida global para tumores do intestino delgado, portanto as diferenças específicas do local não puderam ser totalmente separadas. Ensaios clínicos randomizados controlados ainda são necessários para confirmar o papel da cirurgia.

O que devo perguntar à minha equipe médica sobre a cirurgia?

Pergunte se seu tumor primário e as metástases hepáticas podem ser removidos cirurgicamente, e sobre o grau do tumor, diferenciação, saúde geral e estado funcional. Pergunte se seu tumor primário está causando sintomas como obstrução, sangramento ou sintomas relacionados a hormônios. Como todos os estudos incluídos foram retrospectivos, as decisões devem ser individualizadas por uma equipe multidisciplinar incluindo cirurgiões e oncologistas.

A cirurgia pode ser combinada com tratamentos medicamentosos?

Dois estudos revisados relataram detalhes da terapia sistêmica. No grupo de ressecção, os análogos da somatostatina foram a terapia de primeira linha mais comum, usados em 40,2% dos pacientes, seguidos pela quimioterapia em 30,4%. Um estudo revisado descobriu que a remoção do tumor primário melhorou a eficácia da terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos em tumores pancreáticos com metástases hepáticas.

Tenho um tumor neuroendócrino gastroenteropancreático que se espalhou para o fígado e foi sugerida uma cirurgia — quando devo buscar uma segunda opinião?

A remoção do tumor primário, com ou sem cirurgia hepática, foi associada a um risco de morte 52% menor (razão de riscos 0,48), e o benefício foi maior quando tanto o tumor primário quanto as metástases hepáticas foram removidos (razão de riscos 0,35). Como todos os estudos incluídos foram retrospectivos, a cirurgia deve ser escolhida caso a caso, com base no grau do tumor, na diferenciação, no estado funcional, na carga de metástases hepáticas e nos sintomas. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar se você se encaixa nas características dos pacientes selecionados para cirurgia nesses estudos. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Resection of the primary tumor with or without liver resection reduces the risk of death in patients with liver metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis.

Authors: Yue Xiao, Jianli Wang, Zejin Zhao, Luya Wen, Jian Li, and Jinlong Liu.

Author affiliations: Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde, Hebei, China; and Hebei Key Laboratory of Panvascular Diseases, Chengde, Hebei, China.

Journal: Frontiers in Oncology, volume 15, article 1693647.

Publication details: Received 30 September 2025; revised 08 December 2025; accepted 26 December 2025; published 14 January 2026. DOI: 10.3389/fonc.2025.1693647.

Article type: Systematic Review.

Funding: Natural Science Foundation of Hebei Province (Grant No. H2025406008).

Conflicts of interest: The authors declared that this work was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.